Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria

Transcripción

1 Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria Glòria Oliva Mireia Espallargues Enero de 2003

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3 La Agència d Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques es una empresa pública, sin ánimo de lucro, creada en mayo de Tiene como objetivos promover que la introducción, la adopción, la difusión y la utilización de tecnologías médicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia demostradas, y también promover la investigación orientada a las necesidades de salud de la población y a las de conocimiento del sistema sanitario. Este documento ha sido realizado por encargo del Ministerio de Sanidad y Consumo a propuesta de la Subcomisión de Prestaciones. Agència d Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques La Agència tiene la propiedad intelectual de este documento. Ningún fragmento de esta edición puede ser reproducido, almacenado o transmitido de ninguna forma ni por ningún procedimiento, sin el permiso previo expreso del titular del copyright.

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5 Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria Glòria Oliva Mireia Espallargues Enero de 2003

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7 ÍNDICE AGRADECIMIENTOS 9 RESUMEN 11 INTRODUCCIÓN Impacto epidemiológico de la enfermedad isquémica coronaria en España Tratamiento de la enfermedad isquémica coronaria Reestenosis coronaria Tratamiento de la reestenosis coronaria Stents recubiertos Intervencionismo coronario en España 18 OBJETIVOS 21 Objetivo principal 21 Objetivo específicos 21 Objetivos secundarios 21 MÉTODO Diseño Identificación de los estudios Criterios de selección de los estudios Extracción de los datos Evaluación de la calidad de la evidencia científica Síntesis de los datos Clasificación de la evidencia científica 25 RESULTADOS Eficacia, efectividad y seguridad de los stents con fármacos antiproliferativos Selección de los estudios Eficacia y efectividad Seguridad clínica Ensayos clínicos en curso Marco legal de la tecnología Difusión y utilización de la tecnología en España Impacto de la tecnología en la salud de la población Impacto sobre la organización del sistema sanitario Impacto económico de la tecnología 38 DISCUSIÓN Resumen de los resultados Calidad metodológica de los estudios revisados Comentarios sobre los estudios revisados 43 CONCLUSIONES 47 7

8 RECOMENDACIONES 49 ANEXOS 51 ANEXO 1. Estrategia de búsqueda bibliográfica 51 ANEXO 2. Escala de evaluación de la evidencia científica 52 ANEXO 3. Tabla de evidencia científica de los estudios publicados 53 ANEXO 4. Stents QP2 57 ANEXO 5. Centros en España que implantan stents antiproliferativos 58 ANEXO 6. Tabla de calidad metodológica de los estudios publicados 59 BIBLIOGRAFÍA 61 8

9 AGRADECIMIENTOS Se agradecen las sugerencias y aportaciones recibidas de los cardiólogos expertos en cardiología intervencionista: Dr. Amadeu Betriu*, Dr. Carlos Macaya**, Dra. Josepa Mauri***, Dr. Manel Sabaté** y Dr. Antoni Serra* a una versión previa de este documento. No obstante, el contenido final del informe es responsabilidad de la Agència d'avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques. * Hospital Clínico y Provincial de Barcelona ** Hospital Clínico San Carlos de Madrid *** Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona 9

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11 RESUMEN La reestenosis postangioplastia constituye una limitación importante del tratamiento de revascularización percutánea de la enfermedad isquémica coronaria. Por ello, desde hace años se vienen buscando, a partir del conocimiento del mecanismo biológico de la reestenosis, tratamientos para disminuir o prevenir este fenómeno proliferativo. Se han propuesto diferentes estrategias, entre ellas nuevos tratamientos médicos, la aterectomía, el láser, la braquiterapia intracoronaria y, recientemente, la implantación de stents que liberan fármacos antiproliferativos. El objetivo principal del estudio fue analizar la evidencia científica disponible con relación a la eficacia, efectividad y seguridad de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria en lesiones de novo y reestenóticas. Los objetivos secundarios fueron conocer la difusión de esta tecnología en España, su coste, su estado legal de comercialización y su impacto en la salud de la población y en la organización del sistema sanitario. El método se basó en una revisión sistemática de la literatura científica con búsqueda en las principales bases de datos biomédicas (desde el primer año disponible hasta finales de noviembre de 2002). También se realizó una búsqueda en diversas fuentes de información de registros de ensayos clínicos, recogiendo resultados de los principales ensayos clínicos en curso. Asimismo se llevó a cabo una búsqueda manual a partir de las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados y de otros artículos de revisión del tema. Se seleccionaron trabajos publicados originales de diseño experimental, quasi-experimental u observacional y revisiones que evaluaran el beneficio / riesgo de la tecnología. Se consultaron también diferentes fuentes de información útiles para el contexto local (datos epidemiológicos de la enfermedad, utilización actual de la tecnología, aspectos legales, etc.) y se contactó con empresas distribuidoras de la tecnología. Dos evaluadores, de forma independiente, valoraron la calidad metodológica de los estudios originales seleccionados mediante la aplicación de los criterios propuestos por el Evidence Based Medicine Working Group y, finalmente, se realizó una síntesis cualitativa según la escala de clasificación de la evidencia científica elaborada por la Agència d'avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM). Se seleccionaron 6 estudios originales que cumplían los criterios de inclusión: dos en relación con el fármaco rapamicina (sirolimus) y cuatro con 7-hexanoyltaxol (QP2, derivado del paclitaxel). De ellos, uno fue un ensayo controlado y aleatorizado y el resto series clínicas prospectivas sin grupo control. Se identificaron también cinco revisiones no sistemáticas. En relación con el stent con sirolimus, el ensayo controlado, aleatorizado y multicéntrico (denominado RAVEL) comparó el stent recubierto versus stent convencional en 238 pacientes con lesión única de novo (sin tratamiento previo), con diámetro del vaso de 2,5-3,5 mm y longitud de la lesión menor de 18 mm. A los 6 meses, el grado de proliferación neointimal fue menor y ningún paciente presentó reestenosis angiográfica en el grupo con stent recubierto. La tasa de acontecimientos cardíacos adversos mayores (que utiliza un resultado combinado de mortalidad, infarto y revascularización de la lesión o del vaso tratado) al año de seguimiento fue mayor en el grupo control (28,8% vs. 5,8%; p<0,001) debido, fundamentalmente, al mayor número de revascularizaciones de la lesión tratada. Con relación al resto de acontecimientos cardíacos adversos mayores, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. El otro estudio identificado, conocido como First in Man o FIM (serie clínica), analizó dos formulaciones diferentes de liberación de rapamicina en 45 pacientes con lesión de novo menor de 18 mm y con diámetro del vaso 3,0-3,5 mm. A pesar del distinto seguimiento de los pacientes (4, 6 o 12 meses) se observó una escasa hiperplasia neointimal en las dos formulaciones (sin diferencias 11

