DERMO CUS N 51 ACNÉ. Laboratoires Dermatologiques Avène MÁS DE 15 AÑOS DE FORMACIÓN EN DERMATOLOGÍA. Actualizaciones 3. Actualidad bibliográfica 31

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1 124374_FO n 51new_ES_o FORMAT 210 x 297 mm CYAN MAGENTA YELLOW NOIR PANT 321 CV MÁS DE 15 AÑOS DE FORMACIÓN EN DERMATOLOGÍA N 51 ACNÉ Actualizaciones 3 Tratamiento del acné en la consulta Isotretinoína y acné: avatares de una innovación terapéutica Características del acné en piel negra Actualidad bibliográfica 31 Directamente desde la investigación 41 Directamente desde la Estación Termal de Avène 46 Club Dermaweb 48 Congresos de dermatología 51 E D I C I O N E S M É D I C A S P I E R R E F A B R E Laboratoires Dermatologiques Avène _FO n 51new_ES_o15295.indd 1 12/12/ :30

2 Comité científico Prof. Jean-Claude BEANI (Grenoble) Prof. a Claire BEYLOT (Burdeos) Prof. a Christine BODEMER (París) Dra. Sylvie CONSOLI (París) Prof. a Brigitte DRENO (Nantes) Dermofocus Revista científica editada por Laboratoires Dermatologiques Avène Director de la publicación Dr. Victor GEORGESCU Diseño, realización Agencia Symbiose 98, Bd du Montparnasse París Impresión Art et Caractère 87, rue Gutenberg, ZA des Cauquillous, Lavaur Prof. Philippe HUMBERT (Besançon) Dr. Michel JEANMOUGIN (París) Prof. Jean-François STALDER (Nantes) Prof. Pierre THOMAS (Lille) Dr. Daniel WALLACH (París) Foto de cubierta: Col. Dr. D. Lehucher Ceyrac y C. Juilliard Tratamiento del acné en la consulta Los puntos de vista y las opiniones son los de los autores. No comprometen a Laboratoires Dermatologiques Avène. Dermofocus se distribuye en el mundo entero a los dermatólogos, en especial en Europa, pero también en Asia y América (Norte y Sur) _FO n 51new_ES_o15295.indd 2 12/12/ :30

3 ACNÉ Actualización Tratamiento del acné en la consulta Consideraciones generales El acné es una enfermedad frecuente con la que nos enfrentamos a menudo en la consulta; afecta a los dos sexos y no solamente en la adolescencia, sino también en la edad adulta. El inicio del acné es conocido, generalmente en los alrededores de la pubertad, pero nadie puede predecir la edad de desaparición y, por lo tanto, es imposible responder a esta pregunta: Pero doctor, cuánto tiempo me durará?. Es una afección que puede causar muchos estragos en el aspecto físico, pero también moral, tanto más cuanto que se inicia en un momento crucial de la vida, en que el adolescente se construye y busca su identidad. La imagen de la cara y/o del cuerpo, cubierto de granos, que refleja el espejo contribuye a debilitarlo y a hacerle perder confianza en sí mismo. Encontrarse mal en la propia piel adquiere aquí todo su significado. El dermatólogo desempeña pues un papel crucial y es lamentable ver todavía a tantos pacientes mal tratados, en todos los sentidos del término, cuando es tan simple mejorarlos e incluso curarlos, beneficiándolos a ellos y de paso a uno mismo. Curarlos en el Dr. Dominique Lehucher Ceyrac, Dra. Caroline Juilliard Dermatólogos, París Francia sentido de estabilizarlos, volverlos presentables y obtener una remisión duradera. Tratar bien el acné depende de nociones simples y lógicas que basta con explicar al paciente para conseguir que cumpla el tratamiento y hacerle comprender que se dispone de las mismas armas que los demás dermatólogos que ya ha visto, pero que la diferencia reside en la manera de utilizarlos. I - El acné suele ser una enfermedad familiar y es el resultado de una hipersensibilidad de la piel a los andrógenos. Hipersensibilidad significa hiperreceptividad y, por lo tanto, lo que diferencia a un sujeto acneico de un sujeto sin acné es la presencia de gran número de receptores de los andrógenos en las glándulas sebáceas y los folículos pilosebáceos afectados. Es especialmente importante explicar esta noción: - a una mujer joven que consulta por acné y toma una píldora de segunda generación (progestágeno derivado del levonorgestrel) o un microprogestágeno puro (levonorgestrel, desogestrel) tras el embarazo, durante la lactancia, en caso de contraindicación de los estrógenos... N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 3 12/12/ :30

4 Actualización ACNÉ - o a una mujer de más edad que se desespera por la duración del acné, pero lleva un DIU hormonal con levonorgestrel. La toma de un compuesto androgénico no puede, en ningún caso, mejorar el acné, sino empeorarlo, y es absurdo prescribir un medicamento para tratar el acné mientras la paciente toma uno que lo empeora. Es mejor suspender la anticoncepción hormonal si la paciente presenta contraindicaciones a los otros estroprogestágenos. La influencia de la píldora se puso claramente en evidencia con motivo de la polémica sobre el tema de las píldoras de tercera generación y Diane en Nuestras consultas se vieron invadidas por mujeres que habían recaído después de suspender la píldora neutra o antiandrógenos, o después de la toma posterior de píldoras de segunda generación. La noción de antecedentes es tanto más importante de buscar cuanto que tiene un valor pronóstico sobre la evolución posterior del acné. Los antecedentes graves de acné en la familia a menudo van a favor de un acné de riesgo, más difícil y complicado de tratar, y que requiere tratamientos más potentes (acetato de ciproterona, isotretinoína...). II - La actitud terapéutica será diferente según se trate de un sujeto de sexo masculino o femenino. A causa de la dependencia hormonal del acné, los sujetos de sexo femenino estarán más afectados a lo largo de su vida y, a menudo, de forma más duradera que los hombres. Todos los episodios, naturales o no, de la vida genital tendrán influencia sobre el curso del acné: los ciclos menstruales, la toma o la detención de la píldora, un embarazo, un parto, una interrupción voluntaria del embarazo, la premenopausia... Es esencial detectar clínicamente un clima de hiperandrogenia mediante el simple interrogatorio: Naturaleza de los ciclos en ausencia de tratamiento hormonal, presencia de pelos indeseables en las zonas normalmente no vellosas en las mujeres (cara, mamas, línea umbilical), caída difusa del cabello o alopecia androgénica constituida (fig. 1). Fig. 1: Mujer de 20 años, acné polimorfo con hiperpilosidad y espaniomenorrea (OPQ). Indicación: antibióticos + limpieza de piel (brote) y acetato de ciproterona (Androcur ) (larga duración). Esto permitirá sospechar un trastorno ovárico (como el ovario poliquístico) o suprarrenal (como la hiperreactividad suprarrenal o bloqueo de la 21-hidroxilasa) y después realizar el estudio necesario para el diagnóstico (a minima determinación plasmática de la testosterona, la delta-4-androstenodiona y la deshidroepiandrosterona, completado en función del contexto con una ecografía ovárica o una determinación plasmática de LH, FSH y prolactina ). Este tipo de estudio se realiza en estrecha colaboración con un equipo ginecoendocrinológico. (1) En cambio, las mujeres tienen una ventaja 4 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 4 12/12/ :30

