Toxoplasmosis y embarazo

Transcripción

1 E A-55 Toxoplasmosis y embarazo L. Mandelbrot La detección de la toxoplasmosis en la mujer embarazada es obligatoria en algunos países y está poco difundida en otros. A pesar de una disminución de la incidencia de la toxoplasmosis, la detección se justifica por la posibilidad de actuar a varios niveles: reglas higienicodietéticas para mujeres seronegativas, tratamiento profiláctico en caso de seroconversión, diagnóstico prenatal con amniocentesis y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tratamiento prenatal en caso de infección fetal, interrupción médica de la gestación en caso de pronóstico desfavorable, tratamiento y seguimiento de los niños con toxoplasmosis congénita. Sin embargo, la eficacia de algunas de estas medidas todavía no está validada, sobre todo la profilaxis para disminuir la transmisión madre-hijo del parásito, que por primera vez ha sido motivo de un ensayo terapéutico aleatorizado. Frente a la sospecha de una seroconversión, se recomienda una atención médica especializada y sin demora. El diagnóstico serológico suele ser difícil, sobre todo en presencia de inmunoglobulinas M en el primer trimestre, situación que requiere la consulta a un laboratorio especializado. Desde el punto de vista clínico, antes de cualquier tratamiento hay que derivar a la paciente a un centro de referencia, en el que, previa evaluación y entrega de información completa, se decide con la paciente la prescripción de un posible tratamiento y la organización de un diagnóstico prenatal Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Toxoplasmosis; Transmisión madre-hijo; Fetopatías; Diagnóstico prenatal; Tratamiento in utero. Plan Introducción Introducción 1 Contexto histórico e internacional 1 Epidemiología 2 Historia natural 2 Efecto del embarazo sobre la toxoplasmosis 2 Efecto de la toxoplasmosis sobre el embarazo 2 Efectos potenciales a largo plazo 3 Transmisión madre-hijo 3 Reinfección-reactivación 3 Toxoplasmosis congénita 4 Diagnóstico prenatal de la toxoplasmosis congénita 4 Evaluación del pronóstico 5 Interrupción médica de la gestación 5 Prevención de la toxoplasmosis congénita 6 Tratamiento 6 Eficacia del tratamiento in utero 6 Eficacia del tratamiento profiláctico para reducir el riesgo de transmisión maternofetal 7 Ensayo terapéutico TOXOGEST 8 Conducta práctica y práctica actual 8 Recomendaciones de la Haute Autorité de Santé 8 Interpretación de los resultados serológicos 8 Información a las pacientes 9 Diagnóstico prenatal: conducta práctica 9 Seguimiento del niño 10 Conclusión 10 La prevención de la toxoplasmosis congénita, durante mucho tiempo erróneamente trivializada, es un tema de actualidad. Los adelantos de las técnicas de detección y de diagnóstico prenatal son innegables, pero la disminución de la incidencia y las dudas sobre la eficacia de las estrategias usuales de tratamiento suscitan interrogantes. En Francia, por ejemplo, la Haute Autorité de Santé (HAS) ha emitido algunas recomendaciones con relación a la toxoplasmosis durante el embarazo [1] (Cuadro 1) y prevé su revisión en un lapso de 5 años. La HAS pone de relieve la falta de prueba sobre la eficacia de los tratamientos prescritos en caso de toxoplasmosis materna y reclama la realización de ensayos aleatorizados. Se insiste en la prevención primaria y la derivación de cualquier mujer con una seroconversión presunta o confirmada, lo más pronto posible y antes de iniciar cualquier tratamiento, hacia un equipo de referencia y en contacto con un centro multidisciplinario de diagnóstico prenatal (CPDPN). Contexto histórico e internacional La detección serológica mensual es obligatoria en Francia. Por desgracia, la detección de la toxoplasmosis congénita provocó en el pasado una sucesión de contraejemplos. En primer lugar, los embarazos fueron interrumpidos (interrupción médica de la gestación 1 Volume 50 > n 4 > diciembre

2 E A-55 Toxoplasmosis y embarazo Cuadro 1. Recomendaciones de la Haute Autorité de Santé de Determinar el estado inmunitario respecto a la toxoplasmosis antes del embarazo (preconcepcional) debido a las posibles dificultades de interpretación durante el embarazo En ausencia de serología positiva antes del embarazo, prescribir una serología de toxoplasmosis al comienzo del embarazo Explicar a las mujeres seronegativas embarazadas (o con un proyecto parental) las reglas higienicodietéticas Ante una sospecha de seroconversión: no prescribir ningún tratamiento sin la opinión de expertos hacer controlar los sueros en un laboratorio especializado (evitar una conclusión apresurada, sobre todo con relación a las IgM y a las IgG positivas al comienzo del embarazo, o la aparición de IgM sin IgG durante el embarazo) derivar lo antes posible a la mujer hacia un centro de referencia; allí, junto con la paciente, previa evaluación y entrega de información completa, el equipo podría decidir la prescripción de un tratamiento Ig: inmunoglobulinas. [IMG]) por el solo hecho de una seroconversión, incluso en presencia de inmunoglobulinas M (IgM) en la prueba serológica del primer trimestre (se recuerda la fórmula impactante IgM = IMG), hasta que F. Daffos puntualizó, a comienzos de la década de 1980, el primer diagnóstico prenatal [2, 3]. Después se interrumpían por una mera infección fetal, hasta que algunos equipos [4] decidieron mantener los embarazos con fetos infectados y se definieron elementos pronósticos bastante fiables. Respecto a la prescripción de espiramicina, forma parte de la conducta usual desde hace 30 años, hasta el punto de que se enseña en las facultades de medicina, es considerada erróneamente por muchos médicos como un dogma medicolegal y se prescribe muy a menudo sin prueba fehaciente de la seroconversión. Sin embargo, su eficacia dista de estar demostrada. En otros países la conducta es variable. Fuera de Europa continental, sobre todo en Estados Unidos y en Gran Bretaña, nunca se implantó la detección. En Suiza, la detección fue suprimida en 2008 [5]. En algunos países europeos se efectúa una detección neonatal, lo que por definición supone la ausencia de tratamiento prenatal (Escandinavia, Polonia). La detección es corriente (aunque más a menudo trimestral que mensual) en Italia del Norte, Bélgica y Austria. Epidemiología En Francia se observa una fuerte disminución de la incidencia y de la prevalencia de la toxoplasmosis, atribuible a la mejora de la higiene alimentaria. En la práctica, esto conduce a vigilar las