12 estadísticamente significativas) que se mantuvo en los diferentes seguimientos. El 9,9% padeció algún acontecimiento cardíaco adverso mayor (un paciente sufrió infarto agudo de miocardio y dos pacientes necesitaron una revascularización percutánea de la lesión tratada y quirúrgica del vaso tratado). En relación con el stent recubierto de QP2 (derivado del paclitaxel), hay que destacar que la Boston Scientific Corporation anunció en abril de 2001 la interrupción del desarrollo de estos stents por la aparición de efectos adversos importantes, cuando ya se habían publicado los cuatro estudios seleccionados. Por este motivo, se excluyeron de la revisión sistemática. También se han identificado diversos ensayos clínicos, en curso, con diferentes fármacos antiproliferativos y de los cuales solamente se dispone de resultados provisionales no publicados en revistas biomédicas con peer rewiev: los ensayos ELUTES, ASPECT, DELIVER I-II, y TAXUS I-VII con paclitaxel; los ensayos ARTS II, RAVEL (el estudio sigue a pesar de que se publicaron los resultados al año de seguimiento), SIRIUS (EE.UU., Europeo y Canadá), ISR-registry y BIFURCATION pilot con sirolimus y, los ensayos PRESENT y EVIDENT con tacrolimus. De momento, los resultados presentados en congresos internacionales parecen favorables para el stent antiproliferativo en lesiones de novo, observándose en el ensayo SIRIUS (que incluyó pacientes y lesiones más complejos que en el ensayo RAVEL) una tasa de reestenosis menor en el grupo con sirolimus comparado con el grupo control (9% vs. 36%, p<0,001) y menor necesidad de revascularización del vaso tratado a los 8 meses de seguimiento. En los ensayos ELUTES, ASPECT y TAXUS II, en que se compararon diferentes dosis de paclitaxel con placebo se observó a los 6 meses menor tasa de reestenosis y de acontecimientos cardíacos adversos, en general, en los pacientes tratados con fármaco antiproliferativo. Sin embargo, para el subgrupo de pacientes con reestenosis intrastent, los resultados preliminares de los registros con stent recubierto de fármacos antiproliferativos (TAXUS III, ISR-registry) mostraron la aparición de trombosis tardía y efecto borde en algunos pacientes. Cabe destacar el hecho de que algunos ensayos clínicos utilizando otros fármacos antiproliferativos han sido suspendidos por la aparición de reestenosis y efectos adversos importantes: el ensayo SCORE con QP2; el ensayo ACTION con actinomicina y los ensayos BRILLIANT y BATMAN con batimastat. Se realizó un análisis de costes de la utilización del stent convencional en comparación con el stent recubierto de fármacos antiproliferativos partiendo de una cohorte hipotética de pacientes (igual al número de pacientes tratados con revascularización percutánea de novo durante el año 2001 en el conjunto del Estado español) a los que se implantó un stent convencional o un stent recubierto para conocer el impacto presupuestario desde la perspectiva del hospital y con el horizonte temporal de 1 año. Por cada pacientes nuevos, la utilización de un stent recubierto en lugar de un stent convencional supondría un gasto de adicionales (o 672 por cada paciente) bajo los supuestos de efectos medios (tasas de reestenosis y revascularizaciones no extremas). Se realizó también la estimación del cálculo del coste neutral del nuevo stent, es decir, el coste que debería tener el nuevo stent si los costes totales de tratar a esta cohorte hipotética de pacientes con la utilización del nuevo stent fueran iguales a los costes de tratar a la misma cohorte con el stent convencional. El coste neutral estimado del nuevo stent recubierto fue de Este coste es 361 menor que el coste del stent recubierto utilizado para el cálculo (Cypher ). En noviembre de 2002 el precio unitario de comercialización de este stent era de 2.300, aproximadamente el doble del coste de un stent convencional. A diciembre de 2002, disponen de la marca CE, que les permite su comercialización en la Unión Europea, los stents Cypher con sirolimus (Cordis) desde abril y Achieve (Guidant) y V-Flex Plus PTX (Cook), ambos con paclitaxel, desde septiembre y octubre de 2002, respectivamente. En el momento de redactar este informe, la comercialización de Achieve y V-Flex Plus PTX se encuentra interrumpida a la espera de la resolución de un litigio con Boston Scientific. Ninguno de ellos tiene la aprobación definitiva de la Food and Drug Administration (FDA) para 12