5 ACNÉ Actualización Fig. 2: Varón de 15 años: acné con retención importante y antecedentes familiares. Indicación: antibióticos + limpieza de piel e isotretinoína en microdosis (larga duración). segura sobre los hombres, pueden recibir un tratamiento hormonal con antiandrógenos, lo cual es imposible en los sujetos de sexo masculino, puesto que aparecerían signos de feminización con disminución de la libido e incluso impotencia. III - La comprensión de la fisiopatogenia del acné ha progresado mucho en los últimos años, pues ha precisado las estrechas interacciones que existen entre Propionibacterium acnes (P. acnes) organizado en biopelícula, el epitelio folicular, la glándula sebácea y la inmunidad innata. Todos estos sucesos contribuyen a la constitución de un medio ideal para la formación de la lesión acneica básica, que es el microcomedón o comedón cerrado, bomba de efecto retardado del acné para los anglosajones. Se forma en la profundidad de los folículos pilosebáceos patológicos y es el origen de la lesión inflamatoria. Todo tratamiento bien realizado del acné deberá comportar previamente la ablación de estos comedones cerrados, lesiones de retención que resultan de este proceso de hiperqueratosis de retención. Esta cirugía menor del acné o limpieza dermatológica de piel se realiza preferentemente después de un tratamiento preparatorio de la piel con exfoliantes, generalmente retinoides (tretinoína o adapaleno), cuyo objetivo es acelerar la velocidad de reproducción del epitelio, a fin de hacer más accesibles estos comedones cerrados y extirparlos más fácilmente (fig. 2). Este acto, que es doloroso para el paciente, molesto y cronófago para el dermatólogo, es un acto básico indispensable para curar bien a nuestros pacientes, excepto a los pacientes demasiado jóvenes, como veremos más adelante. Cabe señalar que este acto, a menudo abandonado por los dermatólogos, puede realizarlo una asistente formada para ello. Es una de las condiciones previas indispensables, para evitar los brotes de acné más o menos graves, a veces fulminantes, al inicio del tratamiento con isotretinoína, sobre todo en el adolescente. (2) Otra condición es empezar con una dosis diaria muy baja de isotretinoína, mientras las lesiones de retención no se hayan eliminado por completo. N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 5 12/12/ :30

6 Actualización ACNÉ IV - El sol, considerado nefasto para los tratamientos del acné, todos más o menos fotosensibilizantes, es, y sigue siendo, el enemigo número 1 del paciente acneico. No es raro ver pacientes curados de su acné durante una decena de años que sufren un fuerte brote al regresar de un viaje prolongado a un país muy soleado. Tenemos que decírselo y repetírselo a nuestros pacientes: este falso amigo que parece mejorar su estado en un primer tiempo, lo empeora en un segundo tiempo, favorece los brotes desastrosos en los dos meses siguientes a la exposición y destruye todos los esfuerzos anteriores. Nada les impide llevar una vida como todo el mundo en vacaciones y al sol, siempre que se protejan con una pantalla, un sombrero y unas gafas (y una camiseta para la espalda), y eviten las horas de insolación máxima. No hay que hacerse ilusiones, a menudo la tentación será más fuerte que la razón pero, a fuerza de repetirlo, el argumento se abrirá camino poco a poco. En cualquier caso, esta manera de actuar es beneficiosa para la prevención del melanoma y puede ser un argumento para motivar al dermatólogo en esta actuación. V - Los estudios referentes a la influencia del tabaco sobre el acné no son numerosos y sus resultados son contradictorios. Un estudio epidemiológico realizado en los años 1990 con diferentes dermatólogos en toda Francia condujo a la elaboración de un folleto titulado los signos específicos de la intoxicación tabáquica (fig. 3). No es inútil y resulta bastante disuasorio mostrar este folleto a nuestros pacientes fuma- Fig. 3: Folleto Los signos específicos de la intoxicación tabáquica - Años N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 6 12/12/ :30

7 ACNÉ Actualización dores, que encontrarán en él un argumento más para librarse de este TOC, nefasto para su salud y costoso para su presupuesto. El argumento frecuente he dejado de tomar la píldora porque fumo, cuando se sugiere un tratamiento hormonal a una paciente acneica, puede transformarse de la siguiente manera: dejo de fumar porque tomo la píldora, pero también porque el tabaco favorece el acné... Nadie sabe qué ocurre exactamente con el tabaco en el acné, pero cualquier dermatólogo que practique la cirugía menor del acné se habrá dado cuenta del olor nauseabundo a tabaco que exhalan los microquistes en los fumadores. VI - El tratamiento de un acné se desarrolla en varias etapas, distribuidas a lo largo del tiempo, teniendo en cuenta el hecho de que se puede determinar su inicio, pero no su fin, diferente de un sujeto a otro y probablemente condicionado por la genética. La evolución espontánea del acné es una sinusoide, formada por brotes entrecortados por remisiones. Se conocen al menos 3 factores naturales que favorecen los brotes: el estrés ( a través de los andrógenos suprarrenales?), el sol y los episodios de la vida genital en la mujer. Es esencial advertir de entrada al paciente sobre la necesidad de continuar el tratamiento durante largo tiempo, para gozar de un efecto preventivo sobre los brotes. El arsenal terapéutico y su utilización Arsenal terapéutico del que se dispone para tratar el acné se compone esquemáticamente de tres tipos de tratamientos: - Los tratamientos clásicos: antibioticoterapia oral, tratamientos tópicos y cirugía menor del acné. - Los tratamientos hormonales basados en los progestágenos no androgénicos e incluso los antiandrógenos. - La isotretinoína oral. Es importante informar de ello al paciente, sobre todo cuando ya ha consultado a varios colegas o cuando declara al llegar: No quiero ni píldora, ni Roaccutane. Sacará conclusiones por sí mismo. 1 - Los tratamientos clásicos constituyen la primera fase del tratamiento de todo tipo de acné, sean cuales sean la evolución espontánea y los tratamientos elegidos posteriormente. Tienen como objetivo calmar el brote actual y sanear la piel: - Los antibióticos orales esencialmente doxiciclina actúan sobre el componente inflamatorio del acné, inhibiendo el crecimiento de P. acnes. Por este medio, se supone que actúan sobre los demás factores implicados en la formación de la lesión acneica: la hiperseborrea y la hiperqueratosis de retención. Se utilizan como tratamiento "estárter" durante un periodo de 3 meses, a fin de controlar la inflamación, asociados a los tratamientos tópicos y a la cirugía menor del acné. No deberían utilizarse durante largo tiempo por razones evidentes de ecobiología. Como se complacía en repetir un cirujano famoso por sus palabras (el doctor Raymond Vilain): Paz en la piel a los gérmenes de buena voluntad. - Los tratamientos tópicos incluyen los exfoliantes tretinoína, adapaleno, AHA, los antibióticos eritromicina y clindamicina, el peróxido de benzoílo y el ácido azelaico. N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 7 12/12/ :30