serologías en más mujeres embarazadas con un número más bajo de seroconversiones. La proporción de mujeres embarazadas con anticuerpos antitoxoplasmosis ha caído del 84% en la década de 1960 al 54% en 1995, al 44% en 2003 y al 37% en 2010 [5]. Las mujeres jóvenes y primíparas son las más expuestas. El índice de seroconversión durante el embarazo se estimó en 1,9-2,5 por mil nacimientos en 2010, es decir, casos por año [6]. Existen claras diferencias entre regiones y en función de variaciones estacionales [7]. La mayoría de las primoinfecciones se debe al consumo de carne mal cocinada y le sigue la ingestión de alimentos contaminados por tierra. El contacto con los gatos casi nunca se menciona [8]. En 2010, la encuesta ToxoSurv (con la participación de 109 laboratorios) permitió registrar 244 casos de toxoplasmosis congénita, es decir, una incidencia de alrededor de 3/ nacimientos [9]. Respecto al diagnóstico prenatal, en Francia la actividad es registrada por la Agence de la Biomédecine (www. agence-biomedecine.fr/annexes/bilan2010/donnees/diagprenat/01diag prenat/figures/tdpn13.gi). En promedio, entre 2006 y 2011, el número de amniocentesis por toxoplasmosis fue de por año, con 117 resultados positivos y 11 IMG. Estas cifras inducen a efectuar algunas observaciones. Entre los niños nacidos con una toxoplasmosis congénita, el 59% no recibió diagnóstico prenatal [9]. Ahora bien, más del 50% de las amniocentesis se efectuó por sospechas de toxoplasmosis del primer trimestre, y menos del 8% se relacionaba con toxoplasmosis del tercer trimestre. Estos dos elementos pueden interpretarse del modo siguiente: hay muchas amniocentesis en exceso por IgM positivas al principio del embarazo, cuando la infección es anterior al embarazo y, por tanto, el riesgo de transmisión es ínfimo (cf infra); a menudo no hay amniocentesis en caso de seroconversión tardía, cuando en este caso el riesgo de transmisión es alto. Historia natural Toxoplasma gondii es un parásito intracelular obligado que pasa por tres estadios (Fig. 1): ovoquiste: forma eliminada con las deyecciones de los gatos y resistente en el medio externo (lecho de los gatos, tierra, alimentos contaminados por tierra); bradizoíto: forma quiescente dentro de los quistes que se forman en los músculos del huésped (por tanto, la carne); el taquizoíto (o trofozoíto): forma de replicación y de diseminación en el organismo (y de paso transplacentario). El ciclo parasitario comprende una reproducción asexuada en el huésped definitivo, el gato, y una reproducción asexuada en los demás mamíferos (y aves). Hay diversas cepas de T. gondii. En Francia, por ejemplo, la cepa II es responsable de la mayoría de los casos de la región metropolitana. Otras cepas se asocian a lesiones más graves [10]. Se encuentran en Sudamérica, incluida la Guayana Francesa [11]. En la gravedad de la infección también intervienen factores inmunitarios y genéticos del huésped [12]. Efecto del embarazo sobre la toxoplasmosis En mujeres con una serología de toxoplasmosis anteriormente positiva se pueden producir reactivaciones que estarían favorecidas por las modificaciones inmunitarias. No hay consecuencias para la mujer, excepto en dos situaciones: un déficit inmunitario (síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA], inmunosupresores); una toxoplasmosis congénita en la mujer, que expone al riesgo de reactivar una coriorretinitis en el transcurso del embarazo [13]. El embarazo favorecería la aparición de una toxoplasmosis. Al respecto, en un estudio brasileño se demostró que la incidencia era dos veces mayor durante el embarazo que fuera de éste [14]. Efecto de la toxoplasmosis sobre el embarazo El parásito no influiría como tal sobre el embarazo, excepto en lo que se refiere a su transmisión. La toxoplasmosis suele ser asintomática o paucisintomática, sin fiebre elevada ni contracciones uterinas. Nunca se ha demostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo. 2

3 Toxoplasmosis y embarazo E A-55 Propagación de los ovoquistes Propagation des oocystes Contaminación del suelo y del agua de superficie Contaminación de félidos (caza) Contaminación del gato (caza) Contacto con excrementos de gato Contaminación herbívora Verduras crudas Contaminación humana Actividades al aire libre, jardinería Transmisión vertical Contaminación humana (carne cruda o mal cocinada) Contaminación del carnívoro Figura 1. Transmisión e historia natural de la toxoplasmosis. Efectos potenciales a largo plazo En los últimos años, algunos autores han sugerido un nexo entre la toxoplasmosis, además de otras infecciones durante el embarazo, y el desarrollo ulterior de trastornos psiquiátricos en la madre o en el hijo [15]. Desde un punto de vista epidemiológico, en grandes cohortes se ha observado la relación entre una concentración elevada de IgG antitoxoplasmosis durante el embarazo y el desarrollo de una psicopatología en el niño. Sin embargo, no había antecedente de seroconversión positiva o negativa y en ningún estudio se investigó si estos niños tenían o no una toxoplasmosis congénita. La hipótesis surgió a partir de argumentos fisiopatológicos relativos a una activación anormal del sistema inmunitario, que provocaría un trastorno de la maduración cerebral. En varios trabajos experimentales se ha probado que las anomalías neurobiológicas pueden estar inducidas por la infección, pero también por una inflamación latente sin infección. Transmisión madre-hijo El riesgo de transmisión depende muy estrechamente de la edad gestacional en el momento de la infección materna (Fig. 2). Por ejemplo, la transmisión es del orden del 1% en caso de infección periconcepcional, del 10% en el primer trimestre y superior al 70% en el tercer trimestre. Considerando todas las seroconversiones documentadas, el índice promedio de transmisión es del 30%. Reinfección-reactivación Se han comunicado algunos casos de toxoplasmosis congénita en los que la madre tenía anticuerpos antitoxoplasma anteriores al embarazo. Aunque esta situación se ha observado en mujeres inmunocompetentes, en la mayoría de los casos correspondía a mujeres inmunodeprimidas debido a una infección provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [16, 17] o a un tratamiento inmunosupresor [18]. Se trata más bien de reactivaciones de la toxoplasmosis [19], un fenómeno bien Índice 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Edad gestacional (SA) en el momento de la seroconversión Figura 2. Riesgo de transmisión