13 su comercialización en los EE.UU., si bien el grupo de trabajo (Circulatory System Devices Panel) sobre Cypher, reunido el 22 de octubre de 2002, votó aprobar el equipo bajo ciertas condiciones: seguimiento de los pacientes durante cinco años en los tres ensayos clínicos en curso (SIRIUS, RAVEL y FIM), completar el estudio farmacocinético e incluir más información en el prospecto sobre el stent y sus indicaciones (diámetro del vaso de 2,5 a 3,5 mm y extensión de la lesión de 15 a 30 mm). Probablemente, la FDA aprobará su comercialización a finales del primer trimestre del año Por otro lado, destaca una notable difusión de esta tecnología en nuestro país desde la obtención de la marca CE, observándose la implantación de unidades de stents con sirolimus hasta finales del año 2002, en 64 centros hospitalarios repartidos en 16 comunidades autónomas (CC.AA.). En conclusión, existe evidencia científica de buena calidad (nivel III) procedente de un ensayo controlado y aleatorizado que sugiere que el stent con sirolimus es eficaz y seguro para prevenir la reestenosis angiográfica y los acontecimientos cardíacos adversos mayores, tras angioplastia coronaria, en lesiones únicas de novo de vasos de 2,5 a 3,5 mm de diámetro y extensión de la lesión menor de 18 mm, a los 6 y 12 meses de seguimiento respectivamente. Existe evidencia científica de baja calidad (nivel VIII) que sugiere que no existen diferencias estadísticamente significativas en la forma de liberación del fármaco (lenta o rápida) para la prevención de reestenosis coronaria en lesiones de novo. No obstante, los resultados de ambos estudios se basan en un número reducido de pacientes seleccionados con bajo riesgo de reestenosis y con lesiones coronarias específicas que representan solamente a una parte de los pacientes con estenosis coronaria. En curso, se encuentran ensayos clínicos en pacientes con mayor riesgo de reestenosis y lesiones más complejas cuyos resultados contribuirán a un mayor conocimiento de la tecnología. Hasta ahora, los resultados publicados (RAVEL) y aquellos presentados en congresos internacionales (SIRIUS, TAXUS II) parecen favorables para el stent con sirolimus y paclitaxel en lesiones de novo. Sin embargo, para el subgrupo de pacientes con reestenosis intrastent, los resultados preliminares de los registros con stent recubierto de fármacos antiproliferativos (TAXUS III, ISR registry) no parecen seguir la misma línea. Es necesario disponer de más resultados derivados de ensayos controlados y aleatorizados con un seguimiento mayor para confirmar la eficacia y seguridad de esta tecnología y poder precisar su indicación con relación al tipo de lesiones y grupos de pacientes. De momento, sería recomendable que cualquier utilización del stent recubierto con fármaco antiproliferativo fuera de las indicaciones estudiadas en el estudio RAVEL se hiciera en el marco de un ensayo clínico controlado y aleatorizado o bien mediante un registro de pacientes. 13

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15 INTRODUCCIÓN 1. Impacto epidemiológico de la enfermedad isquémica coronaria en España En España, al igual que ocurre en otros países europeos y occidentales, las enfermedades del aparato circulatorio constituyen la primera causa de muerte en la población. Concretamente, la enfermedad isquémica del corazón es la que ocasiona un mayor número de muertes cardiovasculares (30% en total, de los cuales un 37% se dan en varones y un 24% en mujeres). De todas las manifestaciones de la enfermedad isquémica coronaria, el infarto agudo de miocardio (IAM) es la más frecuente, suponiendo un 65% de las defunciones por cardiopatía isquémica (69% en los varones y 61% en las mujeres). El impacto de esta enfermedad es, con consecuencia, muy importante tanto en términos de mortalidad como en términos de los costes directos y de pérdidas de productividad Tratamiento de la enfermedad isquémica coronaria Existen diversas opciones terapéuticas para tratar la enfermedad isquémica coronaria. Además de tratar de incidir en los factores de riesgo modificables (tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, sedentarismo, dieta inadecuada u obesidad), se utilizan tratamientos farmacológicos y de revascularización miocárdica. La revascularización miocárdica de las arterias lesionadas (estenosadas) puede hacerse mediante procedimientos de intervencionismo coronario o bien realizando cirugía de revascularización o cirugía de bypass. Los procedimientos de intervencionismo coronario son opciones actualmente muy utilizadas y que han mostrado ser eficaces en la reducción de los síntomas de la enfermedad y en la incidencia de acontecimientos coronarios adversos. Desde que Gruentzing, en el año 1977, realizó la primera angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP), ésta se ha convertido en la técnica de revascularización miocárdica más utilizada en todo el mundo, superando en número de procedimientos a la cirugía coronaria. A finales de la década de los ochenta, el desarrollo de nuevos dispositivos de revascularización (fundamentalmente el stent y la aterectomía) y sus resultados, motivaron que la ACTP se realizara combinada con estas tecnologías, de forma que en el año 2001, en España, sólo un 7,6% del total de intervencionismo coronario se realizaba mediante el empleo exclusivo de ACTP con balón, según el Registro de Actividad de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de este año Reestenosis coronaria Las dos principales complicaciones de la ACTP son la oclusión coronaria y la reestenosis. La oclusión es un fenómeno agudo que se produce durante el procedimiento, o en las 24 horas siguientes, y es causada fundamentalmente por la disección de la pared arterial o por trombosis. Se ha reducido con la aplicación del stent y el uso de fármacos antiplaquetarios (aspirina junto con ticlopidina o clopidogrel) e inhibidores de receptores de la glicoproteína IIb-IIIa. La otra complicación, la reestenosis, consiste en una reducción de la luz del vaso después de realizar un procedimiento intervencionista en el mismo y supone la respuesta cicatrizal de la arteria tras la agresión inducida durante la angioplastia coronaria. Los mecanismos relacionados con el proceso reestenótico incluyen el retroceso o constricción elástica inmediata de la arteria (elastic recoil), la constricción vascular tardía o remodelado vascular y la respuesta proliferativa neointimal. 3 La hiperplasia neointimal se produce por la migración y proliferación de las células 15

