Stents Coronarios y Prevención de Reestenosis: Primera Parte

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1 MEDICRIT R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RÍTICA REVISIÓN Stents Coronarios y Prevención de Reestenosis: Primera Parte Nabil Hamdan Suleiman M.D. Cardiólogo Intervencionista. nabihasu@yahoo.com MEDICRIT 2006; 3(3):68-77 NLM ID: Indexada en la Red de Revistas Científicas de América Latina y el Caribe, España y Portugal REDALYC, IMBIOMED y en PERIÓDICA, Base de datos de la Universidad Nacional Autónoma de México. Recibido el 21 de Enero de Aceptado el 15 de Abril de 2006 Para comentarios sobre este artículo, favor dirigirse a: ediciones@medicrit.com MEDICRIT DERECHOS RESERVADOS. RESUMEN Los stents coronarios fueron grandes optimizadores de la angioplastia coronaria con balón. Los estudios STRESS, BENESTENT I y II evidenciaron reducciones importantes en las tasas de reestenosis coronaria. El proceso de reestenosis fue afectado por los stents en el sentido de reducir el retroceso elástico precoz y el remodelamiento negativo, pero el proceso de hiperplasia neointimal no sólo no fue modificado sino exagerado. En el sentido de minimizar la hiperplasia debemos establecer formas de reducir la injuria durante el implante del stent, reducir el proceso inflamatorio, inhibir la migración y proliferación celular y favorecer el proceso de endotelización del stent. PALABRAS CLAVE: Stent. Coronario. Reestenosis. A NTES DE FINALIZAR LA DÉCADA DEL 70, LAS ÚNICAS OPCIONES terapéuticas que podían ser ofrecidas a pacientes con enfermedad coro- (EC) eran el manejo clínico y la cirugía de revascularización naria mio- cárdica. En 1978 Gruentzig en Zurich, realizó por primera vez una Angioplastia Transluminal Coronaria (ATC) con balón. 1 Esta técnica presento un gran avance científico que fue ocupando progresivamente un espacio en el tratamiento de la EC. A pesar de estos progresos significativos, la ATC exhibe 4 aspectos importantes que limitan el empleo del balón: morfologías de alta complejidad (que limitan una indicación más amplia de esta técnica); estenosis residuales mayores a 30% (que a pesar de significar éxito angiográfico tiene un impacto negativo en el pronóstico tardío); oclusión aguda del vaso arterial (incidencia 3-5% responsable de las mayores complicaciones de la técnica); y la reestenosis coronaria. Con el propósito de optimizar los resultados a corto y largo plazo de la angioplastia con balón surge la idea de colocar endoprotesis (stent) para el tratamiento de las lesiones coronarias. Los stents resultaron ser grandes optimizadores de los resultados de la ATC. En estudios aleatorizados, que incluyeron principalmente pacientes con enfermedad de un vaso, lesiones cortas en vasos de 3,0 ó más mm de diámetro, el uso de stents mostró beneficios importantes disminuyendo la reestenosis cuando se los comparó con balón, 31,6% vs 42% en el estudio STRESS y 22% vs 32% en el BENESTENT I. 2,3 En el inicio de la década del 90 la colocación de stents coronarios presentaba una alta incidencia de trombosis aguda y sub aguda (10%-25%); la primera tentativa para reducir estas complicaciones trombóticas fue la administración de anticoagulación sistémica (ácido acetil salicílico AAS, warfarina/cumarínicos, dextran, dipiridamol y heparina), pero los resultados demostraron un aumento de las complicaciones vasculares. En 1995 Colombo y cols publican un MEDICRIT 2006;3(3):

2 M EDICRIT R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RÍTICA articulo decisivo en la prevención de trombosis aguda y subaguda del stent, además de disminuir las complicaciones vasculares, aquí los stents eran colocados bajo la guía del ultrasonido intracoronario, con altas presiones de liberación, y con solo una antiagregación con AAS y ticlopidina (por un mes) demostraron una incidencia de trombosis aguda y subaguda de 0,6% y 0,3% respectivamente. 