TOS FERINA EN ESPAÑA: APROXIMACIÓN A LA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD Y A LOS EFECTOS DE LA VACUNACIÓN EN ADOLESCENTES Y ADULTOS

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1 TOS FERINA EN ESPAÑA: APROXIMACIÓN A LA INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD Y A LOS EFECTOS DE LA VACUNACIÓN EN ADOLESCENTES Y ADULTOS GRUPO DE TRABAJO SOBRE TOS FERINA Madrid, Octubre

2 Grupo de Trabajo sobre Tos ferina: Julia González Alonso Subdirección General de Promoción de la Salud y Epidemiología José Luis de la Torre Misiego Subdirección General de Promoción de la Salud y Epidemiología Francisco Salmeron García División de Productos Biológicos y Biotecnología Agencia Española del Medicamento Aurora Limia Sánchez División de Productos Biológicos y Biotecnología Agencia Española del Medicamento Odorina Tello Anchuela Centro Nacional de Epidemiología Instituto de Salud Carlos III Isabel Pachón Centro Nacional de Epidemiología Instituto de Salud Carlos III Carmen Amela Centro Nacional de Epidemiología Instituto de Salud Carlos III Julio Vázquez Centro Nacional de Microbiología Instituto de Salud Carlos III Fernando de Ory Centro Nacional de Microbiología Instituto de Salud Carlos III Juan Carlos Sanz Laboratorio de Salud Pública Comunidad Autónoma de Madrid 2

3 CONTENIDO DEL DOCUMENTO Pág INTRODUCCIÓN. 4 Tos ferina.. Patogénesis. Características clínicas... Mecanismos de transmisión y transmisibilidad. Transferencia anticuerpos maternos.. Evolución y situación actual de la tos ferina en España MÉTODOS DIAGNÓSTICOS..... Cultivo y aislamiento Inmunofluorescencia. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Estudios serológicos.. VACUNA COMBINADA FRENTE A DIFTERIA, TÉTANOS Y TOS FERINA PARA ADOLESCENTES Y ADULTOS (dtpa) Composición de la vacuna. Indicaciones terapéuticas... Respuesta inmune.. Valoración de la inmunogenicidad de la vacuna combinada dtpa Valoración de la seguridad y reactogenicidad de la vacuna combinada dtpa... Eficacia de los componentes de la vacuna y duración de la protección EFECTO DEL PROGRAMA DE VACUNACIÓN CONTRA LA TOS FERINA Importancia de la infección por B. pertussis en adolescentes y adultos Factores que pueden afectar a la incidencia notificada en adolescentes y adultos Principios para establecer una política de vacunación... Resultados de dos modelos matemáticos desarrollados para evaluar la emergencia de la tos ferina y los factores implicados RESUMEN DE LOS DATOS MÁS SIGNIFICATIVOS DE LA SITUACIÓN EPIDEMIOLÓGICA DE LA TOS FERINA EN ESPAÑA Y DATOS DE INTERÉS SOBRE LA VACUNA. 29 RECOMENDACIONES. 29 BIBLIOGRAFÍA. 30 3

4 INTRODUCCIÓN La tos ferina, antes de la introducción de la vacuna, era una de las enfermedades más comunes de la infancia y una de las causas más importantes de mortalidad en niños. Tras introducir los programas de vacunación (1965) con la vacuna contra la tos ferina de células completas, la incidencia de la enfermedad ha ido disminuyendo hasta que hoy en día se encuentra en los niveles más bajos de su historia. Los niños lactantes en edades previas a la administración de la serie primaria son los más afectados por la enfermedad, y es en estas edades en las que aparecen con mayor frecuencia las complicaciones. Recientemente, coincidiendo con el desarrollo de las vacunas acelulares se han publicado numerosos artículos que identifican, en un porcentaje importante de los cuadros clínicos de tos persistente en adolescentes y adultos, a la Bordetella pertussis como agente causante. Estas infecciones leves o asintomáticas parece que podrían jugar un papel en la transmisión de la infección a niños lactantes. El siguiente documento tiene el objetivo de revisar la características de la infección y la enfermedad, describir la evolución y situación actual de la tos ferina en España, revisar las pruebas diagnósticas de la enfermedad/infección, conocer las características de la vacuna disponible y las evidencias de la enfermedad en adolescentes y adultos, así como las estimaciones del impacto de la administración de dosis adicionales de recuerdo. TOS FERINA B. pertussis es un cocobacilo pequeño, gram negativo, que en cultivos envejecidos puede ser pleomórfico, adquiriendo forma filamentosa. Es un patógeno humano, aerobio obligado, de crecimiento lento. Fue aislado por primera vez en 1906 por Bordet y Gengou, cuando se identificó como el agente causal de la tos ferina. Otras especies del género Bordetella, de crecimiento menos fastidioso, pueden afectar también a humanos. B. parapertussis también causa un síndrome similar a tos ferina, aunque más leve. B. bronchiseptica produce infección respiratoria en diferentes especies animales, incluido el ser humano (donde aparentemente no produce tos ferina). Además puede ser responsable de infección oportunista en pacientes inmunodeprimidos. Por último B. avium también puede causar excepcionalmente enfermedad en humanos. La diferenciación entre estas especies se realiza mediante varias características bioquímicas, y mediante técnicas inmunológicas. Actualmente se conoce con cierto detalle la estructura antigénica de B. pertussis, lo que ha permitido una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, la puesta a punto de nuevas aproximaciones diagnósticas, y el desarrollo de vacunas. 4