16 musculares lisas y miofibroblastos y por la deposición de matriz extracelular proveniente de estas células musculares lisas tras el daño inducido por el balón de angioplastia. 4,5 La reestenosis angiográfica se presenta aproximadamente en un 30-40% de los pacientes dilatados con balón y clínicamente tras la angioplastia coronaria, en un 20-30% entre los primeros 3-6 meses, con una incidencia máxima entre el primer y tercer mes, y raramente después de los 12 meses. 4,6,7 La reestenosis conlleva un problema clínico y económico de gran importancia dada la elevada incidencia del fenómeno y el creciente número de angioplastias que se realizan en los países desarrollados. La implantación del stent coronario ha contribuido a mejorar la tasa de reestenosis controlando dos de los componentes de la respuesta vascular: la constricción elástica precoz (elastic recoil) y la constricción vascular tardía Sin embargo, la proliferación intimal parece estar exacerbada tras la implantación del stent, y todavía representan un importante problema clínico las lesiones reestenóticas dentro del stent o reestenosis intrastent. La incidencia global de reestenosis intrastent se cifra alrededor del 28% y los factores predictivos más frecuentemente asociados son la diabetes mellitus, una mayor longitud de la lesión tratada, antecedente de revascularización previa (tanto percutánea como quirúrgica), un menor diámetro de referencia del vaso, la localización en la arteria descendente anterior y un menor diámetro luminal al final del procedimiento. Otros factores menos comunes son la localización ostial de la lesión o la severidad de la estenosis preprocedimiento. Estudios recientes han detectado una serie de factores genéticos relacionados con el desarrollo de la reestenosis intrastent. 12,13 La definición de reestenosis ha sido un punto conflictivo siempre que se ha intentado categorizar. En realidad, se trata de un proceso proliferativo inducido tras la implantación del stent que se produce invariablemente en todos los casos, en mayor o menor medida. Inicialmente se trató a la reestenosis como un fenómeno dicotómico desde el punto de vista angiográfico, considerando reestenosis una nueva estenosis angiográfica dentro del segmento del stent, con una disminución de más del 50% de la luz del vaso original (este arbitrario corte del 50% suele coincidir con la aparición de síntomas de isquemia miocárdica en los pacientes). No obstante, esta definición implicaba la necesidad de la angiografía de seguimiento y tenía la limitación de la variabilidad inter e intraobservador, aun con técnicas de angiografía cuantitativa. Además, la correlación angiográfica con la clínica del paciente suele ser limitada así como la capacidad de los tests no invasivos para el diagnóstico de la reestenosis, tanto con ergometría convencional como con gammagrafía de perfusión. Todo ello parece que ha llevado a que, cada vez con mayor frecuencia, se usen resultados clínicos finales como indicadores de reestenosis. De esta manera, en los últimos estudios publicados, se suele utilizar la tasa de acontecimientos cardíacos adversos mayores que considera el resultado combinado de mortalidad, infarto de miocardio, necesidad de cirugía coronaria o de nueva revascularización con angioplastia del vaso tratado. 14 La reestenosis intrastent se ha clasificado según las características angiográficas de longitud de la lesión con relación al stent. La reestenosis puede ser focal intrastent (Tipo I <10 mm) y difusa intrastent (Tipo II> 10 mm). Cuando se extiende más allá de 10 mm fuera del stent se considera proliferativa (Tipo III) y el último grado hace referencia a la forma oclusiva (Tipo IV). 15 Todas tienen implicaciones pronósticas diferentes: la forma focal puede ser tratada mediante ACTP con una incidencia de nueva revascularización de alrededor de un 15%; la forma difusa se comporta de forma más agresiva y se acompaña de una incidencia de reestenosis angiográfica entorno a un 50% y con una necesidad de nueva revascularización de alrededor de un 25-30% Tratamiento de la reestenosis coronaria Se han propuesto diferentes estrategias para el tratamiento de la reestenosis coronaria basándose en mecanismos de actuación potencialmente diferentes. La forma de tratamiento posiblemente más utilizada es la repetición de la angioplastia convencional con balón, que actúa principalmente 16

17 por compresión del tejido neointimal. Se ha utilizado también la aterectomía (direccional y rotacional) y el láser con la finalidad de extraer, eliminar o ablacionar el máximo grado de proliferación neointimal. Se ha empleado también la irradiación endovascular coronaria o braquiterapia intracoronaria, intentando inhibir el máximo grado de respuesta proliferativa. En la actualidad, sólo la braquiterapia parece tener un efecto en la limitación de la recidiva, pero aun así tiene todavía limitaciones También se ha utilizado la implantación de un stent adicional en el interior del stent inicial. Recientemente, se han empezado a implantar stents que liberan fármacos antiproliferativos. 19,20, Stents recubiertos Desde la primera aplicación del stent en humanos por Sigwart en Lausana (Suiza) en 1986 y por Roubin y Schatz en 1987 en los EE.UU. su utilización se reservó inicialmente para el tratamiento de las complicaciones de la ACTP como la oclusión coronaria aguda o la amenaza de oclusión. En 1994, dos estudios aleatorizados, BENESTENT y STRESS, demostraron la eficacia del stent intracoronario frente a la ACTP en la reducción de la incidencia de reestenosis a largo plazo. 23 Al principio, la tasa de oclusión aguda o subaguda del stent postimplantación se situó entre el 2 y el 10%, obligando a regímenes de anticoagulación muy agresivos que condicionaban una cifra de complicaciones hemorrágicas importantes (entre un 7 y un 13,5%). 12,24 Los avances en el diseño de los stents, la mejora producida en sus técnicas de implantación con la ayuda de los ultrasonidos intracoronarios 25 y en el régimen de antiagregación plaquetaria posterior han disminuido drásticamente la incidencia del número de las complicaciones trombóticas y hemorrágicas. Estos aspectos han favorecido un uso casi sistemático del stent en el tratamiento de las estenosis coronarias de forma percutánea. No obstante, un número significativo de pacientes sigue presentando una nueva recurrencia de la estenosis en el interior del stent en los meses siguientes a su implantación. Actualmente, se están investigando y aplicando stents recubiertos (coated stents) con diferentes sustancias que intentan actuar sobre los dos componentes del proceso de reestenosis, el mecánico y el biológico. Los stents recubiertos pueden dividirse en dos categorías: stents con materiales biocompatibles (biocompatible coatings) y stents liberadores de fármacos (drug-eluting coatings). Los stents con materiales biocompatibles (carbón, oro, carburo de silicio y fosforilcolina) parecen tener menos efecto trombogénico e inflamatorio que los stents convencionales. Los stents liberadores de fármacos consisten en una malla metálica recubierta, en general, por un polímero que aporta integridad estructural y hace las veces de transportador de la droga activa, permitiendo su liberación. Destacan los stents con agentes anticoagulantes (ej. con heparina, hirudina), con agentes antiinflamatorios (dexametasona) y con agentes antiproliferativos (principalmente con sirolimus, everolimus, taxol y sus derivados paclitaxel y tacrolimus) Stents recubiertos de fármacos antiproliferativos El objetivo de añadir un fármaco antiproliferativo en el stent es prevenir la reestenosis postangioplastia. Así, además de tratar la estenosis de la arteria (de forma mecánica) este tipo de stent intenta inhibir la hiperplasia neointimal mediante una acción citostática y citotóxica. Los estudios iniciales en humanos se han llevado a cabo con sirolimus y con paclitaxel. El sirolimus tiene un efecto citostático y es un principio activo del medicamento Rapamune utilizado para prevenir el rechazo del trasplante renal mediante la inhibición de la proliferación de los linfocitos T. La rapamicina a (sirolimus) fue aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) a La rapamicina (antibiótico macrólido) es una lactona macrocíclica aislada del Streptomyces hygroscopicus que bloquea el paso de G1 a S en el ciclo celular e interacciona con una proteína diana específica (mtor) inhibiendo su activación. La inhibición de la mtor suprime la proliferación de células T inducida por las citotinas. La rapamicina tiene una acción sinérgica con la ciclosporina A y una toxicidad mucho menor que otras drogas inmunosupresoras. 17