madre-hijo del toxoplasma según la edad gestacional (en semanas de amenorrea [SA]) en el momento de la seroconversión (estudio Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis [SYROCOT]). conocido respecto a la toxoplasmosis cerebral en el contexto del SIDA. Las reinfecciones son igualmente posibles y pueden escapar al control inmunitario en circunstancias particulares. Se han comunicado casos excepcionales de toxoplasmosis congénita después de una primoinfección materna algunas semanas antes del embarazo [20]. Este riesgo es muy bajo, ya que la duración de la parasitemia en la primoinfección es breve, al contrario de lo que sucede, por ejemplo, en relación con la viremia en la infección por citomegalovirus (CMV). Asimismo, en las reactivaciones toxoplásmicas la parasitemia es escasa y el proceso es esencialmente local en los tejidos que contienen quistes. El diagnóstico serológico de una reinfección o reactivación no es factible, pues sería necesario que la fecha de las extracciones de sangre permitiera revelar un nuevo aumento significativo de la concentración de IgG, lo cual es imposible en la práctica [21, 22]. 3

4 E A-55 Toxoplasmosis y embarazo Toxoplasmosis congénita Diagnóstico El diagnóstico prenatal mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en líquido amniótico es hoy el método más precoz y fiable para hacer el diagnóstico de toxoplasmosis congénita [23]. Sea cual sea el resultado, y más aún si no se efectuó una amniocentesis, las pruebas parasitológicas y serológicas son indispensables desde el nacimiento. En la actualidad, el examen parasitológico se basa en la PCR, ya que la inoculación a los ratones ha sido prácticamente abandonada a causa de su complejidad y del tiempo de respuesta. La PCR se realiza con sangre extraída del cordón umbilical y del niño. Muy pocos laboratorios practican la búsqueda en la placenta, no sólo por razones de coste sino, además, porque su utilidad es controvertida [24, 25]. Esto se debe a que su sensibilidad para el diagnóstico de toxoplasmosis congénita es del 60-70% y menor todavía en caso de tratamiento prenatal con pirimetamina y sulfamida. Los anticuerpos específicos se buscan en la sangre extraída del cordón y después en el niño. Las determinaciones de IgM y de IgA no son perfectamente sensibles ni específicas. Las determinaciones de las IgA son más sensibles que las de las IgM (el 70% y el 65%, respectivamente) [26, 27]. Con el fin de distinguir los anticuerpos específicos sintetizados por el niño de los de origen materno, para las IgG (o IgM, IgA, IgE) se usan las técnicas de inmunoblot (western blot) o enzimoinmunoanálisis por filtración (ELIFA). Además de que es necesario combinar y repetir los análisis, algunos laboratorios especializados han desarrollado otras pruebas en busca de un diagnóstico más precoz, por lo general dentro de las primeras 6 semanas. El período total de seguimiento hasta la desaparición de los anticuerpos pasivos de origen materno es de 3-10 meses. La serología puede negativizarse de forma transitoria si el niño es tratado con pirimetamina/sulfamidas, pero esto no significa que no esté infectado. Formas clínicas Las formas graves de toxoplasmosis congénita son las infecciones diseminadas o lesiones neurosensoriales y neurológicas con microcefalia y, sobre todo, hidrocefalia. Estas formas son inusuales en Francia, pero más numerosas en Sudamérica y Estados Unidos [28]. La cantidad de IMG por toxoplasmosis es del orden de 11 por año, a lo que se añaden algunas muertes fetales in utero y las formas sintomáticas al nacer en el 3% de los casos. La mayoría de las toxoplasmosis congénitas son asintomáticas al nacer. Las lesiones oculares pueden revelarse de forma tardía en la infancia, incluso en la adolescencia. Sin embargo, el riesgo de ceguera completa es bajo. El riesgo de lesión cerebral es mayor si la contaminación se produce al principio del embarazo (Fig. 3), pero la edad gestacional a la que se produce la infección no influye en el riesgo de coriorretinitis (Fig. 4). Los datos de grandes series, sobre todo francesas, permiten tranquilizar a los padres sobre el futuro de los niños afectados por una toxoplasmosis congénita sin signos mayores en la ecografía si la atención médica es correcta [29], incluso hasta la edad adulta, a pesar de la frecuencia de lesiones retinianas [30]. Diagnóstico prenatal de la toxoplasmosis congénita El estudio prenatal de la infección comienza con una amniocentesis. La punción se practica más de 4 semanas después de la seroconversión, pero nunca antes de las Índice 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Edad gestacional (SA) en el momento de la seroconversión Figura 3. Riesgo de aparición de signos clínicos antes de los 3 años en niños con toxoplasmosis congénita según la edad gestacional en el momento de la seroconversión materna (estudio Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis [SYROCOT]), n = 473. Índice 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Edad gestacional (SA) en el momento de la seroconversión Figura 4. Riesgo de coriorretinitis antes de los 3 años en niños con toxoplasmosis congénita según la edad gestacional en el momento de la seroconversión materna (estudio Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis [SYROCOT]), n = semanas de amenorrea (SA). El diagnóstico prenatal precoz se desaconseja para evitar los falsos negativos [31]. El diagnóstico se efectúa mediante PCR [32, 33], cuyos rendimientos han mejorado de forma considerable en los últimos años y hoy son excelentes [23]. No plantea ningún problema de especificidad siempre que se respeten los criterios de calidad [34]. En cuanto a la sensibilidad, la existencia de falsos negativos es bien conocida [35]. Esto se explica por una transmisión retrasada [36] o por problemas técnicos. Los laboratorios especializados suelen optimizar la PCR: volumen suficiente de líquido amniótico, métodos de extracción de ácido desoxirribonucleico (ADN) [37], PCR en tiempo real, selección de cebadores y del gen que se va a amplificar [38], el gen 529-pb [39], más repetido que el B1 que se usaba antes. En el estudio multicéntrico francés de Wallon et al [23] no se obtuvo ningún falso positivo y sólo cuatro falsos negativos en relación con 377 diagnósticos. El valor predictivo positivo fue del 100% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 92,5-100) y el valor predictivo negativo del 98,1% (IC 95%: 95-99,5). Mientras los estudios más antiguos señalan un índice de falsos negativos elevado en el tercer trimestre, los cuatro casos mencionados estaban distribuidos en distintas etapas del embarazo, lo que demuestra que el diagnóstico es fiable a cualquier edad gestacional. El diagnóstico se basa en que el parásito es excretado con la orina fetal, aunque 4