5 Patogénesis En los últimos años se ha generado gran cantidad de información sobre los componentes de la B. pertussis y sus acciones, sin embargo existe poca información sobre la patogénesis de la enfermedad en humanos. Hewlett propone un escenario considerando la información obtenida de recientes estudios clínicos (1). La tos ferina es una enfermedad multifactorial que depende de la acción, bien orquestada, de numerosos factores virulentos de la B. pertussis. La transmisión se produce cuando, tras contactar con un paciente infectado, la bacteria alcanza el epitelio respiratorio ciliado de un susceptible. La capacidad de la bacteria de alcanzar las vías respiratorias y establecerse en ellas, adherida a las células ciliadas, se debe a un conjunto de sustancias biológicamente activas, producidas por la Bordetella, que desempeñan un papel en la inducción de la enfermedad. La citotoxina traqueal inhibe la síntesis de ADN y causa ciliostasia y, eventualmente, la muerte de células epiteliales, produciendo lesiones locales en mucosa que provocan el inicio de la tos. La adenilato ciclasa y, posiblemente, la toxina pertusis (PT) ayudan a los organismos a protegerse de las células fagocíticas y pueden estimular la secreción de fluido y moco; también participan en este proceso la hemaglutinina filamentosa (FHA), el aglutinógeno fimbrial, la pertactina (PRN) y BrkA. La bacteria no atraviesa las capas epiteliales, es la PT quien entra en la corriente sanguínea. Después la PT empieza a producir efectos locales y/o sistémicos exacerbando la tos, que se ha producido en respuesta a la irritación y el daño local (2,3). La toxina pertusis, la adenilato ciclasa y el BrkA tienen marcados efectos sobre el sistema inmunológico del huésped. La citotoxina traqueal y la toxina dermonecrótica están probablemente involucradas en el daño al epitelio traqueobronquial tan característico de la enfermedad. Esta secuencia puede explicar las manifestaciones respiratorias de la tos ferina, pero la patogénesis de la encefalopatía, que puede complicar la enfermedad, continúa sin estar clara. Características clínicas La tos ferina es una enfermedad bacteriana, causada por la B. pertussis, que afecta al sistema respiratorio. La enfermedad tiene una fase catarral inicial de comienzo insidioso, con tos irritante que poco a poco se vuelve paroxística, generalmente en 1 ó 2 semanas y puede durar 1 ó 2 meses. Los paroxismos se caracterizan por accesos repetidos y violentos de tos; cada serie comprende innumerables toses sin inspiración intermedia y puede ser seguida por un estridor respiratorio de alto tono. Los paroxismos a menudo van seguidos de vómitos. La tos paroxística típica está ausente con frecuencia en niños menores de 6 meses, adolescentes y adultos. Aunque la tos ferina puede ocurrir a cualquier edad, los casos más graves y la mayor tasa de letalidad ocurre en los lactantes. 5

6 Las principales complicaciones son neumonía, encefalitis y malnutrición, debido a los continuos vómitos, principalmente en los países en desarrollo (4,5) La infección por B. parapertussis causa una enfermedad semejante, pero por lo regular más leve, que no se diferencia clínicamente de la tos ferina. En general, aparece en los escolares y es relativamente infrecuente. La diferenciación entre B. pertussis y B. parapertussis se basa en las diferencias identificadas en cultivos y en estudios bioquímicos e inmunológicos. Se ha notificado un síndrome clínico similar causado por virus, en especial los adenovirus y el virus respiratorio sincitial (4,6). Mecanismos de transmisión y transmisibilidad La infección se transmite por vía aérea por contacto directo con las secreciones de las mucosas de las vías respiratorias de las personas infectadas o por diseminación de gotas a través del aire. El periodo de incubación de la enfermedad es de 7 a 14 días. La mayor transmisibilidad se produce durante la fase catarral, después disminuye progresivamente durante 3 semanas en la fase paroxística en pacientes no tratados con antibióticos. La infección se transmite a los susceptibles antes de que se sospeche el diagnostico de tos ferina. No hay evidencia de que existan portadores asintomáticos (7). Es una de las infecciones de mayor transmisibilidad; en la época prevacunal casi todos los niños se habían infectado entre el año y los cinco años de edad. Las tasas de ataque oscilan entre el 50% en las escuelas y el 80-90% para los contactos familiares. La enfermedad tiene un marcado componente cíclico y estacional, con ciclos cada 3 ó 5 años generalmente y los casos se presentan a finales del invierno y primavera. En los años anteriores a la vacunación el número de casos nuevos de enfermedad típica al año era similar al tamaño de una cohorte de nacidos en un año. La tos ferina supone un importante problema de salud pública en el mundo. La bacteria causa entre millones de casos al año y se estima que es responsable de defunciones cada año, la mayoría en niños (8). Transferencia anticuerpos maternos Los recién nacidos adquieren pasivamente los anticuerpos maternos, transferidos a través de la placenta. Se han detectado anticuerpos IgG frente a: FHA, PT y aglutinogenos 2 y 3 en el suero del cordón umbilical y en sueros de niños sanos antes de recibir la primera dosis de DTP (9). Los niveles de anticuerpos encontrados en los niños son comparables con los detectados en sus madres. La susceptibilidad de los niños pequeños a la tos ferina está bien documentada. Los niños no parece que estén protegidos frente a la enfermedad clínica durante los primeros meses de la vida, aunque se produce una transferencia placentaria de anticuerpos. La alta incidencia de tos ferina en los primeros meses de la vida contrasta con la baja incidencia de enfermedades en las que los anticuerpos maternos sí protegen (10). 6

7 Evolución y situación actual de la tos ferina en España En los años 60 se comercializa en España una vacuna inactivada de células completas, junto con el toxoide diftérico y tetánico (DTP); la inclusión de esta vacuna en el calendario de vacunación infantil en 1965 produjo una reducción considerable en la mortalidad de la enfermedad (figura 1). Desde 1985 no se ha registrado ninguna defunción por tos ferina, según datos del Instituto Nacional de Estadística (INE). Figura 1: Mortalidad por tos ferina en España, nº defunciones nº defunciones años >5 AÑOS 1-4 AÑOS <1 AÑO TOTAL En España, la tos ferina es una enfermedad de declaración obligatoria desde 1982 (figura 2). Figura2: Incidencia de tos ferina en España, tasa por cobertura de vacunación (%) años tasa por cobertura de vacunación 7