8 Actualización ACNÉ 8 N. Estos tratamientos son los que relevarán a los antibióticos orales después de su detención y es importante prevenir de ello a los pacientes, para asegurar su cumplimiento. - Los exfoliantes tienen como objetivo hacer ascender a la superficie los comedones cerrados que se encuentran en profundidad y expulsarlos, lo cual se verá muy facilitado y acelerado por la cirugía menor del acné al mes siguiente. Preparan la piel para este acto doloroso y molesto, pero indispensable, cuyos resultados serán visibles después de 3 días de cicatrización, lo cual es gratificante para el paciente. Estos tratamientos pueden ser irritantes, la tretinoína más que el adapaleno y este más que los AHA. Se elegirán en función del tipo de piel que se va a tratar y se utilizarán a veces de forma alterna. Requieren la utilización de cosméticos adecuados, que no deben potenciar la irritación, sino al contrario, minimizarla y ayudar a la piel del paciente a acostumbrarse poco a poco a estos efectos indeseables. Deben continuarse después de la ablación de las lesiones de retención, para obtener un efecto preventivo sobre su formación. - Los antibióticos locales no deberían utilizarse en asociación con los antibióticos orales, sino únicamente como sustitución. - El peróxido de benzoílo (POB) es un potente agente oxidante muy interesante en el acné, porque tiene una buena acción antiinflamatoria (acción sobre P. acnes) sin el inconveniente de los antibióticos sobre la flora en general. También tiene una actividad queratolítica y sebostática moderada. La concentración elegida (2,5 %, 5 % o 10 %) dependerá del tipo de piel, de la zona tratada y de la gravedad del acné. La asociación adapaleno-peróxido de benzoílo muestra una eficacia destacable en el acné polimorfo muy inflamatorio (grado ACNÉ 4-8 según Cunliffe), porque alía la intensa actividad queratolítica del adapaleno a la intensa actividad antiinflamatoria del POB. La utilización separada pero concomitante de las 2 moléculas no da resultados tan satisfactorios, lo cual sugiere una potente sinergia de acción de los 2 productos en la asociación. Sus inconvenientes son los del POB decoloración de la ropa y posibilidad de dermatitis de contacto alérgica, a los que se añade la falta de financiamiento por la SS (en Francia) del producto. Aunque esto nunca ha sido un freno, en mi experiencia, para su utilización (basta con explicarlo para convencer), este producto merecería realmente este financiamiento más que los demás. - El ácido azelaico, utilizado al inicio como despigmentador, se utiliza ahora en el acné polimorfo a causa de sus propiedades antibacterianas sobre P. acnes, cuyo crecimiento inhibe, y de su supuesta actividad sobre la hiperqueratosis folicular. Existe en forma de gel al 15 % o en forma de crema al 20 %. Puede constituir una buena alternativa al POB en caso de intolerancia a este producto y a los antibióticos locales, para limitar su utilización en el tiempo, especialmente en la piel negra, a causa de su actividad despigmentadora. 2 - Los tratamientos hormonales solo pueden utilizarse en los sujetos de sexo femenino, lo cual constituye una gran ventaja para las mujeres. Pueden estar indicados en 3 situaciones diferentes. Las pacientes con un acné que evoluciona en un clima de hiperandrogenia (OPQ, hirsutismo o bloqueo suprarrenal) se tratan durante largo tiempo con acetato de ciproterona a 50 mg/d asociado a un estrógeno natural 20 días cada 28 (fig. 4 y fig. 5) (3) El tratamiento permitirá luchar contra el acné, pero también contra la hiperpilosidad o el hir _FO n 51new_ES_o15295.indd 8 12/12/ :30

9 ACNÉ Actualización Fig. 4: Mujer de 18 años, acné muy inflamatorio con hiperpilosidad, resistencia a todos los tratamientos (entre ellosisotretinoína) estabilizada con acetato de ciproterona (Androcur ) - (Hiperplasia suprarrenal congénita). Fig. 5: Mujer de 16 años, brote tratado con isotretinoína, estabilizada con acetato de ciproterona (OPQ). sutismo verdadero, y contra una eventual caída del cabello e incluso una alopecia androgénica. Por su efecto antigonadotrópico, induce el reposo de los ovarios y constituye, por tanto, un tratamiento preventivo de la esterilidad que puede acompañar a una disfunción ovárica. Los inconvenientes principales son un aumento de peso, que es inconstante, y una disminución de la libido, que puede ser drástica e imponer la detención del tratamiento. Se ha señalado un riesgo de meningioma, pero no siempre se ha confirmado, durante el tratamiento prolongado y a dosis altas con acetato de ciproterona (AC). Conviene mantenerse alerta, detectar en el interrogatorio eventuales signos neurológicos (cefalea, disminución de la agudeza visual...) y no vacilar en realizar una prueba cerebral de diagnóstico por la imagen en caso de duda. (4) En caso de efectos indeseables, está indicada la espironolactona (50 a 100 mg/d), utilizada como antiandrógeno en Estados Unidos y en Canadá, donde el acetato de ciproterona está prohibido, asociada a un anticonceptivo para prevenir un embarazo (riesgo de feminización del feto masculino). El control implica la toma regular de la tensión arterial y un ionograma sanguíneo (caliemia) antes del tratamiento y después de forma regular. - Las niñas que presentan un brote importante de acné prepuberal, constituido por múltiples lesiones de retención e inflamatorias pegadas unas a otras sobre un fondo de seborrea grasienta, en la cara y el tronco, no pueden tratarse con los tratamientos clásicos, que se N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 9 12/12/ :30