5 Toxoplasmosis y embarazo E A-55 en baja cantidad (esto explica, además, que el diagnóstico posnatal no se efectúe en la orina). Las técnicas han sido perfeccionadas en los últimos años con la concentración de los volúmenes de líquido, la PCR en tiempo real y la selección de los genes parasitarios que se van a buscar. El riesgo de falso negativo es mayor si la amniocentesis es demasiado precoz tras la seroconversión o si se efectúa antes de las SA. La extracción de sangre fetal, menos fiable y más invasiva, ha sido abandonada. Como en cualquier diagnóstico prenatal, previa información completa de los riesgos y de los beneficios esperados, se considera la opinión de la paciente [40]. El argumento principal a favor de la amniocentesis es la posibilidad de iniciar un tratamiento precoz con pirimetamina/sulfamida en caso de infección fetal. Sin embargo, su eficacia no está demostrada (cf infra). Por otra parte, el diagnóstico de infección fetal facilita el seguimiento ecográfico, pero esto supone efectuar un examen invasivo para orientar otro no invasivo, un hecho siempre discutible. En presencia de algún signo ecográfico, si todavía no se hizo la amniocentesis se recomienda su práctica para confirmar o descartar la etiología toxoplásmica de los signos. Por último, si el feto no está infectado por el toxoplasma, la amniocentesis permite tranquilizar a los padres de forma casi definitiva. Evaluación del pronóstico La evaluación se basa sobre todo en la ecografía. Si el seguimiento ecográfico es normal, el pronóstico es favorable, aun en presencia del riesgo de coriorretinitis. El seguimiento prenatal debe repetirse mensualmente, incluso con más frecuencia, ya que las anomalías pueden aparecer de forma muy retrasada. Edad gestacional y seroconversión Es el factor de riesgo principal, puesto que el riesgo de formas sintomáticas graves con lesión cerebral se manifiesta básicamente en las infecciones que se producen al comienzo del embarazo. De los fetos infectados en el primer trimestre, un tercio presenta signos cerebrales que son excepcionales tras una infección en el tercer trimestre (Fig. 3). En ausencia de signos ecográficos cerebrales prenatales, el riesgo de secuelas neurológicas es bajo. En la serie de Berrébi et al [29] con 36 niños afectados por una toxoplasmosis del primer trimestre sin anomalía ecográfica, seguidos durante 50 meses de promedio ( meses), 28 (78%) siguieron asintomáticos, siete (19%) tenían coriorretinitis sin ceguera y una inteligencia normal, y un solo niño (3%) evolucionó hacia una toxoplasmosis congénita con manifestaciones neurológicas. Marcadores biológicos En la práctica no se dispone de un marcador útil para establecer el pronóstico. El estudio de laboratorio en sangre fetal se usaba antes del desarrollo del diagnóstico prenatal con PCR en líquido amniótico, pero estos estudios antiguos no demostraron ninguna relación entre los signos de fetopatía y la evolución, en parte porque en aquella época los índices de interrupción del embarazo eran elevados. La carga parasitaria en el líquido amniótico se relaciona con el pronóstico, como demostraron Romand et al [41]. En este estudio, una concentración elevada de parásitos en el líquido se relacionaba con un pronóstico menos favorable. La correlación sólo era válida para las infecciones producidas antes de las 20 SA. En la práctica, el valor predictivo no basta como elemento de decisión. Signos ecográficos La presencia de signos ecográficos es el elemento principal. Como en todas las fetopatías infecciosas, las anomalías ecográficas aparecen de forma retrasada respecto a la contaminación. Dilatación ventricular La hidrocefalia es sin duda el signo más desfavorable en caso de toxoplasmosis congénita, pues se asocia a un riesgo elevado de retraso mental, aunque suele ser moderado, y a otros trastornos neurosensoriales y neurológicos como, por ejemplo, convulsiones. Hay dos mecanismos fisiopatológicos causales: la obstrucción del acueducto de Silvio y/o los abscesos periventriculares. En los casos extremos puede observarse una lesión cortical difusa [42]. Las dilataciones ventriculares de la toxoplasmosis son típicamente bilaterales y rápidamente evolutivas [43], pasando de una medida apenas superior al umbral a un aspecto de ventrículo lateral «expandido». El perímetro craneal no aumenta. Las dilataciones ventriculares se asocian a menudo a densidades intracerebrales y a otras lesiones corticales, en ocasiones cerebelosas, incluso de la línea media. Lesiones densas intracerebrales A menudo denominadas erróneamente calcificaciones debido a su evolución en el estudio por imagen posnatal, pueden detectarse en la ecografía prenatal, pero aparecen con cierto retraso respecto a la infección. Corresponden a abscesos cicatrizados. El pronóstico de estas lesiones densas es difícil de afirmar y el riesgo de secuelas neurológicas es bajo. En la infancia, algunos niños presentan convulsiones que no influyen forzosamente en su desarrollo intelectual. Tiende a pensarse que los riesgos son bajos si las imágenes son escasas y que podrían aumentar en presencia de un número mayor de éstas. El riesgo que aumenta claramente es el de coriorretinitis. En el estudio francés multicéntrico de Kieffer et al [44] con 300 niños afectados por una toxoplasmosis congénita, el 7,3% tenía calcificaciones al nacer, y el riesgo (ajustado a los otros factores de riesgo) de coriorretinitis era de 4,3 (IC 95%: 1,9-10). Signos extracerebrales Los otros signos [45] dependen de la fetopatía: placentomegalia, ascitis (en general de poco volumen) o, con menos frecuencia, derrames pleural o pericárdico, hepatomegalia o lesiones densas intrahepáticas. Puede evolucionar hacia la muerte fetal, la estabilización o la regresión. El significado pronóstico es difícil de establecer cuando los signos se presentan de forma aislada. Resonancia magnética La resonancia magnética (RM) fetal, muy útil en otras patologías, no lo es para la detección de las anomalías de la toxoplasmosis, tanto si se trata de las dilataciones ventriculares como de las lesiones densas intracerebrales. Interrupción médica de la gestación En el caso de Francia las indicaciones son frecuentes, aun cuando en el período se mantuvo en 11 IMG por año según las cifras de la Agence de la Biomédecine. La dilatación ventricular es el signo más claramente desfavorable en caso de toxoplasmosis congénita, pues se acompaña de un riesgo elevado de retraso mental y de trastornos neurosensoriales y neurológicos. En cuanto a los nódulos intracerebrales, el riesgo de secuelas neurológicas es bajo si son aislados y escasos. En ausencia de signos ecográficos cerebrales no debería proponerse una IMG, siempre que las pacientes reciban información adecuada. 5