18 en 1999 para esta última indicación El sirolimus parece tener un doble mecanismo de acción: inhibición de la proliferación de las células musculares lisas y reducción de la actividad inflamatoria local celular en la pared del vaso. El taxol y sus derivados (paclitaxel) son también compuestos naturales que ejercen su acción antiproliferativa a través de la alteración de la función microtubular, reduciendo la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular. El taxol fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de ovario y tiene un efecto citotóxico. 32 Principales stents con fármacos antiproliferativos en investigación 33 Cypher sirolimus-eluting stent de Cordis Corp (Johnson & Johnson Co.). Cordis tiene la autorización exclusiva de Wyeth-Ayert para utilizar sirolimus en todas las aplicaciones con stent. Según nuestro conocimiento, tienen previsto comercializar el stent en EE.UU. a principios de 2003 previa aprobación de la FDA. Asimismo, la compañía aseguradora MEDICARE de EE.UU. tiene asignados 2 GRD (grupo relacionado con el diagnóstico) específicos para este tipo de stent. Achieve paclitaxel-coated stent (de Guidant Corp) y V Flex Plus PTX paclitaxel-coated stent (de Cook Group Incorporated). Cook y Guidant tenían previsto empezar a comercializar en Europa los dos stents recubiertos a finales del Actualmente, a pesar de disponer de la marca CE, tienen interrumpida su comercialización debido a la existencia de un litigio con Boston Scientific. Taxus Express paclitaxel-coated stent y Quanam QuaDS-QP2 stent de Boston Scientific. Boston adquirió a Angiotech Pharmaceuticals Inc. el derecho para utilizar paclitaxel en el recubrimiento de sus stents. Tienen previsto comercializar Taxus Express paclitaxel-coated stent en Europa durante el año En abril de 2001, Boston interrumpió el desarrollo de Quanam QuaDS-QP2 stent pero se siguen recogiendo los datos de los ensayos clínicos que siguen en curso con este tipo de stent. Everolimus drug-coated stent de Guidant Corp (Novartis tiene la licencia del fármaco everolimus). Guidant espera empezar a finales del 2002 un ensayo clínico con Everolimus drug-coated stent y en marzo de 2002 interrumpió el desarrollo de Actinomycin-D drug-coated stent después de que se obtuvieran resultados desfavorables en los estudios iniciados. Tacrolimus-eluting coronary stent de Jomed Inc., que tiene previsto iniciar ensayos clínicos en Europa durante el año Intervencionismo coronario en España Según el Registro Español de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del año 2001, en ese año se realizaron procedimientos intervencionistas coronarios. Esta cifra supone 761 intervenciones coronarias por millón de habitantes, con un incremento del 15,9% respecto al año anterior y del 108% respecto a 1996 (ver Gráfico 1). Por otra parte, esta cifra es superior a la del registro europeo de 1996 (599 angioplastias/10 6 habitantes) pero inferior a la que, ya en 1996, tenían países líderes en este campo, como Alemania (1.358/10 6 habitantes) o los EE.UU. (1.600/ 10 6 habitantes). 2 Destaca el aumento progresivo en la utilización del stent en los últimos años, pasando de un 12,4% en el año 1994 a un 88,1% en el 2001 (ver Gráfico 1) en el que se implantaron unidades de stents con una relación stent/procedimiento con stent de 1,43, tal como se observa en la Tabla 1. 2 De las intervenciones coronarias realizadas, un 92% se realizaron en lesiones de novo y un 8% en lesiones reestenóticas. En el 27% de los casos (8.445) se efectuó una intervención 18

19 Gráfico 1. Evolución histórica en España del intervencionismo coronario y utilización de stents hasta el año ,1% Número de intervenciones % 61,5% 47,3% ,3% 77,2% ,4% 27,6% Intervencionismo total Procedimiento con stent Tabla 1. Evolución del stent coronario en España ( ) Centros* Procedimientos con stent , Unidades implantadas Stents/procedimiento con stent 1,04 1,26 1,24 1,24 1,34 1,29 1,30 1,43 % casos con stent/total procedimientos 12,4 27,6 47,3 61,5 71,9 77,3 77,2 88,1 * Centros con actividad fundamentalmente en adultos que implantaron stent coronario Fuente: Registro de Actividad de la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista del año coronaria percutánea en multivaso y en el 74% de los casos (23.144) fue realizado ad hoc en la misma sesión que el diagnóstico. Durante el mismo año se realizaron estudios diagnósticos, el 83,1% de los cuales fueron coronariografías ( coronariografías y una tasa de por millón de habitantes) con un aumento global del 8,4% respecto al año anterior. 2 Con relación al número de procedimientos intervencionistas por centro, destaca que pese al incremento del número de intervenciones, el 47,4% de ellos realiza menos de 200 intervenciones/año, y el 67% menos de 400 (46 centros realizan de 200 intervenciones; 19 centros entre ; 17 entre ; 9 entre y 6 más de intervenciones). 2 19

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21 OBJETIVOS Objetivo principal Analizar la evidencia científica disponible en relación con la eficacia, efectividad y seguridad de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria. Objetivos específicos Analizar la eficacia, efectividad y seguridad clínica de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos en lesiones de novo. Analizar la eficacia, efectividad y seguridad clínica de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos en lesiones reestenóticas. Objetivos secundarios Conocer la difusión y la utilización de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos en España. Conocer el impacto en la salud, organizativo, económico y legal de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos en el tratamiento de la estenosis coronaria. La petición procede del Ministerio de Sanidad y Consumo a través de un convenio para la evaluación de técnicas y procedimientos en las prestaciones del Sistema Nacional de Salud. 21