4 En la evolución de los conocimientos, el estudio BENESTENT II, utilizando el stent Palmaz-Schatz recubierto con heparina, fue muy importante debido a la incorporación de nuevos conceptos, tales como el uso de altas presiones de expansión de la endoprotesis y la u- tilización de terapia farmacológica adjunta a- decuada, además de haber incluido una población de pacientes más próxima al mundo real de nuestra actividad diaria. Los stents redujeron la reestenosis coronaria de 30% del grupo de pacientes tratados con ATC con balón a un 16%, a pesar de tratar un 56% de lesiones coronarias complejas del tipo B2 y C. 5 También en pacientes multiarteriales el impacto de los stents coronarios fue observada, pues el estudio CABRI desarrollado antes de la era del stent, demostró una sobrevida libre de eventos al año de seguimiento de 58,8%, 6,7 luego con la llegada del stent el reciente estudio ARTS demostró una sobrevida libre de e- ventos mayores de 75,2%, este incremento de 16,4% es principalmente atribuible a una reducción de reintervenciones debido a reestenosis. 8,9 FISIOPATOLOGÍA DE LA REESTENOSIS CORONARIA La reestenosis intracoronaria es un proceso complejo y multifactorial que se inicia con el daño causado por el balón en la pared arterial al momento de la ATC. 10 Existen 4 mecanismos de reestenosis demostrados esquemáticamente en la figura 1. RETRACCIÓN ELÁSTICA Es la regresión de la pared vascular que o- curre en forma temprana como respuesta normal al estiramiento producido por el balón. La retracción elástica depende de características Retracción elástica del primer día Proliferación neointimal: 1 ros tres meses REESTENOSIS Formación y organización de trombo mural: 1 ras dos semanas Alteraciones geométricas crónicas Figura 1. Mecanismos de Reestenosis. Retracción elástica es la regresión de la pared vascular que ocurre en forma temprana como respuesta normal al estiramiento producido por el balón. Formación de trombo mural y respuesta inflamatoria: La denudación endotelial produce la pérdida de factores antitrombóticos derivados del endotelio (prostaglandina I 2, Factor relajante derivado del endotelio, activador tisular del plasminógeno, etc) lo que permite la adhesión y agregación plaquetaria, con la subsiguiente degranulación y liberación de sustancias procoagulantes, vasoconstrictoras y mitogénicas (PDGF, Tromboxano A 2, Serotonina, ADP, Factor de Von Willebrand, Fibronectina, Factor V y Fibrinógeno) que llevarán a la formación de trombo mural y respuesta inflamatoria. La proliferación neointimal es el resultado final de un proceso que comienza con el daño endotelial producido por cualquier instrumento utilizado para realizar la ATC. Alteraciones geométricas = Remodelamiento crónico. El remodelamiento inadecuado de la pared arterial con cicatrización y constricción de la adventicia desempeña un papel en la pérdida del diámetro luminal. plásticas de la placa aterosclerótica y características elásticas de la pared arterial. Ocurre principalmente durante los 30 minutos después de la ATC y más comúnmente en placas excéntricas y ostiales. FORMACIÓN DE TROMBO MURAL Y RESPUESTA INFLAMATORIA La denudación endotelial produce la pérdida de factores antitrombóticos derivados del endotelio (prostaglandina I 2, Factor relajante derivado del endotelio, Activador tisular del plasminógeno, etc) lo que permite la adhesión y a- gregación plaquetaria, con la subsiguiente degranulación y liberación de sustancias procoagulantes, vasoconstrictoras y mitogénicas (PD- GF, Tromboxano A 2, Serotonina, ADP, Factor de Von Willebrand, Fibronectina, Factor V y Fibrinógeno) que llevaran a la formación de trombo mural y respuesta inflamatoria. 69 M EDICRIT 2006;3(3):

3 STENTS CORONARIOS Y PREVENCIÓN DE REESTENOSIS: PRIMERA PARTE HAMDAN S. NABIL Migración Remodelamiento Injuria vascular Disrupción endotelial Formación de trombo Activación de células musculares lisas Expresión de oncogenes Proliferación Hiperplasia de la íntima REESTENOSIS Síntesis de matriz extracelular Disfunción endotelial Figura 2. Patogenia de la Hiperplasia Neointimal. PROLIFERACIÓN NEOINTIMAL Es el resultado final de un proceso que comienza con el daño endotelial producido por cualquier instrumento utilizado para realizar la ATC (Figura 2). La pérdida de la capa endotelial expone al colágeno subyacente al torrente sanguíneo y al contactar con los