L. Piñas Caballero y E. Maeso. TEMA 1: Introducción a la asignatura de Anatomía Patológica General. Lesión y Muerte Celular.

Transcripción

1 L. Piñas Caballero y E. Maeso TEMA 1: Introducción a la asignatura de Anatomía Patológica General. Lesión y Muerte Celular. Noviembre de 2004, Revisado Enero de 2007 y Enero de 2008

2 INTRODUCCIÓN 1 Literalmente, la patología es el estudio (logos) del sufrimiento (pathos). Como ciencia se ocupa de las consecuencias estructurales y funcionales de los estímulos nocivos en las células, tejidos y órganos y, nalmente, las consecuencias en el organismo. Para demostrar la existencia o no de una enfermedad nos basamos en la lesión estructural, la presencia de microorganismos (bacterias, hongos, parásitos o virus) ante las enfermedades infecciosas y en la alteración órganica. Patología:engloba todas las disciplinas que estudian las enfermedades. Tradicionalmente, la Patología se divide en dos grandes apartados: Patología general: La que se ocupa de las reacciones básicas de las células y tejidos ante estímulos anormales, que se dan en todas las enfermedades. Patología especial o sistámica: La que se reere a las respuestas especícas, a estímulos más o menos denidos, de los órganos y tejidos especializados. Los cuatro aspectos de una enfermedad, que forman el núcleo de cualquier patología son: ETIOLOGÍA O CAUSA: La etiología trata del estudio de la causa de la enfermedad. Hay dos causas principales para las diferentes patologías: Factores genéticos o intrínsecos: cada uno de nosotros tenemos una herencia que nos determina a la hora de presentar unas enfermedades u otros. Factores adquiridos: dentro de los que se engloban factores infecciosos, nutricionales, físicos... El conocimiento de la causa primaria es el pilar básico sobre la que realizar el diagnóstico, comprender una enfermedad o instarurar un tratamiento. Además, existe una interacción entre factores genéticos y adquiridos, puesto que no todos los individuos expuestos a un agente infeccioso o nacidos con anomalías metabólicas van a desarrollar la enfermedad ni la desarrollan al mismo tiempo o con la misma gravedad. La causa inmediata de muchas enfermedades, si exceptuamos las enfermedades infecciosas, traumatismos y algunas enfermedades ambientales, son desconocidas. PATOGÉNESIS Es el desarrollo y resultado del proceso de enfermar, incluyendo por lo tanto la secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células y tejidos, o de todo el organismo al completo frente al agente causal, desde el estímulo inicial hasta la última expresión de las manifestaciones de la enfermedad. Histogénesis: Se reere al estudio de la génesis tisular de la enfermedad y adquiere un valor especial en las neoplasias. CAMBIO MORFOLÓGICO: PATOLOGÍA Y LESIÓN Es la alteración celular, estructural y funcional asociada y característica de una enfermedad o diagnóstico de un proceso etiológico. Las lesiones no son la causa de esas alteraciones, sino la marca de las mismas en la estructura anatomica. ALTERACIONES FUNCIONALES Y SIGNIFICACIÓN CLÍNICA: La naturaleza de los cambios morfológicos y su distribución en los diferentes órganos o tejidos inuyen sobre la función normal y determinan las características clínicas (sintomas y signos), curso y pronóstico de la enfermedad.