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23 MÉTODO 1. Diseño Se ha realizado una revisión sistemática de estudios que han evaluado la eficacia, la efectividad y la seguridad clínica de los stents recubiertos de fármacos para el tratamiento de la estenosis coronaria. 2. Identificación de los estudios Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica en las siguientes bases de datos (desde el primer año disponible hasta junio del 2002): MEDLINE, SciSearch, EMBASE, Health Devices Sourcebook, International Pharmaceutical Abstracts, Health Devices Alerts, The Cochrane Library (DARE, HTA Database, The Cochrane Database of Systematic Reviews, The Controlled Clinical Trials Database), NHS-EED Database Economic Evaluations of Health Care Interventions, BIREME, Índice Médico Español (IME), ACP Journal Club e ICYT (Base de datos de ciencia y tecnología). Además, en diversos directorios de guías de práctica clínica (The National Guidelines Clearinghouse, Fisterra) y en algunos directorios de recursos o de fuentes de información en salud (The UK Tripdatabase, MedlinePlus). También se ha realizado una búsqueda en diversas fuentes de información de registros de ensayos clínicos: U.S. National Institutes of Health, UK National Research Register, CenterWatch Clinical Trials, Current Controlled Trials y HSRPROJ. A través de descriptores, palabras clave y términos en lenguaje libre, se han buscado los siguientes conceptos: eluted stents, eluting stents, coated stents, stents + biocompatible coated materials, stents + drug implants, stents + drug delivery systems y stents + (rapamycin, sirolimus, paclitaxel, taxol, iopromide, heparins, actinomycin, phosphorylcholine, taxane, tranilast, trapidil, dexamethasone, batimastat, dactinomycin, hexanoyltaxol, polytetrafluoroethylene, carbostent, carbofilm, protamines, Tenax, dactinomycin, ticlopidine, gold, silicon carbide, stainless steel) en referencias sobre aspectos coronarios, arteriales, estenosis y reestenosis. Para la búsqueda de estudios conteniendo datos originales y revisiones se han buscado descriptores, palabras clave y términos en lenguaje libre como: randomized controlled trial, clinical trials, prospective studies, single blind, double blind, triple blind, multicenter studies, metaanalisis, case reports, series of cases, comparative studies, cohort studies, review. En el ámbito de evaluación económica, se han buscado descriptores, palabras clave y términos en lenguaje libre como: costs and cost analysis, cost-benefit analysis, cost allocation, cost control, cost of illness, cost savings, cost sharing, health expenditures, economics. En el Anexo 1 se detalla la estrategia de búsqueda bibliográfica realizada. También se ha realizado una búsqueda manual a partir de las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados y de otros artículos de revisión del tema para identificar aquellos trabajos que no hubiesen quedado incluidos en la estrategia de búsqueda anterior. Además, se han revisado documentos referenciados pero no indizados en las bases de datos electrónicas biomédicas habituales, como libros, páginas web, etc. que consideraban la tecnología o algún otro aspecto en relación con el objetivo del informe. Se han buscado direcciones de fabricantes y comunicaciones a congresos localizados a través del buscador Google. Finalmente, se han consultado diferentes fuentes de información útiles para el estudio del contexto local (datos epidemiológicos de la enfermedad, utilización actual de la tecnología y la práctica clínica habitual, aspectos legales y organizativos, etc.) y se ha contactado también con 23

24 empresas distribuidoras de la tecnología, con distintas sociedades científicas y con profesionales expertos en el tema objeto de estudio. 3. Criterios de selección de los estudios Se han incluido aquellos trabajos que cumplían los siguientes criterios: Estudios realizados en humanos que evaluaran el uso de stents con fármacos antiproliferativos para el tratamiento de la estenosis coronaria Trabajos originales publicados Estudios que hayan evaluado el beneficio/riesgo (para las diversas medidas de resultado en salud) y/o los costes de la tecnología para el tratamiento de la estenosis coronaria Estudios de diseño experimental, quasi-experimental u observacional (ensayo clínico controlado y aleatorizado o diseños alternativos no controlados y/o no aleatorizados como series de casos clínicos, etc.) Estudios publicados en inglés, francés, italiano, castellano o catalán Se incluyeron también revisiones para la identificación de estudios primarios y como fuente de información adicional para los apartados de impacto legal, económico y organizativo. Solapamiento de estudios: cuando dos o más manuscritos han incluido la misma, o casi la misma población de estudio, estos sólo han sido descritos una vez utilizando los datos y los resultados disponibles más completos. 4. Extracción de los datos Se han extraído de forma protocolizada los siguientes datos previamente establecidos para el análisis de la eficacia, efectividad y seguridad de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos: Datos identificativos del estudio (referencia) y país Tipo de publicación Diseño del estudio Tamaño muestral Selección y reclutamiento de los participantes Características de los participantes (edad, sexo) Antecedentes patológicos Criterios de inclusión y exclusión especificados Medidas de resultado utilizadas Grupos de comparación Características de la intervención evaluada y de la de comparación (si es el caso) Tiempo de seguimiento total y momentos de evaluación o medida de los resultados Pérdidas de seguimiento Análisis estadístico Resultados de eficacia/efectividad y seguridad 5. Evaluación de la calidad de la evidencia científica La valoración de la calidad metodológica de cada uno de los estudios se ha llevado a cabo mediante la aplicación de los criterios propuestos por el Evidence Based Medicine Working Group 34 : 24