receptores de membrana de las plaquetas desencadena un proceso de adherencia y agregación posterior. Las plaquetas activadas liberan un factor de crecimiento que actúa en forma local sobre las células musculares lisas (CML) provocando su migración y proliferación desde la media a la íntima arterial. Existen otros factores liberados por el endotelio lesionado y por macrófagos atraídos a la zona de angioplastia como parte de la respuesta inflamatoria. Eso constituye un fuerte estímulo para la proliferación de CML, con la desaparición del único factor inhibidor, la célula endotelial intacta. Las células musculares lisas comienzan a aumentar la síntesis de DNA y cambiar su habitual fenotipo contráctil por uno proliferativo secretor, pierden el miofilamento y aumentan el número de organelas. Una porción de la CML atraídas por el factor plaquetario de crecimiento migran desde la capa media hacia la íntima, donde estas células comienzan a proliferar, segregar proteoglicanos que brindan la matriz extracelular desorganizada descrita en los estudios anatomopatológicos. En forma concomitante, y a partir de los bordes laterales de la lesión comienzan a migrar y proliferar las células endoteliales sanas, con el fin de recubrir la lesión. Este proceso de reendotelización es el único que puede poner fin a la proliferación de CML, mediante el factor inhibidor de la mitogénesis. ALTERACIONES GEOMÉTRICAS Alteraciones geométricas = Remodelamiento crónico. El remodelamiento inadecuado de la pared arterial con cicatrización y constricción de la adventicia ha sido documentado por Glagov 14 y desempeña un papel en la pérdida del diámetro luminal. Son descritos el remodelamiento positivo y el negativo, que son básicamente el incremento o reducción del diámetro de la arteria coronaria en el sitio tratado comparado en relación con un segmento de referencia del vaso. 14,15 En los estudios con ultrasonido intravascular realizados por Mintz y colaboradores, se estableció que en la ATC sin u- so de stent el remodelamiento negativo es responsable de un 60% de la pérdida luminal observada, y en los casos de aterectomía direccional las cifras alcanzan un 90%. 16 Dados los 4 factores involucrados en el proceso de reestenosis, sería importante saber porque los stent coronarios fueron capaces de reducir la reestenosis coronaria. El beneficio demostrado por los stent coronarios en los estudios descritos (STRESS, BENESTENT I y II y en ARTS) 2,3,5,8 y confirmado por el estudio latinoamericano ERACI 2 17 es debido al hecho de que eliminan la retracción elástica del primer día y el remodelamiento crónico tardío; aunque no eliminan la reestenosis debido a la hiperplasia neointimal, que inclusive es exacerbada después del implante de una endoprotesis metálica. La mayor incidencia de restenosis coronaria después del implante de un stent está asociado con: factores específicos de los pacientes, como predisposición genética o la presencia de diabetes melitus, 18 factores específicos de la lesión M EDICRIT 2006;3(3):

4 M EDICRIT R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RÍTICA arterial, tipo de lesión, calibre del vaso, 16 extensión de la lesión y cantidad (carga) de placa 19 y de factores específicos relacionados al procedimiento, tales como la extensión del daño producida sobre el vaso, disección residual, 20 número de stents colocados, diámetro mínimo del stent y área luminar mínima del stent. 21 En relación al segmento arterial donde fue colocado un stent la reestenosis puede ocurrir en los bordes proximal o distal, dentro de la prótesis, pudiendo ser focal (<10mm), difusa (>10mm), proliferativa (cuando se extiende más allá de los límites del stent) ó más grave aún, producir la oclusión del vaso. 22 Es por eso que la proliferación celular se transforma en el principal blanco para investigaciones futuras, en busca de nuevas estrategias para la prevención de la reestenosis, apareciendo así técnicas como la braquiterapia coronaria o la administración de medicamentos por vía sistémica, los cuales fallaron en demostrar importantes beneficios. Surge entonces el interés por el concepto de liberación local del fármaco en la pared del vaso y a partir de allí se desarrollan los stent farmacológicos (Drug Eluting Stent DES). Los esfuerzos actuales para prevenir el proceso de reestenosis por medio de la utilización de estos nuevos dispositivos involucra un abordaje múltiple (antiinflamatorio, antiproliferativo, antimigratório y proendotelización) (Figura 3). 