6 E A-55 Toxoplasmosis y embarazo Cuadro 2. Medidas higienicodietéticas de prevención de la toxoplasmosis. Comer carne fresca y/o congelada bien cocinada Lavarse las manos antes de cada comida Lavar y/o pelar cuidadosamente las frutas y verduras crudas contaminadas con tierra Evitar el contacto con lecho de gato (no está contraindicado tener un gato en casa) Cuadro 3. Dosis de los principales tratamientos de la toxoplasmosis en período prenatal. Medicamentos Dosis Espiramicina 3 MUI tres tomas/d Pirimetamina 1 comprimido de 50 mg/d Sulfadiazina 3 comprimidos de 500 mg dos tomas/d Ácido folínico 2 cápsulas de 25 mg/semana El seguimiento ecográfico debe repetirse mensualmente, ya que las anomalías pueden aparecer de forma tardía. En caso de infecciones del tercer trimestre, el período de seguimiento es, desde luego, menor, pero las lesiones cerebrales son excepcionales. Prevención de la toxoplasmosis congénita Hasta ahora no existía una vacuna contra la toxoplasmosis. Hay varios proyectos de investigación en curso, pero están en fases preliminares. La única prevención validada es evitar la primoinfección durante el embarazo. Gran parte de esta prevención se efectúa en la cadena alimentaria, lo que explica la reducción constante de la prevalencia y la incidencia de la toxoplasmosis en todos los países desarrollados [46]. Los modos de contaminación son conocidos, y las reglas higienicodietéticas, simples (Cuadro 2). Sin embargo, la simple información proporcionada por el médico no bastaría para modificar las conductas [47]. Según se señala en un reciente análisis de la base de datos Cochrane, todavía no hay pruebas del efecto de la información para reducir el índice de primoinfección en las mujeres embarazadas ni para mejorar las conductas de prevención [46, 48, 49]. Tratamiento El tratamiento antiparasitario puede situarse en dos niveles: tratamiento profiláctico (prevención secundaria) en caso de seroconversión, para reducir el riesgo de transmisión maternofetal; tratamiento in utero de los fetos infectados, con la intención de atenuar las secuelas en el niño. El tratamiento profiláctico más difundido se basa en la espiramicina. En caso de seroconversión, los austríacos inician un tratamiento con pirimetamina y sulfamida desde el principio [50]. Esta conducta suele adoptarse en Francia en el caso de las seroconversiones del tercer trimestre del embarazo. Eficacia del tratamiento in utero Tratamiento in utero Hasta el nacimiento (salvo en caso de IMG) y en período posnatal se propone un tratamiento con pirimetamina y una sulfamida (sulfadiazina o sulfadoxina) (Cuadro 3). Los efectos adversos principales son la agranulocitosis y la toxidermia. Así, hay que vigilar el hemograma dos veces por semana y suspender el tratamiento en caso de leucopenia o de reacción alérgica. Estas toxicidades serían poco frecuentes, tanto en las mujeres embarazadas tratadas para prevención del paludismo en África o para la toxoplasmosis en Europa [50]. En ausencia de un ensayo clínico aleatorizado, no hay prueba directa de eficacia para disminuir las secuelas de toxoplasmosis congénita, pero sí varios argumentos indirectos a favor del tratamiento in utero. En primer lugar, el tratamiento posnatal con pirimetamina y sulfamidas tendría un claro efecto beneficioso [51]. En algunas series se sugiere que el tratamiento prenatal reduce las secuelas, hasta con cuatro veces menos signos cerebrales [52]. Otras indican que el tratamiento sería más eficaz cuando se instaura de forma más precoz [44, 53]. No hay prueba directa, ya que nunca se hizo ningún ensayo clínico del tratamiento in utero después de un diagnóstico prenatal positivo frente a un grupo de control comparable, es decir, aleatorizado. Hay varios argumentos indirectos a favor del tratamiento in utero: la experiencia del tratamiento posnatal (pirimetamina + sulfamida), aunque se requiere prudencia debido a la ausencia de ensayo terapéutico controlado y a la variabilidad de los esquemas terapéuticos propuestos, con duraciones de 3, 12 o 24 meses; la disminución del número de niños seguidos por formas graves de toxoplasmosis congénita; sin embargo, pueden intervenir otros factores, sobre todo la reducción de las seroconversiones y las IMG en las formas graves; la comparación con las cohortes de Estados Unidos [51], donde la morbilidad por la toxoplasmosis congénita sigue siendo más alta que en Francia; sin embargo, en ausencia de detección se produce un sesgo de reclutamiento, pues los casos sintomáticos son diagnosticados y sometidos a seguimiento. En varios estudios se ha seguido a niños con un diagnóstico prenatal positivo y tratados in utero con pirimetamina y sulfamidas. El primero es una serie no aleatorizada de Hohlfeld et al [54] de 89 toxoplasmosis fetales. En primer lugar, cabe señalar la cifra de 34 IMG, es decir, el 38%. Con un seguimiento promedio de 19 meses, la proporción de niños con síntomas de cualquier gravedad era significativamente más baja que en los tratados con pirimetamina/sulfadiazina frente a espiramicina sola, tanto en el primero como en el segundo trimestre. El seguimiento de cohortes más amplias puso de manifiesto una relación entre la precocidad del tratamiento in utero con pirimetamina/sulfamida y la reducción del riesgo de secuelas, en particular graves [53, 55]. F. Kieffer [44] comprobó que un tratamiento prenatal o neonatal iniciado más de 8 semanas después de la seroconversión es un factor de riesgo de lesión retiniana antes de 2 años (cociente de posibilidades [OR, odds ratio] 2,54). El argumento más fuerte a favor de la eficacia del tratamiento in utero en caso de diagnóstico prenatal positivo ha sido publicado por el Estudio Multicéntrico Europeo sobre la Toxoplasmosis Congénita (EMSCOT) a partir de 293 niños con toxoplasmosis congénita y procedentes de 14 centros, sobre todo franceses [52]. La proporción de niños con anomalías cerebrales o neurológicas o que fallecieron disminuía de manera significativa en caso de tratamiento prenatal, ajustado en relación al supuesto momento de la seroconversión materna (OR ajustado 0,24; IC 95%: 0,07-0,71). Estos resultados no son inapelables. Dos análisis precedentes de la misma cohorte EMSCOT no estaban a favor de la eficacia del tratamiento in utero [56, 57]. A lo sumo, aparecía un efecto en caso de instauración precoz de un tratamiento en comparación con su inicio más tardío. El efecto desaparece en el análisis más reciente. Es 6