10 Actualización ACNÉ Fig. 6: Niña de 13 años, brote de acné prepuberal, tratada con acetato de ciproterona. muestran ineficaces (antibióticos), molestos (tópicos) o dolorosos (fig. 6). Es importante verificar la curva de crecimiento para descartar una pubertad precoz verdadera central (estatura superior a 2 DE desde la primera infancia, con riesgo de cierre prematuro de los cartílagos de conjunción y baja estatura definitiva) e incluso una pseudopubertad precoz periférica, que puede ser de origen tumoral. Estas niñas pueden tratarse con éxito con acetato de ciproterona de acuerdo con el endocrinólogo, durante 2 o 3 años. - Finalmente, las pacientes de cualquier edad que padecen un acné rebelde de la cara y el tronco, y necesitan un anticonceptivo, pueden estabilizarse durante largo tiempo mediante la toma de una píldora no androgénica, neutra o antiandrógeno, de 3.ª o 4.ª generación. La polémica de 2013 sobre estas píldoras, alimentada por los medios de comunicación, ha creado un clima perjudicial y lamentable en el ámbito médico y en el público, de manera que nadie sabe a qué verdad atenerse. Sin embargo, los efectos tromboembólicos venosos de las píldoras se conocen desde que existen, lo cual ha conducido progresivamente a la disminución de su contenido en estrógenos. Basta con un buen interrogatorio y la toma de la tensión arterial para detectar una contraindicación para la toma de un estroprogestágeno, sea el que sea. Lo que no se dijo claramente cuando se comercializó Diane fue que el comité de farmacovigilancia europeo (Phamacovigilance Risk Assessment Committee) confirmó: - En mayo de 2013, la positividad de la relación beneficio/riesgo de Diane para el tratamiento del acné moderado a grave cuando otros tratamientos (tópicos y antibióticos) han fracasado. - En octubre de 2013, en lo referente a las otras píldoras, los beneficios de todos los anticonceptivos hormonales combinados que asocian estrógenos y progestágenos continúan siendo superiores a sus riesgos... sin distinción entre las generaciones de anticonceptivos. También es útil recordar que: - El riesgo de tromboembolia venosa durante el embarazo y después del parto es mucho más elevado que durante el uso de un anticonceptivo combinado (29 a 300 para mujeres). (5) - El riesgo de fallecimiento por tromboembolia venosa, 1/ , es mucho más bajo que el riesgo de las actividades cotidianas (como el ciclismo). Finalmente, un estudio a doble ciego (6) que compara los efectos terapéuticos de 10 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 10 12/12/ :30

11 ACNÉ Actualización los anticonceptivos orales que contienen desogestrel, drospirenona y acetato de ciproterona en el síndrome del OPQ no ha puesto en evidencia diferencias de eficacia entre los 3 tipos de anticonceptivos, después de 6 meses, ni diferencias en sus efectos metabólicos. En cambio, a los 12 meses, el AC era el que tenía una actividad antiandrogénica más intensa. En suma, se comprende que es preferible en la acneica: - No utilizar los estroprogestágenos de 1.ª y 2.ª generación que contienen noretisterona y levonorgestrel. - Sino más bien los de 3.ª o 4.ª generación, que pueden ser neutros (desogestrel, gestodeno y norgestimato, cuyos efectos débilmente androgénicos se compensan con la presencia de etinilestradiol) o mejor antiandrógenos (acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, drospirenona), si no existen contraindicaciones, por supuesto. - A fortiori los progestágenos puros en microdosis o contenidos en el DIU hormonal (levonorgestrel) están contraindicados en el acné. 3 - La isotretinoína oral es, y sigue siendo 28 años después de su comercialización en Francia, el tratamiento milagroso del acné, el único capaz de poner fin a la evolución natural de la enfermedad. Sin embargo, hay que hacer dos precisiones, porque no es el tratamiento de todos los acnés y debe manejarse bien para evitar complicaciones desastrosas que ya no deberían verse. - No es el tratamiento de todos los acnés: El acné que evoluciona en un contexto de hiperandrogenia requiere un tratamiento hormonal (1). El acné con retención importante requiere, en la mujer, el mismo tratamiento hormonal y, en el hombre, eventualmente un tratamiento con isotretinoína en microdosis de larga duración. (7) En todos los casos, los tratamientos locales (exfoliantes y cirugía menor del acné) asociados a una antibioterapia de corta duración son indispensables (6) antes de iniciar un tratamiento hormonal o con isotretinoína. Es sorprendente ver todavía acnés de retención importantes, tratados con múltiples tandas estándares de isotretinoína sin éxito, a los que se propone una nueva tanda..., con lo que se acumulan dosis totales cuya repercusión a largo plazo no se conoce demasiado bien ( hueso?, ojo?). El estudio de 1990 sugería muy claramente que la ausencia de curación después de una o dos tandas estándares bien realizadas significaba que la curación no se obtendría nunca y que era inútil repetir estas tandas. (3) El interés de las microdosis a largo plazo es una relación beneficio/riesgo muy positiva: la eficacia es destacable, sin ningún efecto indeseable, excepto una queilitis mínima (signo de que el producto se ha absorbido y se ha tomado bien durante una comida); el riesgo es mínimo, puesto que se necesitan alrededor de 3 años para alcanzar la dosis acumulada de un solo tratamiento estándar! - Debe manejarse bien para evitar que el remedio sea peor que la enfermedad Se trata, por supuesto, de los brotes fulminantes de acné postisotretinoína, con o sin signos generales ( acné fulminans sine fulminans de Cunliffe), un infierno seguido de secuelas muy desfavorecedoras, sobre las que ya habíamos llamado la atención en 1997 (2); se trata generalmente de adolescentes (edad <18 años) que padecen un acné polimorfo con intensa retención y que reciben una dosis de isotretinoína igual o superior a 0,5 mg/kg/d. Estos brotes pueden evitarse: - Mediante la utilización de un tratamiento N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 11 12/12/ :30