23 NUEVAS OPCIONES FARMACO- LÓGICAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA REESTENOSIS DISEÑO DEL STENT Los stents fueron inicialmente diseñados como estructuras de soporte (scaffolding), no como medios de liberación de drogas, por lo tanto el diseño de las prótesis ha sido alterado con el objetivo de ser más flexible, tener más fuerza radial y una mínima cobertura metálica de la pared arterial. Estas alteraciones son desfavorables para la función de vehículo para droga en un stent farmacológico. Ahora los esfuerzos se centran en recubrir un stent con una cantidad suficiente de droga para que pueda ser liberada uniformemente en el tejido. Además del diseño del stent otros factores gobiernan la difusión del medicamento, tales como la morfología de la pared arterial, características fisicoquímicas de la droga, y las propiedades de la placa aterosclerótica subyacente. Una característica en el diseño de los stents es proveer una geometría optimizada con una distancia uniforme entre los alambres una vez expandido. Debido a que la mayoría de las drogas que están siendo usadas para prevención de restenosis son intensamente lipofílicas de naturaleza, durante la liberación y difusión de las mismas, ellas toman contacto con la pared vascular en los sitios limitados a la proximidad de los alambres. La mínima difusión radial y axial de estos componentes lipofílicos dentro de la pared del vaso favorece al de diseño de células cerradas de los stent para distribución de la droga por los tejidos. Dado que la liberación de la droga es totalmente dependiente del contacto de los alambres del stent con la pared vascular, los stent deben tener la capacidad de adaptarse a superficies endovasculares irregulares y anguladas. Comparados con los stents actuales un stent farmacológico debería tener: una mayor cobertura metálica de la pared, mínimo espacio entre sus células (células cerradas), mínima deformación de los alambres después de la liberación, mejor visualización (radioopacidad) para mayor precisión durante la implantación y así impedir daños en los bordes, mantener accesibilidad a ramos laterales, además de mantener características actuales de bajo perfil, confortabilidad en la colocación, fuerza radial y flexibilidad para acceder a lesiones coronarias con compleja anatomía POLÍMEROS Los polímeros son moléculas de cadena larga, formados por pequeñas unidades repetidas. Pueden ser orgánicos o inorgánicos, naturales o sintéticos, biodegradables (Tabla 1) o no biodegradables (Tabla 2). A partir de la década pasada han sido investigados para aumentar la bio y hemocompatibilidad de los stents. En los últimos años con el hallazgo de una serie de drogas capaces de inhibir la reestenosis ha au- 71 M EDICRIT 2006;3(3):

5 STENTS CORONARIOS Y PREVENCIÓN DE REESTENOSIS: PRIMERA PARTE HAMDAN S. NABIL Injuria Inflamación Migración Proliferación Curación Reducir injuria -Diseño del stent -Modificación superficie -Baja presión Aumentar biocompatibilidad -Superficie de material -Modificación superficie Inhibición de la migración -Inhibidores de MMP -Batimastat Antiproliferación Actinomicina Tacrolimus Paclitaxel Everolimus Sirolimus Promover curación y reendotelización VEGF Antinflamatorio Dexametasona Metilprednisolona Figura 3. Nuevas Opciones Farmacológicas para la Prevención de la Reestenosis. mentado el interés por dichas moléculas. El principal objetivo sería distribuir de forma más uniforme y continua esas drogas a los tejidos, manteniendo las propiedades mecánicas de los stent. La liberación de estas drogas permitiría una mejor acción local con un menor efecto tóxico sistémico. Estos polímeros que cubren a los stents farmacológicos asegura u- na adecuada retención de la droga durante el implante y modula la cinética de