8 A partir de 1986, se inicia una clara tendencia descendente, con un componente cíclico visible en la primera parte de la serie, con picos epidémicos en , 1989 y 1992, lo que se relaciona con el comportamiento habitual de la enfermedad que tiene ciclos epidémicos cada 3-5 años (11). A partir de 1992 este componente no se hace visible y continúa la tendencia descendente, desde una tasa de 29,5 por hab. en 1992 a una tasa de 2,3 en el año En el mismo gráfico podemos observar las altas coberturas de vacunación alcanzadas con valores del 95% en los últimos años. Desde 1996, con la implantación de la Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica (RENAVE) (12), se utiliza la siguiente definición y clasificación de los casos: Definición clínica de caso: enfermedad catarral con tos de dos semanas de duración, con uno de los siguientes síntomas: paroxismos de tos, estridor inspiratorio y convulsivo, vómitos postusígenos y ausencia de otras causas aparentes. Esta definición es apropiada para casos endémicos o esporádicos. Cuando ocurren brotes, un caso se define como toda enfermedad catarral de, al menos, dos semanas de duración. Definición de caso sospechoso/probable: todo caso que concordando con la definición clínica de caso, no está confirmado por laboratorio y no está epidemiológicamente relacionado con un caso confirmado. Definición de caso confirmado: caso clínicamente compatible, confirmado por laboratorio o epidemiológicamente relacionado con otro caso confirmado por laboratorio. El criterio diagnóstico de laboratorio es el aislamiento de la B. pertussis en una muestra clínica. Pero en la actualidad, el diagnóstico de laboratorio apenas se realiza en el país. En el año 1999 se han notificado a la RENAVE, a través del sistema de notificación numérica semanal, 409 casos de tos ferina, que representan una tasa de 1,02 por habitantes; a través del informe anual con datos epidemiológicos básicos se ha recibido información de 190 casos procedentes de 11 Comunidades Autónomas. Durante el año 2000 se han notificado a la RENAVE 906 casos de tos ferina (tasa de 2,3 por habitantes) y se ha recibido informe anual con datos epidemiológicos básicos de 220 casos, procedentes de cuatro Comunidades Autónomas: Andalucía (147 casos), Murcia (14 casos), Navarra (18 casos) y País Vasco (42 casos). La distribución por edad de estos casos se puede observar en la figura 3. El 35% de los casos ocurren en menores de 1 año, un 82% en menores de 9 años y el 95% en menores de 15 años. Entre los casos notificados en menores de 1 año, el 45% son menores de 2 meses y el 91% menores de 6 meses. 8

9 Figura 3: Casos de tos ferina notificados en España en el año 2000, por edad Casos de tos ferina en menores de 1 año Número de casos Número de casos <1mes Meses de edad 10 0 <1a >15 Años de edad De los 220 casos con información epidemiológica, 19 (9%) refieren que tiene confirmación diagnóstica si bien se desconoce el criterio diagnóstico de confirmación ya que no se solicita. El 42% de los casos son varones y el 58 % mujeres. El 8,6% de los casos notificados (19 casos), constan como caso confirmado. Los casos notificados presentan mayor incidencia en los meses de verano, tal como se puede observar en el figura 4. Figura 4: Casos de tos ferina notificados en España de forma individualizada, en el año 2000, por períodos cuatrisemanales Número de casos períodos cuatrismanales 9

10 En la tabla 1 se presenta el número de dosis de vacuna frente a tos ferina que han recibido los sujetos menores de 15 años, por año de edad; en la tabla 2 se puede observar esta misma información para los menores de 1 año y por meses de edad; de los 73 casos notificados en menores de 1 año, tenemos información de la vacuna recibida en 67: en 25 casos (37,3%) se desconoce el número de dosis, 22 casos (32,8%) no han recibido ninguna dosis y solamente dos, de 9 y 10 meses de edad, han recibido 3 dosis. Con el objetivo de estimar la incidencia de tos ferina en los niños menores de 1 año, y en función de las dosis de vacuna recibidas, hemos elegido la Comunidad Autónoma de Andalucía, debido a que tenía información completa de los casos y un número adecuado para realizar la estimación. Se ha utilizado como denominador para el cálculo de incidencia los datos definitivos de nacidos vivos para el año 1998 del INE. La incidencia anual en menores de 1 año que no han recibido ninguna dosis de vacuna es de 22,2 por habitantes; para los que han recibido una dosis de vacuna es de 11,7 por ; en los que han recibido dos dosis es de 9,1 por y en los que han recibido tres dosis o más dosis es de 2,6 por Tabla 1: Dosis de vacuna de tos ferina recibida en los menores de 15 años. Edad Dosis de vacuna de tos ferina (años) 0 dosis 1 dosis 2 dosis 3 dosis 4 dosis No consta Total < Total

11 Tabla 2: Dosis de vacuna de tos ferina recibida en los menores de 1 año. Edad Dosis de vacuna de tos ferina (meses) 0 dosis 1 dosis 2 dosis 3 dosis No consta Total < Total Se ha realizado una búsqueda en el Conjunto Mínimo Básico de Datos (CMBD), correspondiente a los años 1996 a Este sistema recoge las altas hospitalarias utilizando los códigos correspondientes a la Modificación Clínica de la Clasificación Internacional de Enfermedades, CIE-9-MC y en la actualidad tiene una cobertura del 95% de los hospitales públicos (13). Se ha incluido la rúbrica 033 Tos ferina, que incluye a su vez las siguientes rúbricas: Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Tos ferina por otro organismo especificado (Bordetella bronchiseptica) y Organismo no especificado. En la tabla 3 se presentan los casos hospitalizados en los años estudiados, por tipo de diagnóstico y por grupo de edad. Tabla 3: Número de altas hospitalarias con diagnóstico de tos ferina, por año, tipo de diagnóstico y grupo de edad. Grupo de edad (años) >1 año < 24 Total 1996 B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica Organismo nsp Total

12 1997 B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica Organismo nsp Total B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica Organismo nsp Total B. pertussis B. parapertussis B. bronchiseptica Organismo nsp Total Organismo nsp: tos ferina por organismo no especificado En los cuatro años estudiados las altas hospitalarias por tos ferina, se observa que el 83-86% de los casos se producen en menores de 1 año. El 12-22% de los diagnósticos de alta consta el diagnóstico de tos ferina por B. pertussis mientras que el 69-82% de las altas son debidas a organismos no especificados. Durante este período se han notificado 14 defunciones en los pacientes hospitalizados, cuatro en 1996, seis en 1997, cuatro en 1998 y ninguna en De estas defunciones cuatro fueron en diagnósticos de B. pertussis. Por lo que respecta a la edad, seis defunciones han ocurrido en menores de 1 año, de las cuales cuatro han sido en menores de 2 meses. 12