12 Actualización ACNÉ clásico (exfoliantes + cirugía del acné y antibióticos) antes de iniciar la isotretinoína; - Mediante la utilización secundaria de una dosis diaria de isotretinoína <<<0,5 mg/kg/d; - E incluso mediante la utilización simultánea de una corticoterapia general a dosis bajas, desde el inicio del tratamiento con isotretinoína, si todavía persisten lesiones inflamatorias o cuando aparezcan estas lesiones durante el aumento progresivo de la dosis de isotretinoína. Por su acción antiinflamatoria, facilita la ablación de las lesiones de retención y permite aumentar progresivamente la dosis de isotretinoína hasta la desaparición de los microquistes (11). El tratamiento de estos brotes en las publicaciones se basa en la corticoterapia oral. Según nuestra experiencia, la corticoterapia, activa sobre los signos generales, a veces se muestra muy perjudicial sobre los signos dermatológicos, sin duda porque no se asocia a la ablación simultánea de las lesiones de retención. Produce una dependencia a los corticoides, con reaparición de las lesiones inflamatorias a cada intento de detención de los mismos, Fig. 8: Mujer de 26 años, brote fulminante de acné postisotretinoína (dosis diaria > 0,5 mg/kg sin limpieza de piel), tratada con corticoterapia de mantenimiento PO, controlada con la asociación clindamicina rifampicina, estabilizada con acetato de ciproterona. Fig. 9: Varón de 16 años, brote fulminante de acné postisotretinoína (dosis diaria > 0,5 mg/d sin limpieza de piel), controlado con la asociación clindamicina - rifampicina, curado con isotretinoína en microdosis. Fig. 7: Varón de 16 años, brote fulminante de acné postisotretinoína (dosis diaria > 0,5 mg/d sin limpieza de piel), tratado con corticoterapia de mantenimiento PO durante 2 años, controlado con la asociación clindamicina - rifampicina (4 meses) y curado con isotretinoína en microdosis (2 años). un círculo vicioso del que ni el paciente ni el médico pueden salir. La asociación de clindamicina y rifampicina durante 2 a 3 meses se ha mostrado extremadamente eficaz en esta enfermedad. (11 casos) (8). (Fig ) Una publicación reciente (9) habría mostrado la 12 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 12 12/12/ :30

13 ACNÉ Actualización inactivación de la clindamicina al 10.º día por un efecto inductor de la rifampicina sobre el citocromo P450, vía de degradación principal de la clindamicina. Esto equivaldría a utilizar la rifampicina en monoterapia, lo cual no se recomienda. Para verificar esta hipótesis, vamos a proceder en el futuro a la determinación plasmática de la clindamicina en nuestros pacientes tratados con esta asociación, el 10.ª día, antes y después de la toma del medicamento. En función de los resultados, continuaremos con el mismo tratamiento (si no existe modificación de la concentración de la clindamicina) o sustituiremos la clindamicina por otro antibiótico no sensible a la vía del citocromo P450 (concentración de clindamicina disminuida). - Otras indicaciones del tratamiento con microdosis de isotretinoína Las microdosis de isotretinoína están indicadas en el acné que recidiva después de una o dos tantas bien realizadas de isotretinoína. Es lo que ocurre en el periodo de la adolescencia, entre los 12 y los 18 años en las chicas y entre los 14 y los 20 años en los chicos. Todos los estudios (10) han puesto en evidencia que este periodo de impregnación hormonal fuerte e inestable es el periodo en que existe el mayor riesgo de recaída después de suspender la isotretinoína. En lugar de repetir las tandas estándares a dosis elevadas durante 6 a 12 meses (una vez más, nadie conoce exactamente el impacto de estas dosis acumuladas y repetidas sobre órganos como el hueso y el ojo), es muy preferible, al menos en los chicos, instituir un tratamiento con microdosis durante 2 o 3 años, que conducirá al paciente a la curación con suavidad, sin efectos indeseables y sin la menor cicatriz residual, a condición de que se empiece siempre por la ablación de las lesiones de retención. Este tratamiento se puede regular en función de las estaciones del año y de las actividades del paciente. Existen diferentes esquemas, cuyo objetivo es prescribir la dosis mínima eficaz: 10 mg/d para empezar y paso a 5 mg/d en cuanto sea posible (en especial, durante las vacaciones, 5 mg/d x 2 días separados a la semana). En todos los casos, la dosis acumulada de este tipo de tratamiento es inferior a 3 g/año, mientras que la dosis acumulada de una tanda estándar de 6 a 9 meses se eleva a unos 9 g. Esto significa que un tratamiento con microdosis puede durar 3 años antes de alcanzar la dosis acumulada de una sola tanda estándar! La práctica de una edad ósea antes y durante este tipo de Fig. 10: Varón de 15 años, acné de retención precoz (inicio a los 11 años), con antecedentes familiares ++. A los 2 meses, isotretinoína en microdosis (5 mg/d) y limpieza de piel. tratamiento nunca ha mostrado repercusiones sobre el crecimiento (fig. 10). En las niñas, estas microdosis no pueden utilizarse a causa del riesgo teratógeno y la píldora puede constituir una solución de espera... excepto antes de la aparición de las primeras reglas, periodo en el que se puede aprovechar para instituir este tipo de tratamiento, precisando bien en la receta en cada consulta antes de la aparición de la regla. El acné rebelde del adulto de 40 años o más, que recidiva sin cesar después de múltiples tandas estándares de isotretinoína, también es una excelente indicación de este tipo de trata- N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 13 12/12/ :30