liberación y difusión del medicamento. Dependiendo de los diferentes mecanismos de acción de las drogas, la cinética de liberación desde el polímero debe estar determinado según la fase fisiopatológica de la restenosis (figura 4) donde se intente actuar, por ejemplo la primera respuesta posterior a la injuria producida por el stent sobre la pared vascular es inflamatoria, por lo tanto la cinética de liberación de drogas antiinflamatorias debe ser favorecida por un pico de liberación rápida en los primeros días posterior a la injuria, drogas puramente antiproliferativas deberían ser liberadas sobre un período de tiempo más prolongado (semanas a meses) y las drogas que afectan la formación de matriz extracelular deberán tener más aún un perfil de liberación mas prolongado. Para todas estas funciones los polímeros no solo no deben generar una mayor respuesta inflamatoria ni trombótica en el tejido (inertes para la pared arterial), sino que además deben mantener su integridad después de ser sometidos a métodos de esterilización y deben soportar la fuerza de expansión del stents sin alterar su estructura Las drogas pueden ser adicionadas al polímero a través, ya sea de uniones covalentes (puentes de sulfuro ó C-C) ó por uniones no covalentes (uniones iónicas ó de hidrogeno). Dicha mezcla polimero droga pueden ser adheridas a la superficie del stent por técnicas de inmersión o pulverización. 25 El mecanismo de acción de los polímeros difiere según sean no-biodegradables donde la disolución y difusión de la droga se realiza conforme un gradiente de concentración entre el polímero y el tejido; o biodegradables donde la degradación del polímero lleva a la liberación del medicamento por la pared arterial. 24, 25 La figura 5 es una representación esquemática de las diferentes modalidades de plataformas aplicadas a los stents farmacológicos donde en negro se representan las celdas del stent, en gris a las diferentes tipos de cobertura de los mismos y en circulos blancos la droga. M EDICRIT 2006;3(3):

6 M EDICRIT R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RÍTICA Tabla 1. Polímeros Biodegradables. Polimeros Sustancias naturales Efectos Estudios con humanos Uso clínico Celulosa Trombosis Neointima No No Fibrina Neointima No No Albumina Trombosis No No Acido hialurónico Trombosis No No Sustancias sintéticas Policaprolactano Trombosis-Neointima No No Polibutilen tetraftalato Trombosis-Neointima No No Acido poliglicólico Trombosis-Neointima No No Polihidroxibutirato Trombosis-Neointima No No Acido poli-l-láctico Trombosis Neointima *12 Meses: 21% Stent Iñaki Tamai Poli fosfatos Neointima No No : Aumento; : Disminución; : Sin influencia. *Reestenosis angiográfica a los 12 meses. Tabla 2. Polímeros No Biodegradables. Polimeros Sustancias naturales Fosforilcolina Sustancias sintéticas Efectos Trombosis Neointima Estudios con humanos *MACE 13.4% **Reestenosis 17.7% Uso clínico Biodivysio- Abbot Polisiloxano Trombosis-Neointima No No Polietileno teraftalato Trombosis-Neointima No No Poliuretano Trombosis-Neointima No No Polibutilmetacrilato/ polietilenovinilacrilato Trombosis-Neointima No No Politetrafluoroetileno (PTFE) Polilacticocaprolactona Metilmetacrilato/2- hidroxietilmetacrilato Neointima IAM Post-intervención **Reestenosis 17% Jostent Symbiot Trombosis-Neointima No No Neointima No No : Aumento; : Disminución; : Sin influencia. *Tasa de eventos mayores a los 6 meses. **Reestenosis angiográfica a los 6 meses (24). 73 M EDICRIT 2006;3(3):

7 STENTS CORONARIOS Y PREVENCIÓN DE REESTENOSIS: PRIMERA PARTE HAMDAN S. NABIL Fármaco ideal debería controlar Fármaco ideal debería promover Agregación plaquetaria Células inflamatorias Migración CML Proliferación CML Matriz extracelular Endotelización Días Figura 4. Cascada de la Reestenosis. PRINCIPALES POLÍMEROS DE USO CLÍNICO ÁCIDO POLI-L-LÁCTICO (PLLA) El stent de Igaki-Tamai es el único stent biodegradable existente hoy en el mercado, desarrollado con PLLA, totalmente transparente, necesita de 18 a 24 meses para ser degradado. 