25 1) La asignación de sujetos ha sido aleatoria? 2) Han sido seguidos la mayor parte de los sujetos incluidos? b 3) Se ha utilizado la estrategia de análisis por intención de tratar? 4) Se ha utilizado alguna técnica de enmascaramiento? 5) Los grupos eran comparables al inicio del estudio? 6) Los grupos han sido seguidos y tratados de la misma forma (excepto la intervención de estudio)? Dos evaluadores han valorado, de forma independiente, la calidad de los estudios según los criterios anteriores. En caso de desacuerdo, los dos evaluadores han revisado de nuevo el estudio y se ha tomado una decisión. 6. Síntesis de los datos Los datos obtenidos se han sintetizado cualitativamente y se han presentado mediante tablas de evidencia que recogen las características y resultados de los diferentes estudios, así como su calidad metodológica. 7. Clasificación de la evidencia científica Se ha aplicado la clasificación de la escala de evaluación de la evidencia científica elaborada por la Agència d Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques (AATRM) de Cataluña 35 en el momento de elaborar las conclusiones de esta revisión. Esta escala clasifica (Anexo 2) los estudios en función de su diseño y las condiciones de rigor científico y, por lo tanto, según el grado de evidencia causal que aportan y la posibilidad de aparición de sesgos o errores sistemáticos que afecten la validez del estudio. b Se ha considerado adecuado un seguimiento 15% de los sujetos incluidos inicialmente en el estudio. 25

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27 RESULTADOS 1. Eficacia, efectividad y seguridad de los stents con fármacos antiproliferativos 1.1. Selección de los estudios De la estrategia de búsqueda bibliográfica más la identificación de otros estudios a partir de la bibliografía de los artículos originales o de revisión, se obtuvieron 45 artículos. Siguiendo los criterios especificados en el apartado de metodología, se seleccionaron 8 artículos que analizaban la eficacia, la efectividad y la seguridad de los stents recubiertos de fármacos antiproliferativos (sirolimus y paclitaxel) para el tratamiento de la estenosis coronaria (ver tabla de evidencia científica en el Anexo 3). De ellos, se han excluido dos artículos 38,39 por estar incluidos en otro estudio posterior con un tiempo de seguimiento mayor. 37 En resumen, se han identificado 2 estudios originales publicados para el stent con sirolimus (ensayos RAVEL 36 y First-In-Man o FIM 37 ) y 4 para el stent con 7-hexanoyltaxol (QP2, derivado del paclitaxel), de los cuales una publicación aportaba solamente efectos adversos con este tipo de stent 43. Con relación al diseño de los estudios identificados, uno siguió un diseño experimental (ensayo clínico controlado y aleatorizado ECCA-) 36 y el resto fueron estudios casi experimentales (series clínicas prospectivas sin grupo control) con evaluación sólo postintervención, 37,41,42 excepto una que realizó la valoración antes y después de la intervención. 40 También se identificaron cinco revisiones breves, no sistemáticas, realizadas por cinco agencias o instituciones de evaluación de tecnologías médicas (de Australia, 44 de Gran Bretaña, 45 de Canadá, 46 País Vasco 47 ) y ECRI de EE.UU. 33 Se ha incluido también información extraída de un capítulo de un libro con relación al stent con paclitaxel. 48 El resto de publicaciones fueron revisiones narrativas, comentarios de editoriales de revistas, etc., que aportaron más información sobre esta nueva tecnología y su estado actual de difusión y conocimiento científico. Actualmente se encuentran en curso varios estudios multicéntricos que utilizan stents con diferentes fármacos antiproliferativos. En algunos de ellos se disponen de datos preliminares (resúmenes) presentados en congresos científicos internacionales y, debido al reducido número de artículos publicados identificados y al hecho de que se trata de una tecnología de reciente introducción y difusión, se incorporan también estos resultados en un apartado específico de ensayos clínicos en curso. No obstante, no se incorporan en la evaluación de la calidad de los estudios, ni en la de la evidencia científica Eficacia y efectividad Cinco estudios originales seleccionados contaron con resultados sobre eficacia o efectividad de los stents con fármacos antiproliferativos. No fue posible llevar a cabo un metaanálisis debido a que solamente se identificó un ECCA. Los parámetros utilizados en los estudios identificados para medir los resultados en salud intermedios y finales se presentan en la Tabla 2. Asimismo, dichos resultados fueron obtenidos utilizando la angiografía cuantitativa y/o la ecografía intravascular. La angiografía cuantitativa permite medir el diámetro luminal mínimo, el porcentaje de estenosis luminal (porcentaje del diámetro de la estenosis) y el área luminal. La ecografía intravascular o IVUS permite medir el volumen de hiperplasia. En la Figura 1 se presentan los diferentes tipos de reestenosis angiográfica. Los acontecimientos cardíacos adversos mayores fueron la mortalidad, el IAM y la necesidad de revascularización adicional (revascularización de la lesión tratada y revascularización del vaso tratado). 27

28 Tabla 2. Medidas de resultados en salud intermedios y finales Medidas de resultados intermedios (angiográficos) Diámetro luminal mínimo (minimal luminal diameter): es el diámetro en el punto de máxima estenosis. Pérdida luminal tardía (late luminal loss): diferencia entre el diámetro luminal mínimo inmediatamente después de implantar el stent y el seguimiento. Si es bajo significa que la arteria mantuvo durante los meses de seguimiento la mayoría de los beneficios logrados en la implantación inicial del stent. Reestenosis angiográfica: nueva estenosis angiográfica con una disminución de más del 50% de la luz del vaso original. Puede ser: reestenosis intrastent o dentro del margen del stent; reestenosis peristent a 5 mm proximal y distal del borde del stent y reestenosis intrasegmento o suma de la reestenosis intrastent y peristent (ver Figura 1). Medidas de resultados finales (acontecimientos cardíacos adversos mayores) Muerte Infarto agudo de miocardio (IAM) Revascularización de la lesión diana (Target lesion revascularization, TLR) Revascularización del vaso diana (Target vessel revascularization, TVR) Figura 1. Tipus de reestenosis angiográfica Peristent Proximal Intra-stent Peristent Distal Intra-segmento En la búsqueda bibliográfica, solamente se han identificado publicaciones con dos tipos de agentes farmacológicos con actividad antiproliferativa: sirolimus (rapamicina) y 7-hexanoyltaxol (QP2, derivado del paclitaxel). Una vez realizada la revisión sistemática se tuvo conocimiento de la interrupción del desarrollo de los stents con QP2 por la aparición de efectos adversos. Por este motivo, los estudios identificados con este tipo de stent se presentan en el Anexo 4. A continuación, se describen los dos ensayos clínicos identificados con sirolimus junto con un apartado final relativo a otros agentes farmacológicos sometidos a investigación y que disponen de resultados preliminares (ensayos clínicos en curso). SIROLIMUS (rapamicina) En junio de 2002, se publicaron los resultados del estudio RAVEL (Randomized Study with the Sirolimus-eluting Velocity Balloon) con diseño controlado y aleatorizado (ECCA), multicéntrico (19 centros), de un año de seguimiento en 238 pacientes. Se comparó el stent recubierto con sirolimus (n=120) con el mismo tipo de stent pero sin el recubrimiento (n=118). Los criterios de inclusión fueron lesiones de novo, estenosis de un 51-99%, diámetro del vaso 2,5 a 3,5 mm y longitud de la lesión menor de 18 mm. Se tomó como principal criterio de valoración angiográfica la pérdida luminal tardía o diferencia entre el diámetro luminal tras la implantación del stent y este mismo diámetro a los 6 meses, y como criterios de valoración secundaria se tomaron el porcentaje de estenosis del diámetro luminal en el segmento del stent (intrastent), la tasa de reestenosis (considerando como reestenosis un estrechamiento 50%) y un criterio de valoración clínica en el que se consideró la aparición de muerte, infarto de miocardio y necesidad de revascularización percutánea o quirúrgica (ver apartado de seguridad clínica). A los 6 meses, 28