7 Toxoplasmosis y embarazo E A-55 inquietante comprobar que con la misma base de datos se llega a conclusiones opuestas. Las diferencias se deben a elecciones metodológicas distintas, sobre todo a la exclusión de las IMG en los primeros análisis, mientras que éstas fueron incluidas en el análisis más reciente entre los casos con «signos cerebrales mayores». Ahora bien, la mayoría de las IMG no ha sido documentada, sobre todo en cuanto a la existencia de signos cerebrales, ni fue asociada a un estudio fetopatológico. Para falsear los resultados bastaría con que se hubieran practicado tres IMG sin la presencia de una anomalía cerebral. Otro elemento inquietante es la incidencia de coriorretinitis. A pesar del tratamiento in utero de los fetos infectados, las coriorretinitis no son menos frecuentes en Francia que en los países que practican una detección prenatal trimestral y los que efectúan una detección puramente posnatal, es decir, sin posibilidad de tratamiento in utero [56]. Por otra parte, el gran metaanálisis del grupo Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis (SYROCOT) [58] no señala ninguna diferencia de signos clínicos a 1 año en los niños infectados, según haya o no habido un tratamiento prenatal (OR ajustada por comparación de los casos tratados con los no tratados = 1,11; IC 95%: 0,61-2,02). Este estudio también tiene sus límites, ya que el seguimiento posnatal fue corto, y el número de mujeres no tratadas, bajo. Más recientemente, un equipo de Lyon [59] ha proporcionado un argumento adicional a favor de la eficacia del programa de detección y tratamiento prenatal, que es el de la mejora del pronóstico de los niños con una toxoplasmosis congénita en el período posterior a 1995, luego de la aplicación del diagnóstico prenatal por PCR en el líquido amniótico, en comparación con el período anterior. Eficacia del tratamiento profiláctico para reducir el riesgo de transmisión maternofetal En ningún ensayo clínico aleatorizado se ha demostrado la eficacia ni la ineficacia de estos tratamientos para prevenir la transmisión de la infección por T. gondii. En Francia, desde hace 30 años la conducta terapéutica se basa sobre todo en el estudio prínceps de Desmonts y Couvreur de 1974 [60], en el que se sugiere un efecto protector del tratamiento profiláctico con espiramicina. El efecto terapéutico no puede estudiarse sin tener en cuenta el momento de la seroconversión (Fig. 1). Ahora bien, los estudios de observación incluyen sesgos considerables, sobre todo porque la decisión de instaurar un tratamiento, el tipo de tratamiento y el lapso hasta su inicio dependen de la edad gestacional en el momento de la seroconversión. Se comprobó que el tratamiento se había efectuado más a menudo en casos de seroconversiones precoces con bajo riesgo de transmisión que en caso de seroconversiones tardías, con riesgo más elevado de transmisión. En el metaanálisis SYROCOT se estudió la influencia del tratamiento profiláctico sobre la transmisión madre-hijo [58]. Es un verdadero estudio colaborativo con madres tratadas, en el que los datos individuales de 26 cohortes fueron reunidos en una misma base de datos, lo que permitió estudiar los efectos del tratamiento ajustado a los factores de riesgo de transmisión y de secuelas, sobre todo la edad gestacional en el momento de la seroconversión. El análisis publicado se refería sólo a las mujeres tratadas antes de un diagnóstico prenatal, con exclusión de las mujeres no tratadas. Tras el ajuste del tratamiento, el riesgo de transmisión disminuía de modo significativo cuando el tratamiento profiláctico comenzaba rápidamente después de la seroconversión. La transmisión era menor si el tratamiento se iniciaba dentro de las 3 semanas siguientes a la seroconversión, en comparación con el tratamiento iniciado más de 8 semanas después de la seroconversión. Como los resultados de SYROCOT se habían limitado a las mujeres tratadas, no hubo respuesta directa a la cuestión de la eficacia de la espiramicina para prevenir la transmisión. En un análisis preliminar de SYROCOT, los resultados no revelaron ningún efecto protector de la profilaxis de las serocoversiones, pero sí un índice de transmisión ajustado a la edad gestacional más elevado en caso de profilaxis (Thiébaut, comunicación oral). En otros estudios de cohorte [53, 61, 62] no se demostró ninguna diferencia significativa de transmisión en función de que la madre hubiera recibido o no un tratamiento profiláctico. En una reciente publicación sobre la cohorte de Lyon (2.000 pares madre-hijo [59] ), Wallon et al demuestran una tendencia a la disminución del índice de transmisión madre-hijo entre los períodos anterior y posterior a 1992, momento en el que la detección mensual se hizo obligatoria para las mujeres seronegativas y, por tanto, el lapso entre la seroconversión estimada y el inicio del tratamiento se redujo. Esta disminución alcanza la significatividad estadística para las seroconversiones a las 26 SA. Así, en ningún estudio de cohorte pudo demostrarse la eficacia de los tratamientos para prevenir la toxoplasmosis congénita. Todos los autores destacan que los datos existentes, sin grupo comparativo válido, plantean un problema metodológico insalvable a causa de los sesgos inherentes al tratamiento de las pacientes y concluyen en la necesidad de un ensayo terapéutico aleatorizado. Valor del concepto de prevención de la transmisión maternofetal La ausencia de prueba de la eficacia no significa que la profilaxis sea inútil, pues tampoco hay prueba de una ausencia de eficacia. Es posible que el tratamiento antiparasitario sea ineficaz por dos razones: el antiparasitario escogido es demasiado poco activo, ya que el efecto antiparasitario de la espiramicina es moderado [63] ; el tratamiento profiláctico se inicia de forma demasiado tardía, cuando el parásito ha pasado a la circulación fetal. Para responder al primer argumento, es posible poner a prueba un