28,29 En el estudio piloto Tamai trató a 15 pacientes, a los cuales les colocó 25 stents (mayoría con diámetros de 3,5 4,0) en 19 lesiones (tipo B 2 =77%, C=18%). Les realizó seguimiento angiográfico y ultrasonográfico a los 3 y 6 meses, revelando 0% de MACE a los 30 días, una reestenosis y revascularización de la lesión tratada de 10,5% y 6,7% respectivamente a los 6 meses. 28 En el año 2001 estos autores publican los resultados al año del uso de estas prótesis en coronarias humanas, revelando un indice de reestenosis de 19% y de revascularización de la lesión TLR de 17%, con baja incidencia de eventos trombóticos agudos. 30 Los mismos autores realizaron IVUS a un grupo de los pacientes revelando que los stents de PLLA mantenían sus propiedades hasta los 6 meses. 28 La principal crítica hacia estos stents es que no tendrían una suficiente fuerza radial para soportar la placa aterosclerótica. FOSFORILCOLINA (PC) Es el principal componente fosfolipídico de la porción externa de las membranas celulares, por lo tanto cubrir cualquier material con PC imita las membranas naturales. Diversos beneficios teóricos pueden ser atribuidos a PC: mimetiza química del organismo lo cual lo hace biocompatible, disminución del coeficiente de fricción del stent (por su propiedad hidrofílica), disminución de la absorción de proteínas y agregación plaquetaria reduciendo la formación de trombo en la superficie del stent (debido a su carga neutra impide el depósito de materiales biológicos), no afecta la endotelización la cual es completa a los 30 días de colocar stent con PC y principalmente requiere de un simple procedimiento para adicionar una droga. 24 El estudio SOPHOS tenía el objetivo de verificar la eficacia y seguridad de los stent BiodivYsio recubiertos con PC, eran pacientes en su mayoría uniarteriales (78%), con lesiones cortas ( 12mm) solamente en arterias coronarias nativas con diámetro de 2,75mm. 24 centros participaron del estudio e incluyeron 425 M EDICRIT 2006;3(3):

8 M EDICRIT R EVISTA de M EDICINA I NTERNA y M EDICINA C RÍTICA pacientes, los cuales fueron seguidos clínicamente por un mes, 6 y 9 meses. Los primeros 200 pacientes (SOPHOS A) fueron sometidos a estudio angiográfico a los 6 meses del implante, los restantes pacientes (SOPHOS B) solo tuvieron seguimiento clínico. No hubo aleatorización ni grupo control ya que no era la intención demostrar superioridad con respecto a otro stent sino equivalencia clínica. La tasa de eventos mayores fue de 13,4% a los 6 meses, reestenosis angiográfica (SOPHOS A) de 17,7% a los 6 meses y una incidencia de trombosis aguda de 0,7%. 31 Más recientemente Galli verificó la eficacia de estos mismos stent en infarto agudo dentro de las primeras 24 horas, colocando stent a pacientes con coronarias de diámetro mayores a 2,5 mm y sin exagerada tortuosidad (angulación menor de 45 ), al 96% de los pacientes le realizó seguimiento angiográfico a los 6 meses. La tasa de eventos mayores fue de 13,2 % y de reestenosis de 12,3% a los 6 meses, a- demás de no registrar trombosis aguda ni subaguda en los 70 pacientes incluidos. 24,32 El estudio DISTINCT comparó aleatoriamente la eficacia de stents BiodivYsio recubiertos con PC con stents ACS DUET sin encontrar diferencias significativas entre ambos, con una tasa de reestenosis de 19,7 vs 19,6% respectivamente. Diversas investigaciones con distintas drogas (batimastat, paclitaxel, estradiol, dexametasona, angiopeptina, ABT 578) están siendo realizadas utilizando PC como polímero. POLITETRAFLUOROETILENO (PTFE) La ATC con stent convencional usada para el tratamiento de enfermedad aterosclerótica en puentes venosos usados como injertos no consiguió buenos resultados, principalmente debido a altas tasa de IAM con o sin Q secundario a la embolización de material friable y a la incidencia de reestenosis de estas lesiones o al tratamiento temprano de otra lesión en el mismo injerto. El PTFE es un polímero biocompatible que está siendo usado como cobertura de stent metálico con el afán de disminuir las posibilidades de embolia. El primer stent en el mercado fue el stent JoStent Graft, compuesto por Figura 5. Diferentes Plataformas Tecnológicas Utilizadas en los Stents Farmacológicos. Representación esquemática