13 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS Los métodos destinados al diagnóstico de tos ferina pueden agruparse en dos categorías: métodos directos, basados en el aislamiento de la bacteria, o en la detección de alguno de sus componentes o productos, y métodos indirectos en los que el diagnóstico se realiza mediante la determinación de la respuesta inmune específica del paciente. Los primeros son más útiles en las fases iniciales del cuadro, en tanto que los segundos son más eficaces en periodos más avanzados de la enfermedad (14,15,16). Cultivo y aislamiento Como es obvio, el método de elección para el diagnóstico de B. pertussis es el aislamiento de la bacteria, que se considera absolutamente específico. Sin embargo, el cultivo puede verse influido por ciertos factores, tales como el tipo de muestra, el tiempo de evolución de la enfermedad y la administración previa de antibióticos, que pueden afectar al rendimiento del aislamiento. El aspirado de moco nasofaríngeo constituye el mejor tipo de muestra (17,18) y su rendimiento es muy superior al aportado por los frotis nasofaríngeos y sobre todo por los simples frotis faríngeos. Un problema para la obtención de estos tipos de muestra es que muchos pediatras y médicos de atención primaria no están familiarizados con las técnicas de aspiración o no disponen en consulta del material adecuado. Por ello, en la mayoría de las ocasiones las únicas muestras disponibles son frotis nasofaríngeos. El uso de este tipo de muestra para aislamiento de B. pertussis puede estimarse un 12% menos eficaz que la toma de muestras mediante aspiración (19). B. pertussis muestra tropismo especial por el epitelio ciliado respiratorio. Este tipo de epitelio no se encuentra en la faringe por lo que los hisopos faríngeos resultan menos adecuados que los nasofaríngeos (17,20,21). El mejor momento para la toma de muestras para cultivo se da al final del periodo de incubación, durante la fase catarral y al comienzo de la fase de tos convulsiva (22,23,24,25,26,27). La demora en acudir a la consulta del médico y los problemas derivados del diagnóstico diferencial en los estadios tempranos de la enfermedad pueden retrasar la obtención de las muestras y limitar la eficacia del cultivo (26,28). La siembra de la muestra se debe realizar de forma inmediata, ya que la bacteria es extremadamente lábil. Otro factor de importancia que afecta al rendimiento del cultivo es la instauración de un tratamiento temprano con macrólidos. En estas circunstancias el cultivo puede resultar totalmente ineficaz. Inmunofluorescencia directa La detección en muestras clínicas de B. pertussis y B. parapertussis mediante inmunofluorescencia directa puede proporcionar, teóricamente, un diagnóstico rápido y económico (17,18,29). Sin embargo, esta técnica está sujeta a los inconvenientes del aislamiento, y además la interpretación de resultados es subjetiva. Algunos de los reactivos comerciales, basados en el uso de sueros polivalentes, carecen de una adecuada sensibilidad y especificidad (28,30,31,32). La reactividad cruzada existente entre Bordetella y otras especies bacterianas colonizadoras habituales de la nasofaringe puede ocasionar la aparición de un alarmante número de resultados falsos positivos (30). Estos 13

14 problemas pueden reducirse en parte con el uso de anticuerpos monoclonales específicos frente al lipooligosacárido de B. pertussis como el BL-5 (33). Sin embargo, la sensibilidad respecto al cultivo sigue manteniéndose pobre (22,29,31,33,34). Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) En tercer lugar, la PCR aporta agilidad al diagnóstico de tos ferina, aunque a mayor coste (29,35). Las muestras utilizadas en PCR también son el aspirado nasofaríngeo y los frotis nasofaríngeos, aunque en este caso los requerimientos de transporte y preservación son menos estrictos (36). Debido a la carencia de estudios de validación y comparación entre diferentes ensayos de PCR, por el momento no se ha definido una región específica de amplificación que pueda ser universalmente recomendada. Las dianas de amplificación usadas con más frecuencia son la región promotora del gen que codifica para la PT (37,38,39,40) y la secuencia repetida de inserción 481 (29,41,42,43). También se han empleado con éxito otros genes como el de adenilato ciclasa (44) (que no distingue entre B. pertussis y B. parapertussis) (17) y el de la porina (45). El uso de esta técnica puede incrementar la sensibilidad del cultivo en casi un 40% (18), aunque también en este caso disminuye con el tiempo de evolución de la enfermedad, con la vacunación y con la edad del paciente (14,46,47). Estudios serológicos Los estudios serológicos demuestran una evidencia indirecta de la infección. Aunque en parte obvian los problemas de la detección directa, presentan otros como son su falta de estandarización, la dificultad para establecer criterios de seroconversión y los problemas en la interpretación de resultados (sobre todo en poblaciones con una elevada cobertura de vacunación). El diagnóstico serológico de la infección por B. pertussis se realiza empleando diferentes procedimientos que determinan la presencia en suero de anticuerpos aglutinantes (48,49), anticuerpos frente a lisados bacterianos de células completas (50) o anticuerpos frente a antígenos altamente purificados (50,51,52). En la actualidad parece preferible el uso de técnicas de ELISA que incluyen antígenos altamente purificados, entre los que destacan varios factores de virulencia de B. pertussis como son la PT, la FHA, una proteína de membrana externa de 69kD denominada pertactina, las fimbrias tipo 2 y 3, la toxina adenilato-ciclasa, el lipooligosácarido y ciertas porinas y chaperoninas (17). Para obtener una máxima sensibilidad se precisan al menos dos preparaciones antigénicas (16). En base a los estudios de secuenciación de ADN y caracterización in vitro, la PT parece ser un antígeno exclusivo de B. pertussis (53); así los anticuerpos dirigidos a PT son específicos para B. pertussis y se consideran un marcador serológico de la enfermedad (54). Entre las combinaciones empleadas, las usadas con más frecuencia han sido la PT y la FHA (50,51,52). En general, se admite como diagnóstico de caso la seroconversión entre dos muestras seriadas de suero (aumento de cuatro veces del nivel de anticuerpos en una muestra convaleciente respecto a una muestra inicial) (54). Esta aproximación diagnóstica no ha sido contemplada todavía por la RENAVE, aunque el Charter Group formado por los responsables de Vigilancia Epidemiológica de los países de la Unión Europea está proponiendo a la Comisión Europea una definición de caso para tos ferina que incluye la seroconversión como criterio de confirmación de laboratorio (55). En algunas ocasiones 14