tratamiento antiparasitario más activo, como se detalla más adelante. La posibilidad de interrumpir la transmisión madre-hijo se basa en argumentos experimentales, clínicos y epidemiológicos: en la fisiopatología de la transmisión madre-hijo, bien demostrada en los modelos de experimentación animal [64], interviene la infección del trofoblasto por taquizoítos, seguida del paso a través de la barrera placentaria. El intervalo entre la primoinfección de la madre y la infección fetal sería variable; algunos argumentos clínicos resaltan que este paso podría retrasarse más o menos y, sobre todo, la existencia de placentas infectadas sin infección fetal y casos de toxoplasmosis congénita con búsqueda negativa del parásito en el líquido amniótico. En un estudio reciente se revela una respuesta activa del trofoblasto para controlar la infección por toxoplasma [65] ; los datos del estudio SYROCOT acercan un elemento a favor de esta hipótesis, ya que la única diferencia estadísticamente significativa es una transmisión más baja en caso de tratamiento iniciado rápidamente después de la seroconversión materna. La posibilidad de bloquear la transmisión madre-hijo después de una primoinfección materna depende de la identificación rápida de la seroconversión. En Austria, donde la detección es trimestral, se ha demostrado que el intervalo hasta el comienzo del tratamiento es prolongado [66]. La detección mensual ofrece una ocasión de intervenir [59]. 7

8 E A-55 Toxoplasmosis y embarazo Elección de un tratamiento preventivo de la transmisión madre-hijo de Toxoplasma gondii Pueden usarse varias moléculas activas contra T. gondii, mientras que otras (atovacuona, azitromicina, roxitromicina, claritromicina) no se consideran debido a la falta de datos sobre su tolerabilidad en la mujer embarazada y el feto [67, 68] : la espiramicina es bien tolerada, pero tiene una actividad parasitostática muy progresiva en función de la concentración; la pirimetamina es muy eficaz (parasiticida) contra el taquizoíto, pero no tiene acción sobre los quistes. La toxicidad se relaciona con su actividad sobre el metabolismo del ácido fólico en el ser humano, con posibilidad de trombocitopenia, anemia macrocítica, neutropenia e incluso agranulocitosis. La prevención de estos trastornos hemáticos se basa en la administración concomitante de ácido folínico y la vigilancia del recuento globular; la trimetoprima es eficaz y no produce una toxicidad hemática considerable, pero su actividad es veces inferior a la de la pirimetamina; las sulfamidas (sulfadiazina, sulfametoxazol y sulfadoxina) son parasitostáticas y no se usan como monoterapia. Están contraindicadas en caso de alergia a las sulfamidas o de déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD); entre las diversas asociaciones de antiparasitarios, sólo las de un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (básicamente pirimetamina) y una sulfamida han dado pruebas de una gran eficacia contra T. gondii. Esta eficacia se debe a que ambos medicamentos actúan en cascada sobre la vía de síntesis de los folatos, produciendo un efecto sinérgico notable y potenciando el efecto parasiticida. Este efecto sinérgico también permite usar una dosis más baja de pirimetamina y, en consecuencia, limitar los riesgos hemáticos. Hay tres asociaciones disponibles: pirimetamina-sulfadiazina, pirimetamina-sulfadoxina y trimetoprima-sulfametoxazol (cotrimoxazol); la asociación pirimetamina-sulfadiazina es de la que se tiene más datos de estudios in vitro, in vivo y en el ser humano (en particular para el tratamiento de la toxoplasmosis en pacientes inmunodeprimidos). Todos los estudios coinciden en la notable eficacia de esta asociación y la rapidez de la actividad antiparasitaria en diversos órganos, sobre todo en el cerebro. Es la asociación más usada en la actualidad en terapéutica fetal en caso de diagnóstico prenatal positivo y, en algunos países, se utiliza como primera elección en caso de seroconversión durante el embarazo [69]. En un modelo animal (mono), la combinación pirimetamina/sulfamida fue mucho más eficaz sobre la transmisión maternofetal que la espiramicina [70] ; la asociación pirimetamina-sulfadoxina es una alternativa posible, pero los datos son más limitados. Además, la sulfamida de acción prolongada, que tiene la ventaja de reducir el número de tomas, es un inconveniente en caso de efectos secundarios debidos a la sulfamida; la asociación trimetoprima-sulfametoxazol podría usarse por su buena tolerabilidad, incluso en la mujer embarazada, pero es menos eficaz desde el punto de vista experimental y clínico. Ensayo terapéutico TOXOGEST Según la HAS [1], se encuentra en marcha un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado en la mayoría de los CPDPN de la Francia metropolitana [71]. En el estudio TOXOGEST se compara la eficacia de dos tratamientos prenatales (la espiramicina y la asociación pirimetaminasulfadiazina) sobre la reducción de la transmisión maternofetal de T. gondii. El estudio es abierto sin grupo placebo por razones de aceptabilidad. Los objetivos secundarios son determinar la frecuencia y la gravedad de los efectos adversos y estudiar el efecto de la precocidad del tratamiento prenatal sobre el riesgo de transmisión. Los criterios principales de elegibilidad son: una seroconversión de toxoplasmosis autentificada (seronegativa al principio del embarazo); la ausencia de tratamiento antitoxoplásmico durante más de 10 días. Conforme a las recomendaciones de la HAS, no hay razón para comenzar un tratamiento antes de derivar a la paciente a un centro de referencia. El tratamiento comienza lo más rápido posible después del diagnóstico de seroconversión, desde la aleatorización. El seguimiento ecográfico se ajusta a las recomendaciones usuales, y el control del recuento globular, en caso de tratamiento con pirimetamina-sulfadiazina, se hace dos veces por semana. La amniocentesis se ordena según las prácticas usuales y la conducta siguiente no se modifica por el estudio. Los primeros resultados se esperan para Conducta práctica y práctica actual Recomendaciones de la Haute Autorité de Santé Las primeras recomendaciones oficiales francesas son las de la HAS de 2009 [1]. La detección sistemática, que había sido discutida, se mantiene durante 5 años en espera de los resultados de un ensayo aleatorizado. La HAS pone el énfasis en la prevención primaria e insiste en la importancia de la información a las mujeres embarazadas en las distintas