14 Actualización ACNÉ miento, con microdosis, de larga duración. (7) Cambia la vida de estos pacientes, que por fin pueden levantarse por la mañana sin tener que preocuparse por esos granos en la cara, que les han fastidiado la existencia desde la pubertad, sin más efectos indeseables que los labios un poco secos! El tratamiento de las cicatrices Para terminar, unas palabras sobre el tratamiento de las cicatrices del acné, motivo de consulta muy frecuente. Al lado de los tratamientos habituales propuestos para alisar la piel (exfoliantes, peeling, láser-abrasión y otras técnicas de láser, cirugía), conviene saber que existe una técnica de la que se habla poco, para el tratamiento de las cicatrices deprimidas, que son las cicatrices que plantean problemas, la subcisión. Consiste en despegar la cicatriz mediante una aguja especial, con anestesia local, para formar un hematoma, que da lugar a un nuevo tejido y rellena la cicatriz. Es mucho más fácil de realizar que la elevación de las cicatrices con sacabocados, que siempre deja una cicatriz visible, incluso después de láser-abrasión. Los resultados son duraderos, contrariamente a las inyecciones in situ de ácido hialurónico. Es muy gratificante para el paciente y para el médico (fig ). Fig. 11: Antes y al final de la 1.ª sesión de subcisión. Fig. 13: Un año después de 2 sesiones de subcisión. Fig. 12: Antes y al final de la 1.ª sesión de subcisión. En conclusión, actualmente no existe el acné incurable, a pesar de que algunos acnés son especialmente difíciles de tratar, siempre que se actúe con sentido común y tenacidad, y se trabaje en estrecha colaboración con las demás especialidades (ginecología y endocrinología). 14 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 14 12/12/ :30

15 ACNÉ Actualización (1) Lehucher Ceyrac D, et al. Acné, hyperandrogénie et résistance à l isotrétinoïne orale: 23 cas. Implications thérapeutiques. Ann Dermato Venereol 1997;124: (2) Lehucher Ceyrac D, et al. Aggravation de l acné sous isotrétinoïne: 6 cas, facteurs prédictifs. Ann Dermatol Venereol 1998;125: (3) Lehucher Ceyrac D, et al. Isotretinoin and acne in practice: a prospective analysis of 188 cases over 9 years. Dermatology 1993;186: (4) Cea-Soriano L, et al. Hormonal therapies and meningioma: is there a link? Cancer Epidemiology 2012;36: (5) Oral contraceptives and venous thromboembolism- consensus opinion from an international worshop held in Berlin, Germany in december Reid RL and al; J Fam Plann Reprod Health Care 2010;36: (6) Bhattacharya SM, Jha A. Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desosgestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012 oct; 98(4): (7) Lehucher Ceyrac D, et al. Faut-il modifier les modalités de prescription de l isotrétinoïne par voie orale dans l acné? Journées Dermatologiques de Paris, 2-6 décembre (8) Lehucher Ceyrac D, et al. Un nouveau traitement des acnés fulminantes. 13 ème journée de Sabouraud, 21 juin (9) Join-lambert O, et al. Dramatic reduction of clindamycin plasma concentration in hidradenitis suppurativa patients treated with the rifampicin-clindamycin combination. Eur J Dermatol 2014;24 (1): (10) Lehucher Ceyrac D, et al. Predictive factors for failure of isotretinoin treatment in acne patients: results from a cohort of 237 patients. Dermatology 1999;198: (11 Juillard C, et al. Actualités sur la prescription de l isotretinoïne en pratique quotidienne -aspects medicaux et réglementaires- détection et prise en charge des effets secondaires. FMC 45 JDP 12 décembre N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 15 12/12/ :30

16 ACNÉ Actualización Isotretinoína y acné: avatares de una innovación terapéutica Hasta los años 1970, el peróxido de benzoílo, los antibióticos locales y los preparados magistrales azufrados y yodados resumían los tratamientos tópicos del acné. Los tratamientos generales antibioterapia, sobre todo ciclinas, hormonoterapia y vacunación antiestafilocócica suscitaban más esperanzas que resultados tangibles. ( ) Muchos dermatólogos solo añaden tratamientos generales a las medicaciones locales para contentar a los pacientes, que siguen confiando en los mismos (1). A estos tratamientos, se añadían dietas alimentarias valoradas de diferentes maneras. En realidad, ninguno de estos tratamientos permitía curar a los enfermos. En este contexto, apareció un avance terapéutico importante, el ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), que transformó la práctica de los dermatólogos y la vida de los acneicos, en especial de los que presentaban las formas más graves de la enfermedad. Un medicamento para curar a los acneicos: esperanza para los pacientes y entusiasmo para los prescriptores El ácido 13-cis-retinoico, sintetizado en 1955, se prescribía en un principio, en 1973, para el tratamiento de la psoriasis (2). Hartmann y Bollag, que desempeñaron un Dr. Gérard TILLES Biblioteca Henri-Feulard, Hospital Saint-Louis, París - Francia papel pionero, describieron las circunstancias de su utilización en el acné: A pesar de que la vitamina A y la vitamina A ácida se habían mostrado eficaces en el tratamiento del acné moderado y los trastornos de la queratinización, su utilización seguía siendo limitada a causa de los efectos secundarios, sobre todo las cefaleas intensas observadas con la vitamina A ácida. En 1968, pusimos en marcha un programa de investigación con el objetivo de sintetizar compuestos de estructura similar a la vitamina A o al ácido todo-trans-retinoico, que permiten una mejor disociación entre los efectos secundarios y la eficacia terapéutica. En 1969, Werner Bollag demostró que el ácido 13-cis-retinoico poseía estas propiedades. ( ) Los primeros ensayos clínicos europeos en el acné realizados por H. Eichenberger en Zürich, E. Meyer-Latzke en Berlín y W. Vollrath en Bonn-Bad Godesberg fueron esperanzadores. Dosis diarias de 5 a 20 mg durante 12 semanas permitieron obtener resultados considerados buenos o excelentes en el 80 % de los casos, en especial en las formas graves de acné. (Trad. G Tilles) (3). En 1978, el equipo de Peck publicó los resultados del tratamiento de enfermedades de la queratinización con isotretinoína. Se incluyeron pacientes con enfermedad de Darier, ictiosis, pitiriasis rubra pilosa y carcinoma basocelu- 16 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 16 12/12/ :30