de las diferentes modalidades de plataformas aplicadas a los stents farmacológicos, donde en negro se representan las celdas del stent, en gris a las diferentes tipos de cobertura de los mismos y en círculos blancos la droga. A: Liberación de la droga por difusión desde la mezcla formada entre el medicamento y el polímero no biodegradable. Es la forma en la que se libera paclitaxel desde los stents taxus (Boston Scientific ). B: La mezcla de polímero droga contiene una cobertura (coating) a- dicional, aquí también el medicamento es liberado por difusión. Este esquema representa la forma de liberación de rapamicina desde los stents cypher (Cordis J&J ). C: Liberación de la droga posterior a la edematización del polímero. D: Liberación de la droga sin el uso de polímeros. La droga es añadida (generalmente por imbibición) directamente a las paredes del stent (COOK ). E: La droga es depositada en reservorios de las paredes del stent y desde allí es liberada e la pared arterial. Pueden tener cobertura (Conor Medsystem ) o no (Carbostent SORIN ). F: Liberación de la drogas a través de la erosión de un polímero biodegradable (BIOSENSOR ). G: La droga es cargada y liberada en lisas capas de cerámica nanoporos de óxido de aluminio (Stents con tacrolimus JOMED ). H: La droga es adicionada al stent entre dos coberturas (sandwich coating) (GUIDANT ). I: La conjugación de polímero y droga es clivada por hidrólisis o acción enzimática (BiodivYsio Matrix HI ). J: Stents formado de material biodegradables (Igaki Tamai ). dos mallas metálicas con una capa de PTFE en el medio. En el estudio piloto cuando fue comparado a grupo control demostró una reestenosis de 31% vs 39% de los stent comunes (p= 0,4), la tasa de MACE fue semejante en ambos grupos (20% PTFE vs 26% grupo control). Pero el hallazgo más relevante fue la menor incidencia de infarto no Q (0% vs 8%), probablemente debido a una disminución en la incidencia de embolización distal. En el seguimiento de este mismo estudio ocurrieron 9 casos de trombosis tardía del stent, aparentemente secundario a un retraso de la reendotelización, 75 M EDICRIT 2006;3(3):

9 STENTS CORONARIOS Y PREVENCIÓN DE REESTENOSIS: PRIMERA PARTE HAMDAN S. NABIL por lo que se recomienda una terapia antiagregante más prolongada. 24,33 Más recientemente fue presentado un nuevo stent: el SYMBIOT (Boston Scientific). Es un stent autoexpansible de nítilon revestido interna y externamente por dos finas membranas de PTFE. En el estudio Symbiot II presentado recientemente en PCR 2002 demostró u- na incidencia de MACE de 14%, con una reestenosis a los 6 meses de 7%, en pacientes (77) con lesiones en puentes safenos. FIBRINA Polímero natural biodegradable. Antiguamente se creía que un proceso trombótico temprano en las paredes del stent posterior a su colocación podía influenciar en el desarrollo de hiperplasia neointimal. Se pensó que un stent con cobertura de fibrina podría inhibir la deposición de fibrina circulante y así frenar la cascada de la coagulación que llevaría a la formación de trombo inicial. Tal hipótesis no fue confirmada en estudios experimentales. COBERTORES INORGÁNICOS Sustancias inorgánicas han sido adicionadas a los stents de metal para mejorar sus propiedades electromecánicas. Recientemente se han iniciado investigaciones clínicas piloto con finas capas de cerámica cubriendo stents cargados con tacrolimus. Otra cobertura inorgánica la cual se esta investigando, es una cobertura con carbono pirolítico en stent diseñados con profundos reservorios para la liberación de una o múltiples drogas. REFERENCIAS 1. Grüentizig A. Non Operative Dilatation of Coronary Artery Stenosis: Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. N Eng J Med 1979; 301: Fischman D, Leon M et al. A Randomized Comparison of Coronary Stent Placement and Balloon Angioplasty in the Treatment of Coronary Artery Disease. N Eng J Med 1994; 331: Serruys P, Macaya Cet al. For the BENESTENT Study Group. A Comparison of Balloon Expandable Stent Implantation with Balloon Angioplasty in Patients with Coronary Artery Disease. 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