15 la definición de caso se ha basado en criterios clínicos y serológicos (tos de más de 21 días y uso de la serología como método diagnóstico primario) (40). La demostración de una seroconversión se ve entorpecida en la mayoría de las ocasiones por la dificultad para obtener una segunda muestra de suero, una vez que se ha conseguido la resolución clínica tras el tratamiento específico (56). Por otra parte, a pesar de que se llegue a obtener una segunda muestra, con mucha frecuencia la demora en la obtención de la primera hace que el nivel de anticuerpos en esta muestra inicial, sea tan alto que imposibilite establecer una seroconversión. Además, en individuos vacunados, la cinética de la producción de anticuerpos es la característica en una respuesta inmune de tipo secundario, con un rápido incremento de IgG tras la infección (18), lo que puede dar lugar a la presencia de títulos altos en la primera muestra. Por todo ello en la actualidad se viene intentando la realización de diagnósticos serológicos basados en la titulación (cuantificación) en una única muestra de suero (54). Para ello es preciso disponer de datos de grupos control representativos de la población general que permitan establecer criterios de especificidad (por ejemplo, de serotecas de encuestas de serovigilancia) (54). Dado que la PT se expresa sólo en B. pertussis y ya que no se han descrito antígenos de reactividad cruzada en otras especies, los anticuerpos de clase IgG anti-pt son los más adecuados para este propósito (54. Sin embargo, como este tipo de anticuerpos se genera tras la vacunación, la interpretación de los resultados puede ser problemática en niños recientemente vacunados (especialmente después de una cuarta dosis) (54). No obstante, la alternativa del estudio cuantitativo de IgG anti PT en muestras únicas puede aportar una sensibilidad del 76%, empleando como gold standard cultivo o PCR, y manteniendo una especificidad del 99% (respecto a la población general) e incrementando más de cuatro veces el número de pacientes en los que se llega a obtener una confirmación del diagnóstico serológico (54). 15

16 VACUNA COMBINADA FRENTE A DIFTERIA, TÉTANOS Y TOS FERINA PARA ADOLESCENTES Y ADULTOS (dtpa) A finales del año 2000 se autorizó una vacuna combinada frente a difteria, tétanos y tos ferina (acelular de tres componentes) de la compañía Glaxo-SmithKline con el nombre de BOOSTRIX, siguiendo el procedimiento europeo de Reconocimiento Mutuo, y siendo Alemania el país miembro de referencia. La vacuna se autorizó en Austria, Bélgica, Dinamarca, Finlandia, Islandia, Irlanda, Italia, Luxemburgo, Noruega, Portugal y el Reino Unido, además de en España. Composición la vacuna dtpa (BOOSTRIX) La vacuna dtpa contiene los siguientes ingredientes activos por dosis (0,5 ml): - al menos 2 UI de toxoide diftérico (d) ó 2,5 Lf - al menos 20 UI de toxoide tetánico (T) ó 5 Lf - antígenos de B. pertussis (pa): 8 µg de PT detoxificada 8 µg de FHA tratada con formalina 2,5 µg de pertactina, o proteína de membrana externa de 69 kda, tratada con formalina. Hay que resaltar las diferencias cuantitativas de los distintos principios activos con respecto a las vacunas autorizadas y comercializadas en España: El contenido de toxoide tetánico de las vacunas usadas en España es de 40UI, incluidas las vacunas dt utilizadas en adultos. La cantidad utilizada en esta vacuna está en línea con la Farmacopea Europea y es utilizada en vacunas de tétanos para adultos en algunos países de la Unión Europea. El contenido de toxoide diftérico de las vacunas utilizadas en España en adolescentes y adultos es de 4UI. La cantidad de los antígenos de B. pertussis utilizados en esta vacuna, PT, FHA y pertactina, es un tercio de la composición correspondiente de la vacuna DTPa de la misma compañía, comercializada con el nombre de Infanrix (autorizada para su utilización en niños para vacunación primaria y como cuarta y quinta dosis de recuerdo). Esta dosificación de la vacuna dtpa se seleccionó teniendo como soporte estudios de intervalos de dosis en los que se estudiaba tanto la reactogenicidad como la inmunogenicidad cuando la vacuna se administraba como cuarta dosis (dosis de recuerdo) en el segundo año de vida. 16

17 Indicaciones terapéuticas La vacuna dtpa está indicada para la vacunación de recuerdo frente a difteria, tétanos, y tos ferina a partir de los 10 años de edad. No está indicada para la inmunización primaria. Se puede utilizar en lugar de la vacuna combinada antidiftérica y antitetánica tipo adulto (dt), cuando se desee administrar una dosis de recuerdo frente a tos ferina. No debe vacunarse con dtpa a aquellos individuos con una historia incompleta o sin historia de serie primaria de vacunación con los toxoides diftérico y tetánico. No está contraindicada en sujetos con historia incompleta o sin historia de vacunación previa frente a tos ferina, pero sólo se inducirá respuesta de recuerdo en sujetos que hayan sido previamente inmunizados mediante vacunación o infección natural. Esta vacuna no se ha estudiado en sujetos con heridas potencialmente tetanígenas, por lo que no se deberá usar en estas circunstancias. La vacunación repetida frente a difteria y tétanos debe realizarse en los intervalos establecidos en las recomendaciones oficiales (generalmente 10 años). No es necesario reanudar la vacunación primaria si se ha excedido el intervalo recomendado oficialmente entre las dosis de recuerdo. Respuesta inmune Para aquellas enfermedades para las que existe parámetro subrogado de protección la eficacia de la vacuna se puede relacionar con la respuesta de anticuerpos a los componentes de la misma. Un título de anticuerpos anti-difteria y anti-tétanos 0,01 UI/ml se acepta generalmente como protector frente a difteria y tétanos, respectivamente. En el caso de tos ferina, no se ha identificado ningún parámetro subrogado de protección y, en ausencia de datos de inmunogenicidad y eficacia para vacunas acelulares en las poblaciones diana, la evaluación de la inmunogenicidad del componente pertussis de la vacuna dtpa se centró en tres aspectos: 1. La capacidad de la vacuna de inducir una respuesta (definida como seroconversión en sujetos inicialmente seronegativos o al menos un incremento del doble en el título de anticuerpos en sujetos inicialmente seropositivos) para cada componente de pertusis. 2. Inmunogenicidad de los componentes de pertusis en la vacuna combinada comparado con la inmunogenicidad de los componentes en una vacuna monovalente frente a tos ferina de adultos. 3. Títulos de anticuerpos obtenidos frente a los componentes de pertusis similares a los obtenidos tras la administración de la vacuna DTPa (Infanrix) en la población en la que se demostró una eficacia protectora de 88,7% (IC95% de 76,6% a 94,6%). Este nivel de eficacia se demostró administrando la vacuna en un esquema primario de tres dosis a los 3, 4 y 5 meses de edad, y teniendo en cuenta la definición de tos ferina de la OMS. 17