etapas de la secuencia de detección (Cuadro 2). En el informe de la HAS se destacan los adelantos en la interpretación de las serologías y el diagnóstico prenatal de la toxoplasmosis, así como en la evaluación pronóstica. Al contrario, se señala la falta de prueba de la eficacia y de la relación beneficio/riesgo de los medicamentos ampliamente prescritos para la prevención y el tratamiento de las toxoplasmosis congénitas. Así, el mensaje más fuerte del informe es derivar a las mujeres que tienen una seroconversión presunta o confirmada hacia un centro clínico con experiencia demostrada en el manejo de la toxoplasmosis congénita, por lo general un CPDPN. Interpretación de los resultados serológicos (Fig. 5) La interpretación suele ser fácil. Si se dispone de una serología positiva previa al embarazo (por ejemplo, de un embarazo precedente), es inútil ordenar un nuevo examen. Cuando la serología del primer trimestre es positiva sin IgM, es posible afirmar la existencia de una infección anterior al embarazo. Cuando las IgG y las IgM son negativas, se hacen recomendaciones higienicodietéticas y se repite la serología cada mes. En caso de serología negativa durante todo el embarazo, es inútil hacer una serología en sangre del cordón. En cambio, hay que controlar la serología materna 1 mes después del parto, ya que las seroconversiones preparto tienen un riesgo elevado de transmisión. Cuando la primera serología revela la presencia de IgM y de IgG, para datar la infección son necesarios un control con prueba de la IgG y la opinión de un laboratorio de 8

9 Toxoplasmosis y embarazo E A-55 Primer serodiagnóstico de toxoplasmosis al comienzo del embarazo IgG IgM IgG+ IgM IgG+ IgM+ IgG IgM+ Prevención primaria Inmunidad Sin argumento a favor de una infección reciente Determinación de la avidez de las IgG Principio de seroconversión o reacción no específica para IgM Serodiagnóstico mensual hasta el parto Avidez fuerte Avidez baja o intermedia Repetición de la prueba a las 2 semanas Infección > 4 meses Segundo suero a las 3 semanas: titulación comparativa de las IgG Título estable de IgG Aumento del título de IgG ( 2) Infección > 2 meses muy probable Infección < 2 meses Figura 5. Árbol de decisiones. Interpretación de una serología de toxoplasmosis al comienzo del embarazo. Ig: inmunoglobulinas. parasitología. Si la avidez es elevada, puede concluirse en que la infección es de larga data. Si la avidez es baja, una infección reciente no puede excluirse ni confirmarse, ya que la maduración de la avidez puede llevar varios meses y las técnicas comerciales tienen umbrales muy dispares [72, 73]. Es útil controlar la concentración de anticuerpos 3 semanas más tarde; si aumenta de manera significativa (dos o más veces el título de anticuerpos en unidades internacionales, con la misma técnica de forma paralela en el mismo laboratorio), se puede concluir en que la infección data de menos de 2-3 meses. Si la concentración es estable, la infección es más antigua. En caso de aparición de IgM en el transcurso de la vigilancia de una mujer seronegativa, para confirmar la seroconversión es necesario demostrar la presencia de IgG específicas. La presencia aislada de IgM puede no ser específica, por reacciones cruzadas. Los laboratorios especializados disponen de técnicas que suelen permitir obtener resultados en 1-3 semanas, aunque a veces es necesario hacer controles repetidos [74]. En cuanto a la aparición durante el embarazo de IgG aisladas sin IgM, puede tratarse de un cambio de umbral y de técnica, de un error de transcripción o de laboratorio y, con menos frecuencia, de un tratamiento con Ig polivalentes o, de forma excepcional, de una primoinfección [75]. Hay que ordenar un control sérico de forma paralela, con la misma técnica y en un laboratorio de parasitología. Información a las pacientes El anuncio del diagnóstico de seroconversión debe hacerse con tacto, pues en general produce angustia por la salud del niño y un sentimiento de culpa («no hice lo que debía para evitar contaminar al bebé»). No se trata de negar los riesgos, sino de ponerlos en perspectiva, ya que suelen ser sobreestimados por la gente y también, por desgracia, por muchos médicos. La derivación a un centro de referencia debe hacerse lo antes posible. Diagnóstico prenatal: conducta práctica La amniocentesis se practica (previo consentimiento de la paciente) tras un intervalo de 4 semanas desde la seroconversión y nunca antes de las 18 SA. Los rendimientos actuales del diagnóstico mediante PCR en el líquido amniótico son excelentes (cf supra). Con independencia del resultado positivo o negativo de la amniocentesis o de que ésta no se haya realizado, en todos los casos se hace una ecografía mensual en un centro de referencia, que permitiría detectar posibles signos de fetopatía. Qué hacer en caso de seroconversión periconcepcional Cuando la primera serología es positiva para IgG e IgM, a menudo la datación permite aclarar la situación, sobre todo si la primera extracción de sangre se hizo en una fase temprana del embarazo. En este caso, se considera que no es una seroconversión periconcepcional. Si la inmunidad es anterior al embarazo, el diagnóstico prenatal o un tratamiento no se justifican porque los casos de transmisión por reactivación o reinfección son excepcionales y, en general, de escasa gravedad [76]. El pronóstico es alentador aun cuando la seroconversión se haya producido poco antes del embarazo, pues los casos de transmisión son excepcionales [20, 77]. Esto se explica por el hecho de que la parasitemia correspondiente a la primoinfección sólo dura unos 10 días. En cambio, debido al margen de imprecisión de la datación serológica, una situación frecuente es la primera serología positiva para IgG e IgM; en tal caso, el análisis de la avidez y la evolución del título de anticuerpos están a favor de una infección reciente y son compatibles con una seroconversión al comienzo del embarazo. En este caso, el riesgo de toxoplasmosis congénita es bajo, del orden del 1-2% [78]. Algunos especialistas consideran que los casos de contaminación producen formas graves, responsables de lesiones fácilmente identificables o de abortos espontáneos («ley de todo o nada»), y recomiendan un simple seguimiento ecográfico. Otros consideran que el diagnóstico mediante amniocentesis permite organizar mejor el tratamiento [79]. Se trata de una situación límite en la que la información y la decisión de los padres son determinantes. 9