3 La ANATOMÍA PATOLÓGICA, es la ciencia que estudia las bases siopatológicas y morfológicas de la enfermedad, estudiando por lo tanto la enfermedad a nivel molecular, subcelular, celular, tisular y orgónico. Las áreas más anes a ella son: la siología, la siopatología, la anatomía macroscópica y la histología. La anatomía patológica estudia el desarrollo de los procesos de respuesta patológica, analizando la adaptación celular al entorno, trastornos del crecimiento celular y la respuesta del individuo ante agentes externos o internos que producen lesión, y su reparación. Las tres causas básicas de las enfermedades son: inamación, degeneración y cambio celular descontrolado. Al igual que en la patología, también se puede decir que existen: Una anatomía patológica general: Que estudia los principios generales y mecanismos de la enfermedad, es decir: las alteraciones de las actividades básicas de la célula como son: metabolismo, crecimiento y capacidad de respuesta. Una anatomía patológica especial: Es una ciencia clínica y aplicada, que hace el anatomopatólogo considerando al enfermo como una entidad clínica con un sustrato morfológico, sobre el que se estudian las variaciones de tejidos, órganos o sistemas. 2 ENFERMEDAD. Enfermedad, desde el punto de vista anatomopatológico, es cualquier alteración morfológica de un órgano, de un tejido o de un grupo de células, que puede o no correlacionarse con síntomas y signos, pero siempre ocasiona una alteración siopatológica. La enfermedad como proceso evolutivo, posee un periodo inicial o de comienzo, un periodo de estado y un periodo nal que puede ser la muerte del individuo o su curación (con o sin secuelas). DEFINICIÓN Y CAUSAS DE LESIÓN Y ADAPTACIÓN CELULAR. Las células, se encuentran en un estado homeostático o de equilibrio en condiciones normales, para cumplir con las demandas siológicas normales. Cuando un factor etiológico o un estímulo siológico exagerado actúa sobre ellas, se suele provocar una adaptación celular, donde la célula alcanza un nuevo estado de equilibrio que va a preservar la viabilidad de la célula. Por lo tanto, adaptación celular se dene como un cambio o alteración que puede sufrir la célula frente a estímulos siológicos excesivos o patológicos, como pueden ser la atrofía o hipertrofía. Puede ocasionar lsiones que se pueden o no regenerar. Si se sobrepasa el límite de la capacidad adaptativa o si no es posible la respuesta adaptativa, se producen una serie de acontecimientos, denominados genéricamente lesión celular. Esta lesión es reversible hasta cierto punto, pero si el estímulo persiste en el tiempo, o es lo bastante intenso desde el principio, la célula llega a un punto de no retorno y entonces se produce una lesión irreversible y la muerte celular. Por consiguiente, adaptación, lesión reversible y muerte celular deben ser considerados estados de una serie continua y no discreta de alteraciones progresivas tanto de la función como de la estructura normal de las células. CAUSAS DE LA LESIÓN CELULAR. Los agentes causantes de enfermedad, se dividen en intrínsecos y extrínsecos, según sean de origen interno o provengan del exterior del organismo, y los fundamentales son:

4 a) Hipoxia: Es una causa extremadamente importante y frecuente de lesión y muerte celular, afectando a la respiración oxidativa aerobia, que tiene lugar en la cadena respiratoria de la mitocondria, con la consiguiente disminución en la producción de energía (ATP). La causa más frecuente es la falta de riego sanguíneo o isquemia. Las otras dos causas son: la inadecuada oxigenación de la sangre, debida fundamentalmente a insuciencia cardiorrespiratoria y la pérdida de la capacidad de transporte de oxígeno como ocurre en las anemias o en las intoxicaciones por monóxido de carbono. b) Agentes físicos: Como traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios bruscos de presión atmosférica, la radiación y el shock eléctrico. c) Agentes químicos y fármacos: Hay una gran variedad de agentes químicos que pueden producir lesiones celulares, como por ejemplo: glucosa o sodio a altas concentraciones, oxígeno a gran concentración, arsénico, cianuro... d) Agentes infecciosos: Virus submicroscópicos, rickettsias, bacterias, hongos y parásitos de pequeño y gran tamaño. e) Reacciones inmunológicas: Aunque el sistema inmunitario constituye un medio de defensa fundamental para el organismo en determinadas circunstancias puede ocasionar lesiones celulares. f) Defectos genéticos: Las alteraciones del genoma pueden ocasionar una gran variedad de manifestaciones, desde defectos macroscópicos (Down) hasta lesiones sutiles, como por ejemplo alteraciones de la codicación de la hemoglobina, responsables de la aparición de algunos tipos de anemias. g) Desequilibrio nutricional: Los décits en la nutrición con disminución del aporte proteioco y de calorías así como de vitaminas especícas siguen siendo una causa importante de lesión celular, aunque también un exceso, por ejemplo de lípidos predispone a padecer ateroesclerosis y obesidad. Además existen agentes predisponentes de la enfermedad, que con frecuencia enmascaran al agente causal primario y agentes protectores de la enfermedad como son las barreras físicas y químicas del organismo y los distintos sistemas humorales y celulares. 3 SISTEMAS INTRACELULARES MÁS VULNERABLES. Los cambios morfológicos de la lesión celular se maniestan sólo cuando se ha alterado algún sistema bioquímico crítico para la célula y dependiendo siempre del tipo de estímulo, duración e intensidad así será la respuesta. Es también importante resaltar, que no todos los tipos celulares son igual de susceptibles: * ALTA SUSCEPTIBILIDAD: neuronas (sólo sobreviven de 3 a 5 min. Sin O2) * SUSCEPTIBILIDAD MEDIA: Miocardio, hepatocitos y epitelio renal (sobreviven 30 minutos sin O2) * BAJA SUSCEPTIBILIDAD: Fibroblastos, epidermis y músculo esquelético (varias horas) Además debemos saber que los sistemas intracelulares están relacionados mediante rutas metabólicas compartidas y por lo tanto una lesión en un determinado punto conduce a una amplia variedad de efectos secundarios. Los puntos vitales más vulnerables para las células son los siguientes: 1. Mantenimiento de la integridad de membranas. 2. Respiración aerobia. 3. Síntesis de enzimas y proteínas estructurales. 4. La preservación del código genético. LESIONES ISQUÉMICA E HIPÓXICA. A continuación se explica el esquema de los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que se producen tras la isquemia aguda, donde el oxígeno juega el

5 papel crítico en la producción de la lesión celular. La isquemia, producida por la oclusión de una arteria, produce una disminución del aporte de oxígeno. 4 LESIÓN CELULAR REVERSIBLE. El primer punto de ataque de la hipoxia es la respiración aerobia de la célula, es decir la fosforilación oxidativa por las mitocondrias. A medida que disminuye la tensión de oxígeno dentro de las células se produce una disminución de la fosforilación oxidativa y disminuye o cesa la generación de adenosina trifosfato (ATP). * La disminución de ATP lleva asociado un incremento de adenosina monofosfato (AMP), que estimula a su vez la glucólisis anaerobia a partir de glucógeno. * La glucólisis provoca acúmulo de ácido láctico y fosfatos inorgánicos que reducen el PH intracelular, produciéndose una contracción de la cromatina celular. * Se produce un edema o hinchazón celular aguda debido por la alteración del volumen por el mal funcionamiento de la membrana plasmática. * Para intentar controlar el edema, se intenta mantener una concentración intracelular inferior de sodio mediante la bomba Na-K-atpasa, aumentándose a la vez, directamente proporcional, el potasio dentro de la célula. * El transporte fracasa debido a la falta de ATP y el sodio se comienza a acumular en el interior de la celula difundiéndose el potasio al exterior. Esta ganancia neta de solutos intracelulares se acompaña de un aumento isoosmótico de agua intracelular aumentando aún más la hinchazón. * Se separan los ribosomas del RER y los poliribosomas se desligan a monoribosomas. * Posteriormente, si la hipoxia continua se evidencian otras alteraciones como: aparición de vesículas, hinchazón del retículo endoplásmico rugoso y aparición de "guras de mielina", y pérdida de las vellosidades. En este momento, las mitocondrias suelen estar hinchadas a consecuencia de la pérdida de control del volumen, el RE permanece dilatado y la célula esta marcadamente hinchada, con aumento de las concentraciones de agua, sodio y cloro, disminuyendo el potasio. Hasta ahora, TODAS LAS ALTERACIONES SON REVERSIBLES SI SE RESTABLECE LA OXIGENACIÓN. LESIÓN CELULAR IRREVERSIBLE. Si persiste la isquemia se sigue de una lesión irreversible. No hay una transición clara entre lesión irreversible y la muerte celular. Partiendo pues de la falta continuada de oxigenación los fenómenos siguientes serían: * Existe una intensa vacuolización de las mitocondrias, incluyendo las crestas, intensas alteraciones de las membranas celulares e hinchazón de los lisosomas. * Se produce una entrada masiva de calcio en la célula. * En la matriz mitocondrial se producen grandes concentraciones oculentas y amorfas. * Las células pierden metabolitos, proteinas,... y componentes esenciales debido al deterioro de las membranas. * La disminución creciente del Ph hace que las membranas lisosomiales se degraden saliendo sus enzimas al citoplasma y activándose las hidrolasas ácidas, que generan una digestión enzimática de los componentes celulares, que se pone de maniesto por la pérdida de ribonucleoproteínas, desoxinucleoproteínas y glucógeno, así como por los siguientes cambios nucleares que maniestan claramente la muerte celular: 1. Primero, en fases tempranas, se produce una condensación de la cromatina, que forma grandes acúmulos adheridos a la membrana nuclear y nucleolo. 2. Posteriormente se produce una contracción progresiva del núcleo denominada picnosis.