18 Valoración de la inmunogenicidad de la vacuna combinada dtpa Inmunogenicidad del componente tetánico (T) Para la valoración de inmunogenicidad se utilizaron vacunas Td de distintas compañías como comparadoras. Todas ellas tenían un contenido de toxoide tetánico de 20 UI ó 5 Lf. En un estudio clínico realizado con niños de 4 a 6 años se utilizó como comparador la vacuna DTPa (Infanrix, con cantidad de toxoide tetánico 40 UI). En total se realizaron 5 ensayos clínicos para valorar inmunogenicidad: dos en adolescentes, dos en adultos y uno en niños de 4 a 6 años. El título de anticuerpos anti-tétanos alcanzado con dtpa es menor un mes tras la vacunación que el alcanzado con vacunas dt ( 20 UI) y con DTPa ( 40 UI). Estas diferencias en el título de anticuerpos se hacen menores a medida que pasa el tiempo. A los 2 años tras la administración de la vacuna, los títulos de anticuerpos anti-tétanos son prácticamente iguales, con independencia de la carga antigénica de la vacuna utilizada. Este es uno de los argumentos que se han utilizado para no recomendar el uso de esta vacuna en sujetos con heridas potencialmente tetanígenas, ya que en estos casos se considera que puede ser importante el hecho de alcanzar un título de anticuerpos inicial menor que el obtenido con vacunas dt. Inmunogenicidad del componente diftérico (d) En todos los ensayos clínicos se utilizó en el grupo control la vacuna dt con un contenido de toxoide diftérico 2 UI. En un estudio clínico realizado con niños de 4-6 años se utilizó una vacuna DTPa con una cantidad de toxoide diftérico de 30 UI. Se observó una evolución similar a lo ocurrido con el componente tetánico en cuanto al titulo de anticuerpos anti-difteria: es menor que el alcanzado con vacuna dt un mes tras la vacunación, pero los títulos de anticuerpos son prácticamente iguales dos años tras la vacunación, con independencia de la carga antigénica de la vacuna utilizada. Inmunogenicidad de los antígenos de B. pertussis Aunque no se ha identificado un parámetro serológico de protección frente a tos ferina, sí se ha demostrado que los anticuerpos generados frente a antígenos de B. pertussis que forman parte de las vacunas protegen frente a la enfermedad (57,58) Los títulos de anticuerpos obtenidos tras la vacunación de refuerzo con dtpa son superiores a los obtenidos tras la vacunación primaria con DTPa. 18

19 Valoración de la seguridad y reactogenicidad de la vacuna combinada dtpa Se realizaron dos ensayos clínicos en adolescentes, dos en adultos y uno en niños de 4-6 años. En total, se valoró la reactogenicidad de la vacuna dtpa en individuos. Los efectos adversos más frecuentes ( 10%) son reacciones en la zona de inyección, así como cefalea, mareos y fiebre por encima de 37,5ºC. En general, la vacuna no produce efectos adversos graves, y su reactogenicidad es similar a otras vacunas dt. En los ensayos clínicos, esta vacuna no pareció ser más reactogénica que las vacunas habituales de tétanos y difteria de adultos, a pesar de tener el componente frente a tos ferina. La aparición de reacciones adversas graves debe valorarse en estudios postcomercialización y compararse con la frecuencia de aparición de reacciones adversas con el uso de la vacuna dt. La vacuna Boostrix se autorizó en Alemania seis meses antes de la autorización europea por el procedimiento de Reconocimiento Mutuo. En los primeros meses tras la comercialización de la vacuna en Alemania, aparecieron algunas reacciones adversas graves. Además, es importante tener en cuenta que la vacunación de recuerdo frente a tos ferina con vacuna acelular produce más reacciones adversas con las dosis sucesivas; es decir, que a mayor número de dosis administradas de vacuna acelular, mayor cantidad de reacciones adversas. Esto está documentado en relación con las dosis de recuerdo (cuarta y quinta dosis) administradas tras vacunación primaria con vacuna acelular (59,60,61) Eficacia de los componentes de la vacuna y duración de la protección Un mes tras la administración de la vacuna dtpa, más del 91% de los sujetos tenían anticuerpos antidifteria de 0,01 UI/ml. Aproximadamente 1 año tras la administración de la vacuna, 75% de los adultos y 100% de los adolescentes mantenían títulos 0,1 UI/ml medidos por ELISA. Además, los títulos de anticuerpos anti-difteria conferidos por la vacunación con dtpa estaban dentro del intervalo de los alcanzados en la vacunación de adultos con vacunas Td (62). Un mes tras la administración de dtpa, más del 99% de los sujetos vacunados, en los cinco ensayos clínicos realizados, tenían títulos de anticuerpos antitétanos de 0,01 UI/ml. Un año más tarde, más del 94% de los adultos y el 100% de los adolescentes tenían títulos anti-tétanos 0,1 UI/ml. Los títulos de anticuerpos anti-tétanos fueron comparables a los obtenidos tras vacunación con otras vacunas dt. Por lo tanto, se puede asumir que la vacunación con dtpa proporciona protección frente a difteria y a tétanos de forma equivalente a la de otras vacunas dt. En el estudio de la inmunogenicidad y la eficacia de la vacuna dtpa, se consideró que la demostración de eficacia de una vacuna acelular frente a tos ferina en vacunación primaria en niños puede servir como base para predecir eficacia de otra vacuna que se vaya a administrar como dosis de recuerdo a niños más mayores (tanto a la misma dosis 19