29 en el segmento del stent, el grado de proliferación neointimal, manifestado como la pérdida luminal tardía, fue significativamente menor en el grupo con sirolimus (-0,01 ±0,33 mm) que en el control (0,80±0,53 mm, p<0,001). Ninguno de los pacientes del grupo con sirolimus presentó reestenosis, mientras que en el grupo control se observó un 26,6% (p<0,001). En el subgrupo de pacientes diabéticos (19 recibieron stent con sirolimus y 25 estándar), a los 6 meses el diámetro luminal mínimo (DLM) fue mayor en el grupo con sirolimus (2,29 vs. 1,56 mm, p<0,001), la pérdida luminal tardía fue menor (0,07 mm en el grupo con sirolimus vs. 0,82 mm en el control, p<0,001) y la tasa de reestenosis fue también menor (0% en el grupo intervención vs. 41,7% en el control, p=0,002). 36 En la Tabla 3 se presentan los resultados angiográficos obtenidos antes, después y a los 6 meses del procedimiento. 36 Tabla 3. Resultados angiográficos del ensayo RAVEL Extremo proximal Segmento de stent Extremo distal del stent (intrastent) del stent Sirolimus Estándar Valor p Sirolimus Estándar Valor p Sirolimus Estándar Valor p Diámetro medio (mm) Antes del procedimiento 2,66±0,59 2,62±0, ,33±0,55 2,41±0,58 Después del procedimiento 2,78±0,55 2,78±0,53 2,83±0,41 2,82±0,40 2,45±0,47 2,50±0,52 Después de 6 meses 2,73±0,59 2,55±0,60 <0,05 2,88±0,48 2,23±0,50 <0,001 2,50±0,53 2,43±0,52 Diámetro luminal mínimo (mm) Antes del procedimiento 2,27±0,60 2,23±0,66 0,94±0,31 0,95±0,35 1,97±0,54 2,07±0,59 Después del procedimiento 2,47±0,53 2,46±0,54 2,43±0,41 2,41±0,40 2,13±0,47 2,21±0,51 Después de 6 meses 2,41±0,58 2,19±0,64 0,01 2,42±0,49 1,64±0,59 <0,001 2,20±0,51 2,12±0,51 Pérdida luminal tardía* 0,05±0,39 0,29±0,48 <0,001-0,01±0,33 0,80±0,53 <0,001-0,09±0,30 0,12±0,44 <0,001 % Estenosis del diámetro luminal Antes del procedimiento 15,2±9,1 16,2±12,2 63,6±10,7 64,0±10,2 15,9±9,4 14,6±9,8 Después del procedimiento 11,4±5,0 12,1±5,2 11,9±5,9 14,0±6,8 <0,05 13,0±5,2 11,7±5,1 0,057 Después de 6 meses 12,2±4,7 15,4±8,4 <0,001 14,7±7,0 36,7±18,1 <0,01 12,2±4,9 13,2±6,9 Tasa reestenosis** ,6 <0, * Diferencia entre el diámetro luminal mínimo inmediatamente después del procedimiento y a los 6 meses del mismo ** La reestenosis fue definida como una estenosis del 50% o más del diámetro luminal Fuente: Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban HE, Perin M et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 46(23): El otro estudio identificado, denominado First-In-Man (FIM), corresponde a una serie clínica prospectiva de dos centros (Brasil y Holanda) en 45 pacientes con lesión de novo menor de 18 mm y diámetro del vaso de 3,0 a 3,5 mm. Se dividieron los pacientes en tres grupos, con 15 pacientes cada uno, y se les implantó el stent recubierto con sirolimus con dos formulaciones distintas de liberación de la rapamicina: dos grupos con lenta y uno con rápida. A pesar del distinto seguimiento de los pacientes (4, 6 o 12 meses) se observó una escasa hiperplasia neointimal en las dos formulaciones (sin diferencias estadísticamente significativas) que se mantuvo en los diferentes seguimientos. Así, el centro de Sao Paulo realizó un seguimiento a los 4 y 12 meses, observándose a los 12 meses una mínima hiperplasia neointimal en las dos formulaciones (en el grupo de liberación rápida se detectó un diámetro luminal mínimo de 2,73 ± 0,3 mm frente a un 2,87 ± 0,4 mm en el de liberación lenta y, un porcentaje de estenosis del diámetro luminal de un 8,9 ± 6,1% frente a un 6,7 ± 7%, respectivamente). No se observó reestenosis, tanto en el interior como en los extremos del stent. 37 Los resultados a los 8 meses del centro de Sao Paulo se presentan con más detalle en otro artículo de Sousa JE et al. en el que se observa una mínima hiperplasia neointimal en los dos grupos de liberación del sirolimus; el diámetro luminal mínimo intrastent fue de 2,93 ± 0,3 mm en el grupo de liberación rápida frente a un 2,9 ± 0,5 mm en el de liberación lenta (p=ns) y la pérdida luminal tardía intrastent de -0,1 ± 0,3 mm en el de liberación rápida frente al 0,09 29