17 ACNÉ Actualización lar, así como 14 pacientes con acné grave noduloquístico y conglobata. A los 4 meses de tratamiento, 10 de ellos experimentaron una regresión completa del acné. Además de este espectacular resultado, médicos y enfermos observaron remisiones de 8 meses tras la detención del tratamiento. Peck sugería un efecto de la vitamina A sobre la síntesis de glicoproteínas y sobre la diferenciación epitelial (4). Un año más tarde, confirmaba las esperanzas puestas en este nuevo tratamiento. De 14 pacientes con un acné grave tratados con dosis elevadas de isotretinoína (2 mg/kg), 13 presentaron una desaparición completa de su enfermedad. Al mismo tiempo, la secreción sebácea disminuía cerca de un 90 %, lo cual sugería la hipótesis de una acción de la isotretinoína sobre las glándulas sebáceas que explicaba las remisiones prolongadas. Además, la composición de los lípidos de superficie durante el tratamiento se mostraba cercana a la observada en periodo prepuberal. Como en el ensayo anterior, médicos y enfermos estaban tanto más satisfechos cuanto que las remisiones persistían durante 20 meses tras la detención del tratamiento. No obstante, la disminución de la seborrea observada durante el tratamiento no persistía (5). Varias publicaciones confirmaban los primeros resultados y mostraban porcentajes de curación entre el 70 y el 100 % (6, 7, 8). La concordancia de los resultados permitía sintetizar los primeros elementos de lo que se parecía cada vez más a una verdadera revolución en el tratamiento del acné: la eficacia de la isotretinoína no es un efecto placebo; gracias a la isotretinoína, los enfermos se curan de su acné; los que no se han curado después de 4 meses de tratamiento continúan mejorando al suspender el tratamiento; pueden observarse remisiones prolongadas hasta los 30 meses; la sequedad de la piel y las mucosas es el efecto secundario descrito con mayor frecuencia; la teratogenia de los retinoides contraindica formalmente la tretinoína en las mujeres en edad de procrear que no utilizan anticonceptivos (9). En 1982, la American Academy of Dermatology dedicó un número especial de su revista mensual al impacto de los retinoides, considerado equivalente al de los dermocorticoides a principios de los años 1950, un entusiasmo que confirmaron los congresistas reunidos en Ginebra dos años más tarde (10, 11). En EE UU, la Food and Drug Administration (FDA) autorizó la comercialización de la isotretinoína en 1982 para el acné grave, autorización que dieron un año más tarde las autoridades sanitarias europeas. En Francia, la molécula obtuvo autorización de comercialización en 1984 y salió al mercado con el nombre de Roaccutane en Se recomendaba una dosis diaria de 1 mg/kg durante 4 meses; una dosis superior no parecía aportar beneficios, pero empeoraba los efectos secundarios (12). Diez años después de las primeras publicaciones, el entusiasmo de los prescriptores estaba intacto. Con la práctica, los dermatólogos habían adquirido un mejor conocimiento de la utilización de la isotretinoína y enunciaban de manera más precisa la cronología de la evolución de las lesiones acneicas con tratamiento. Los primeros efectos secundarios (queilitis y sequedad del tegumento) aparecían alrededor de una semana después del inicio del tratamiento. Estos inconvenientes generalmente se toleraban bien y no obligaban a detener el tratamiento, tanto más cuanto que la mayoría de ellos, tanto clínicos como biológicos, regresaban al suspender N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 17 12/12/ :30

18 Actualización ACNÉ la isotretinoína. A veces, se observaba un brote paradójico durante el primer mes de tratamiento, cuyo mecanismo no se explicaba. Las lesiones inflamatorias empezaban a regresar a las 4 semanas y los comedones después de 6 a 8 semanas. La curación se obtenía después de 3 a 8 meses de tratamiento (13). La perspectiva obtenida tras diez años de utilización permitía evaluar mejor el tema de las recidivas, tan presentes con los otros tratamientos. Después de seguir a cerca de 90 pacientes durante una media de 14 meses tras la detención del tratamiento, el equipo dermatológico de Ginebra, en un primer tiempo, no consiguió establecer una relación formal entre la frecuencia de las recidivas y la cantidad total de medicamento absorbido (14). Unos años más tarde, se analizaron las recidivas en función de la dosis diaria y de la dosis acumulada de isotretinoína en más de 200 enfermos. No se puso en evidencia ninguna diferencia entre los enfermos tratados con una dosis diaria de 0,5 mg/kg/d y 1 mg/kg/d. En cambio, la dosis acumulada parecía ser un mejor indicador para evaluar la menor frecuencia de recidivas: una dosis total de 100 mg/kg se consideraba necesaria para obtener una eficacia duradera (15). En Francia, D. Lehucher- Ceyrac y M. J. Weber-Buisset aportaron otras precisiones sobre el tema de las dosis acumulativas de isotretinoína (15a). En resumen, a finales de los años 1980, se habían establecido las modalidades de prescripción-dosis diaria, la gestión de los efectos secundarios, la duración del tratamiento y la dosis total acumulada. En cuanto a los efectos secundarios, la mayoría de ellos se consideraban sin gravedad, no impedían continuar con el tratamiento y regresaban al detenerlo. Se conocía la teratogenia común a los retinoides y las eventuales relaciones con la aparición de estados depresivos no se había establecido formalmente. No se tomó ninguna medida reglamentaria para enmarcar las prescripciones. La isotretinoína, tratamiento patogénico del acné Desde las primeras descripciones fiables del acné en los primeros años del siglo XIX (16), los dermatólogos atribuyeron un papel decisivo al sebo en el proceso patogénico del acné. En París, Alibert y sus alumnos establecieron la relación entre seborrea y glándulas sebáceas, y Rayer señaló la ausencia de acné en las zonas desprovistas de glándulas sebáceas (17). Unos años más tarde, Bazin y Duhring afirmaban que el origen anatómico del acné se sitúa en las glándulas sebáceas (18, 19). La hiperseborrea y/o un sebo demasiado espeso se consideraban entonces la causa de la obstrucción del folículo pilosebáceo, que daba lugar al comedón, responsable de una dilatación de los folículos que conducía a la formación de las lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos). En los años , los progresos realizados por las técnicas histoquímicas y ópticas permitieron observar las alteraciones histológicas de las enfermedades de la piel. Analizando las lesiones de acné al microscopio, Unna, figura dominante de la histopatología cutánea a finales del siglo XIX, describió la hiperqueratosis infundibular, según él esencial en la obstrucción del folículo pilosebáceo responsable del comedón (20). Al mismo tiempo, la puesta en evidencia 18 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 18 12/12/ :30