20 como con contenido antigénico menor), y siempre que la respuesta de anticuerpos sea comparable para ambos grupos de edad (63). Teniendo en cuenta que los componentes de la vacuna dtpa (Boostrix) y la calidad de los mismos es igual que la de la vacuna DTPa (Infanrix), pero con la dosis de cada antígeno reducida a un tercio, se hizo extrapolación de los resultados de eficacia obtenidos con Infanrix. La vacuna Infanrix mostró una eficacia protectora frente a la enfermedad (definición de tos ferina de la OMS tos espasmódica 21 días de duración, con confirmación de laboratorio) de un 88,7% (IC95%: 76,6% - 94,6%) en un estudio de contactos en Alemania (64,65). La eficacia protectora de Infanrix en la vacunación primaria con tres dosis administradas a los 2, 4 y 6 meses de edad también se evaluó en un gran estudio clínico de cohortes prospectivo y controlado con placebo en Italia. En este estudio, Infanrix mostró una eficacia del 83,9% (IC95%: 75,8-89,4%) frente a la enfermedad utilizando la definición de la OMS (66). La extrapolación de estos datos de eficacia se ha utilizado en la autorización de otras vacunas combinadas. Resumiendo, se puede concluir que la vacuna dtpa es eficaz en cuanto a la protección frente a la enfermedad en la población adulta, pero no existen datos sobre la duración de la protección generada frente a tos ferina, ni tampoco hay datos de la afectación en la transmisión del microorganismo causante de la enfermedad. 20

21 EFECTO DEL PROGRAMA DE VACUNACIÓN CONTRA LA TOS FERINA: La vacunación masiva de la población infantil ha permitido el control de la enfermedad epidémica, de tal forma que la incidencia y la mortalidad por tos ferina ha disminuido a niveles muy bajos. Las epidemias de tos ferina, antes de comenzar los programas de vacunación, presentaban un componente cíclico, cada 3-5 años. Los ciclos epidémicos son un reflejo de la interacción dinámica entre la entrada de susceptibles en la población y su salida (por infección o vacunación) (67,68). La transmisión de la infección en una población es una función de los intervalos de serie entre sucesivos casos y el tiempo necesario para la acumulación de un número de susceptibles suficiente para alcanzar el umbral epidémico (69). Las vacunas, cuando actúan disminuyendo el número de susceptibles, alargan el tiempo necesario para alcanzar el umbral crítico de susceptibles suficiente para que se produzca una epidemia, y por tanto causan un alargamiento en el intervalo epidémico, como ha ocurrido, por ejemplo con el sarampión. Pero cuando la vacuna protege más contra la enfermedad que contra la infección, el número de susceptibles a la infección en la población apenas se modificará y, como consecuencia, la amplitud de los ciclos epidémicos se afectará en mayor grado que la frecuencia o periodo interepidémico (70). En el caso de la tos ferina, tras la introducción de los programas de vacunación, la frecuencia de los ciclos epidémicos se ha mantenido indicando que la circulación de la B. pertussis sigue ocurriendo. La frecuencia con la que se presentan los ciclos, tiene diferentes interpretaciones: para unos autores se mantienen, cada 3-5 años, lo que indica que la vacuna no ha tenido ningún efecto sobre la transmisión de la infección (67,71) mientras que, para otros la frecuencia a la que ocurren se han alargado, indicando que se ha producido una reducción en la transmisión de la infección por B. pertussis (72,73). En cualquier caso, parece haber acuerdo en que tras el inicio de un programa de vacunación contra tos ferina, manteniendo coberturas de vacunación elevadas, la B. pertussis, en mayor o menor grado, sigue circulando. Importancia de la infección por B. pertussis en adolescentes y adultos: Existen evidencias de que los adultos juegan un papel importante en la transmisión de la tos ferina y en la presencia de casos de tos ferina atípicos en adultos desde épocas anteriores al inicio de la vacunación (74). Antes de la vacunación, la mayoría de las personas experimentaban la infección por B. pertussis durante la infancia y, como consecuencia, adquirían un nivel considerable de inmunidad protectora que se veía reforzada repetidamente, a lo largo de su vida, por la continua exposición a la B. pertussis circulante. 21

22 Algunos argumentan que tras la vacunación, los individuos adquieren una inmunidad protectora menor que la adquirida tras la infección natural y, además, si la población tiene una cobertura de vacunación alta, la transmisión de la infección en la población se reduce. Como consecuencia de lo anterior, las personas no están expuestas repetidamente a la infección y la inmunidad protectora no se refuerza. Esta situación estaría condicionando un aumento en el número de adultos sin inmunidad protectora frente a la infección por B. pertussis (75). Aunque la mayor incidencia se notifica en menores de un año, recientemente numerosos estudios indican que la tos ferina entre adolescentes y adultos es más frecuente de lo que se pensaba (76,77,78). En los últimos años, se han realizado estudios que evidencian la importancia de la B. pertussis como agente causante de hasta el 30% de los casos de tos persistente en adolescentes y adultos (79). Recientemente, tanto Estados Unidos como Canadá, han comprobado un aumento en el número de casos notificados de tos ferina y, aunque en ambos la mayor incidencia se presenta entre los niños pequeños, la incidencia entre adolescentes y adultos está aumentando más rápidamente (77,80). Cada vez hay más evidencias de que, en los países con programas de vacunación, la infección por B. pertussis, en adolescentes y adultos, es una importante fuente de infección para niños pequeños. En un estudio de la transmisión de la infección entre contactos familiares, se encontró que el 90% de los casos índice eran niños menores de 4 años, mientras que la fuente primaria de infección eran las personas mayores de 13 años, en el 53% de los casos (81), También se han encontrado evidencias de que el antecedente de tos en la madre era un factor de riesgo para que el niño padeciera tos ferina (82). Factores que pueden afectar a la incidencia notificada en adolescentes y adultos: 1. Cambios en la vigilancia o el diagnóstico de la enfermedad: No hay una definición de caso estricta; entre las definiciones posibles encontramos la recomendada por la OMS; toda persona con tos de al menos dos semanas de duración y con al menos uno de las siguientes síntomas: tos paroxística, estridor inspiratorio o vómitos post-tusígenos y sin otra causa aparente, o la recomendada por los protocolos de la RENAVE en situación de brotes (12): tos de al menos 2 semanas de duración. En cuanto al método diagnóstico, hasta hace poco únicamente se consideraba como tal el cultivo de la B. pertussis, muy específico pero poco sensible. Este organismo se detecta, fundamentalmente, en nasofaringe de pacientes con tos ferina en la fase inicial, cuando los síntomas son similares a los del catarro común. Al aparecer la tos severa aparece el número de organismos ha disminuido, o incluso ha desaparecido, haciendo muy difícil el cultivo. Las dificultades en el cultivo aumentan cuando la persona ha sido previamente vacunada y cuando el cuadro clínico es leve. Desde los años 80, durante los trabajos realizados para desarrollar nuevas vacunas menos reactógenas, se han identificado múltiples antígenos de la B. pertussis que se han utilizado para medir anticuerpos. Hoy en día la serología, como método diagnostico, está siendo utilizada de muy diversas formas: midiendo nivel de antícuerpos a todos los componentes de la célula, a algunos componentes, en unos casos se mide IgG, en otros IgA y en algunos casos los resultados obtenidos se 22