6 3. Por último, la cromatina sufre una disolución progresiva o cariolisis, producida por las enzimas lisosómicas desapareciendo después. En algunas células, tras la picnosis, tiene lugar un proceso denominado cariorrexis, en el que el núcleo se rompe en grumos y nalmente desaparece. En la lesión celular irreversible, principalmente tienen lugar dos procesos: * Agotamiento de ATP * Disfunción de membrana por el agotamiento de ATP, disminución de los fosfolípidos, alteración del citoesqueleto, el efecto de los radicales libres y la pérdida de aminoácidos en el interior celular. MUERTE CELULAR. Tras la muerte celular, los componentes celulares se degradan progresivamente y se produce un amplio escape de enzimas al espacio extracelular y por el contrario entrada de macromoléculas extracelulares desde el espacio intersticial a la célula muerta. Finalmente, la célula muerta puede llegar a ser sustituida por grandes masas de fosfolípidos en forma de guras de mielina. Posteriormente estas son fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos y puede producirse la calcicación de estos residuos. Tiene una serie de manifestaciones: enfriamiento,rigidez de los tejidos y músculos, libidez (ocasionada por la acumulación de sangre en la zona de declive), posteriormente se inicia un proceso e putrefacción seguido de la autodigestión. La célula puede morir de dos formas diferentes: NECROSIS: lesión celular derivada de alguna situación no siológica. La célula libera al exterior sustancias que producen daño tisular. Se pueden derivar los siuientes cambios: picnosis (condensación del núcleo), cariorexis (fragmentación del núcleo), cariolisis (disolución del núcleo). Existen varios tipos de necrosis: Necrosis coagulativa: por isquemia, que genera coagulación de las proteínas inracelulares. Necrosis colicuativa: autolisis quedando la zona licuada. Es típica del SNC. Necrosis caseosa: se da en la tuberculosis y en alguna enfermedades infecciosas granulomatosas. Necrosis gangrenosa: en tejidos mesenquimales (extremidades inferiores). Necrosis gaseosa APOPTOSIS: muerte celular controlada. Se dan una serie de cambios bioquímicos, de tal manera que la célula decide su muerte de forma ordenada. La necrosis es el proceso que sigue a la muerte celular de los tejidos vivos alterando su morfología. Éstos cambios son: citoplasma esosinólo y vacuolado, rotura de las membranas nucleares y calcicación distróca en los adipocitos La apoptosis es la muerte programada de la célula para eliminar productos desechables. EN RESUMEN: Los dos fenómenos que caracterizan la irreversibilidad de la isquemia son: Imposibilidad para revertir la disfunción mitocondrial. Instauración de profundas alteraciones en la función de las membranas. 5

7 Bibliography [1] [2] Manual de Patología Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6 a Edición. [3] Patología Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7 a Edición. 2004