19 ACNÉ Actualización de un microbacilo en el sebo indujo a considerar el acné como une enfermedad infecciosa. Sabouraud dio un valor esencial a este bacilo e incluso consideró la seborrea como la infección cutánea más pura (21). En unos años, el microbacilo, cada vez más considerado como la causa del acné, cambió de nombre, se convirtió en Bacillus acnes y después en Corynebacterium acnes (C. acnes), antes de tomar el nombre actual en 1946: Propionibacterium acnes (P. acnes) (22). Sin embargo, en la primera mitad del siglo XX, los trabajos procedentes de los microbiólogos obligaron a replantearse el concepto infeccioso el acné (23), antes de que la eficacia de las ciclinas observada a principios de los años 1950 aumentara de nuevo el peso de la etiología infecciosa del acné. En los años 1950, los dermatólogos se dieron cuenta de que la formación de las lesiones de acné no podía atribuirse a un solo mecanismo (hiperseborrea u obstrucción folicular o presencia de microorganismos), sino que debía considerarse como el resultado de la intervención conjugada de cuatro factores patogénicos: alteración de la queratinización folicular, intervención bacteriana, en especial de P. acnes, hiperseborrea y modificaciones cualitativas del sebo, e inflamación (24). Trabajos muy numerosos confirmaron esta secuencia patogénica, que siguen aceptando las revistas generales recientes, aunque el papel respectivo de los diferentes factores patogénicos ha evolucionado (25). En este contexto, mientras que los tratamientos orales y tópicos clásicos solo ejercían su acción sobre uno o dos factores patogénicos, la eficacia de la isotretinoína se mostró tanto más espectacular cuanto que actuaba sobre el conjunto de los factores patogénicos del acné -aunque en grados desiguales-, dando así a la molécula una base racional suplementaria de prescripción. Sin embargo, aunque el mecanismo de acción de la isotretinoína se conozca solo parcialmente, su acción sobre la seborrea se consideró como determinante. De hecho, la isotretinoína se mostró como el inhibidor más potente de la secreción de sebo (26). Los especialistas en acné señalaban que la reducción de la excreción sebácea del tratamiento con acetato de ciproterona, etinilestradiol o espironolactona siempre era inferior a la reducción obtenida con isotretinoína (27). La atrofia de las glándulas sebáceas observada en el animal tratado con isotretinoína se confirmó en el hombre. A las 12 semanas de tratamiento, los folículos sebáceos se atrofiaban, una evolución que dependía de la dosis total de isotretinoína (28). Las observaciones electromicroscópicas mostraban una disminución de la longitud y la anchura del canal folicular (29). Unas semanas después de la detención del tratamiento, las glándulas sebáceas recuperaban una estructura idéntica a la observada antes del tratamiento (30). El trabajo de Strauss y Stranieri aportaba otras informaciones sobre el modo de acción de la isotretinoína. Dos enfermos de los 20 tratados no habían reaccionado favorablemente a pesar de una disminución muy clara de la actividad sebácea. Además, entre los enfermos que mejoraron mucho con isotretinoína, solamente la mitad de ellos mantenían una disminución prolongada de la producción de sebo. Los autores llegaron a la conclusión de que la reducción de la secreción de sebo no podía considerarse el único modo de acción de la isotretinoína. Sugirieron que el medica- N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 19 12/12/ :30

20 Actualización ACNÉ mento también podía actuar inhibiendo la queratinización del folículo pilosebáceo, disminuyendo el número de P. acnes, inhibiendo la actividad enzimática y mediante una acción antiinflamatoria directa (31). Además, otros trabajos mostraban que la isotretinoína intervenía no solamente sobre la calidad del sebo segregado, sino también sobre los lípidos de superficie, cuya composición con el tratamiento era similar a la observada en periodo prepuberal (32). La acción de la isotretinoína sobre el sebo se mostraba tanto más significativa cuanto que la secreción sebácea, inhibida con el tratamiento, volvía a la normalidad al suspender el medicamento (33). El papel supresor del sebo de la isotretinoína era hasta tal punto esencial que, para algunos autores, la determinación de la excreción sebácea era el mejor método para predecir su eficacia (34). Por otra parte, se observó una relación muy fuerte entre el retorno de una seborrea preterapéutica y la aparición de una recaída del acné. No obstante, algunos pacientes que recuperaban una secreción sebácea normal después de suspender el tratamiento no recaían. Algunos trabajos sugerían que, para una cantidad determinada de sebo, la excreción podía variar de un folículo sebáceo a otro, lo cual condujo a proponer el concepto de heterogeneidad de los folículos sebáceos, algunos de los cuales serían más aptos que otros para la formación de lesiones de acné (35, 36, 37). Según este concepto, una vez destruidos los folículos por el proceso inflamatorio, el acné desaparece. Harms señalaba, sin embargo, que esta idea implica que solo un porcentaje de los folículos pilosebáceos es apto para producir las lesiones de acné y es específicamente sensible a la isotretinoína. Referente a la acción de la isotretinoína sobre la comedogenénesis, algunos autores emitieron la hipótesis de que, debido a su efecto reductor del sebo, la isotretinoína podría reducir la presión ejercida por el sebo en el interior de los comedones cerrados, lo cual permitiría al ostium folicular dilatarse y hacer así posible que el comedón cerrado evolucionara hacia un comedón abierto, que evoluciona menos hacia una lesión inflamatoria (38). También se planteó una acción sobre los lípidos interqueratinocíticos para explicar el efecto comedolítico de la isotretinoína (39). Las observaciones electromicroscópicas mostraron la pérdida de cohesión intercelular, como se había observado después de las aplicaciones de tretinoína, que conducía a una expulsión del comedón (40, 41, 42). A propósito del papel de la isotretinoína sobre P. acnes, después de un mes de tratamiento, se observó una disminución significativa de la colonización por P. acnes. Leyden et al. sugirieron que esta disminución era consecuencia de la supresión del sebo, que privaba a P. acnes de elementos esenciales para su supervivencia. Señalaban que la disminución de P. acnes persistía varios meses después de suspender el tratamiento, a pesar del retorno de la seborrea a un valor preterapéutico, observación inesperada que reforzaba el papel de P. acnes en la patogenia del acné (43). Además de su acción sobre la seborrea, la comedogénesis y P. acnes, la isotretinoína también se mostraba activa sobre el periodo inflamatorio del proceso acneico. Plewig y Wagner mostraron que la inflamación provocada por parches de yoduro potásico se reducía en los pacientes acneicos que habían recibido isotretinoína durante tres meses (44). Tratando a pacientes con un acné grave noduloquístico con isotretinoína a 1 mg/kg/d, Lavker et al. observaron una disminución muy 20 N ACNÉ _FO n 51new_ES_o15295.indd 20 12/12/ :30