23 interpretan en comparación con los observados en una muestra de la misma población sana de la misma edad. En un estudio realizado en Canadá, se pone en evidencia las variaciones en el diagnóstico de la infección según la prueba utilizada; en la población estudiada, el 0,9% resultaron positivos por cultivo o PCR, mientras que este porcentaje alcanzaba el 19,9% cuando mediante serología detectaban títulos de anticuerpos superiores a 3 desviaciones estándar en comparación con el titulo medio geométrico obtenido en una población control (83). En estas circunstancias, la incidencia detectada de la enfermedad en adolescentes y adultos, depende de la definición clínica y de los métodos diagnósticos empleados por el laboratorio, por lo que el aumento observado en algunos países podría estar relacionado con cambios en la definición y los métodos diagnósticos. 2. Disminución de la cobertura de vacunación: En España como hemos visto previamente desde el año 1988 la cobertura, en la serie primaria de vacunación, se mantiene alrededor del 95%. 3. Disminución en la eficacia de la vacuna: Hasta el año 2000 todas las CCAA administraban vacuna de células completas. A partir de este momento, se pueden estar utilizando vacunas de células completas o acelulares de 2 ó 3 componentes; será pues necesario vigilar la incidencia y el tipo de vacuna administrada. La eficacia de las vacunas contra la tos ferina, ya sean de células completas o acelulares, varía según: los componentes que contenga, el método por el que han sido obtenidos, la compañía productora y la definición de caso utilizada para su cálculo (70,84,85). 4. Pérdida de la inmunidad inducida por la vacuna: Estudios epidemiológicos sugieren que la eficacia de la vacuna de células completas se mantiene alta durante un periodo de tiempo limitado, después decae gradualmente en función del tiempo transcurrido tras la vacunación. En el Reino Unido, después de tres dosis con DTP, se encontró una eficacia del 100% en el primer año pasando al 46% en el séptimo año. En Suecia, la eficacia con tres dosis de DTP pasó del 89% en niños de 6 a11 meses al 76% en niños al final de su segundo año de vida (10). En una recopilación de estudios de cohortes y casos-control realizada en 1987, los autores observan un ligero, pero continuo, descenso en la eficacia de la vacuna con el tiempo (70). 5. Cambio antigénico en las cepas circulantes de B. pertussis: emergencia de cepas resistentes a la vacuna. En Holanda, tras la reemergencia de la tos ferina, han investigado el polimorfismo en los genes que codifican dos importantes factores de virulencia de la B. pertussis, pertactina y PT, y han identificado la emergencia y posterior dominio entre las cepas circulantes de variantes de pertactina y PT no encontradas en la vacuna de células completas ( 86,87). En estudios realizados en el Reino Unido, en donde la tos ferina se presenta en niveles muy bajos, han encontrado que la proporción de tipos de pertactina no incluidos en la vacuna de células completas ha aumentado en los 23

24 últimos años (88). En Finlandia, también han detectado un cambio en los años 90, en donde la mayoría de las cepas fueron distintas a las cepas vacunales en cuanto al pertactina y la PT (89). En España, hasta el momento no hay evidencias de que exista una disminución en la cobertura de vacunación y en cuanto a la disminución de la eficacia tampoco se ha observado un aumento de la incidencia en vacunados recientemente. Tampoco se ha detectado un aumento en la notificación de casos entre adolescentes y adultos, ya que la definición de caso de tos ferina establecida en los Protocolos de la RENAVE, permite detectar casos de enfermedad pero difícilmente casos de infección, salvo que se declare la situación de brote epidémico. El diagnóstico necesario para clasificar un caso como confirmado de tos ferina es el aislamiento del germen, como hemos visto anteriormente difícil de realizar. Principios para establecer una política de vacunación: El principal beneficio de una vacuna frente a la tos ferina, es la protección de los vacunados en términos de mortalidad y morbilidad. Además, algunas vacunas tienen un beneficio indirecto reduciendo la transmisión a otras personas, en particular a aquellos grupos de mayor riesgo. También pueden aportar un beneficio reduciendo los costes de la enfermedad o bien contribuyendo a hacer posible la erradicación de la misma. La mortalidad en adolescentes y adultos es casi nula. La morbilidad producida por la B. pertussis en estos grupos, se asocia al síndrome de tos prolongada. La magnitud de las infecciones leves o asintomáticas por B. pertussis es difícil de evaluar, dada la ausencia de una definición de caso estricta, la baja sensibilidad del cultivo para su diagnostico y la falta de estandarización del diagnóstico serológico. En España son escasas las notificaciones de casos en estos grupos de edad, ya que la definición de caso establecida en los protocolos de vigilancia, solo en caso de brotes epidémicos, recomienda incluir a los síndromes de tos persistente. El objetivo indirecto sería reducir la transmisión a otras personas, fundamentalmente a las de mayor riesgo, en este caso a los menores de 6 meses, que sólo pueden haber recibido dos dosis de vacuna, y cuya fuente de infección en un porcentaje importante podrían ser adolescentes y adultos. Para conocer la magnitud de la incidencia y sobre todo la gravedad de la tos ferina en este grupo de edad, suele utilizarse la mortalidad por tos ferina como indicador de la transmisión, pero debe ser interpretado cuidadosamente. En los años previos a la vacunación se registraban 25 muertes en menores de un año, según el INE. Ahora bien, este indicador puede estar infraestimado, ya que no se puede descartar que en lugar de tos ferina la causa de muerte registrada sea alguna de las complicaciones de la tos ferina, otras enfermedades respiratorias o el síndrome de muerte súbita. También hay que tener en cuenta, que la accesibilidad a los servicios hospitalarios y a un tratamiento antibiótico 24