DIAPOSITIVAS CLASE DAÑO CELULAR DR. IVAN GALLEGOS M.

Transcripción

1 DIAPOSITIVAS CLASE DAÑO CELULAR DR. IVAN GALLEGOS M.

2 DAÑO Y MUERTE CELULAR Dr. Iván Gallegos Méndez Anatomía Patológica Hospital Clínico U. de Chile

3 1.- Etiología. Proceso Anátomo Patológico: 2.- Patogenia. 3.- Cambios Morfológicos. 4.- Trastornos Funcionales y Significado Clínico.

4 Célula normal > Homeostasis Estímulo + > Adaptación celular Estímulo ++ > Lesión subletal o reversible Estímulo +++ > Lesión letal o irreversible

5 Causas de Lesión Celular 1.- Deprivación de oxígeno. 2.- Agentes Físicos. 3.- Agentes Químicos y Fármacos. 4.- Agentes Infecciosos. 5.- Reacciones Inmunológicas. 6.- Trastornos Genéticos. 7.- Desequilibrios Nutricionales.

6 Lesión y Necrosis Celular Consideraciones Generales a) Sitios más vulnerables a daño: -Integridad de las membranas celulares. -Respiración aeróbica. -Síntesis de proteínas. -Integridad genética.

7 Lesión y Necrosis Celular Consideraciones generales b) Interrelación de los sistemas celulares. c) La alteración bioquímica precede a la alteración morfológica. d) La respuesta celular depende del tipo, intensidad y duración del estímulo. e) La respuesta celular depende del tipo, estado y adaptabilidad celular.

8 Lesión Celular Isquémica -Alteración y pérdida de la respiración aeróbica. -Baja o detención de producción de ATP. -Aumento de AMP > aumento de glicólisis anaeróbica. -Acidosis intracelular.

9 Lesión Celular Isquémica - Edema celular Na-K ATPasa. Osmolaridad celular.

10 Lesión Celular Isquémica Reversible -Desprendimiento de ribosomas desde el REG y disociación de polirribosomas. -Formación de vesículas citoplasmáticas. -Edema de mitocondrias y RE.

11 mecanismos de lesión irreversible Lesión reversible Lesión irreversible Punto de no retorno -Incapacidad de revertir disfunción mitocondrial -Trastorno profundo de función de membrana

12 Lesión Celular Isquémica Irreversible -Intensa vacuolización de mitocondrias con densidades grandes y amorfas. -Pérdida de sustratos celulares por alteración de la permeabilidad de membrana. -Gran ingreso de Ca hacia el interior de la célula y liberación desde organelos.

13 Lesión Celular Isquémica Irreversible -Ruptura de membranas lisosomales y liberación de hidrolasas ácidas. -Degradación de elementos intracelulares. -Degeneración nuclear. Picnosis, cariolisis, cariorrexis. -Fagocitosis de los restos celulares por macrófagos y/o calcificación.

14 Lesión por Reperfusión -Aumenta la entrada de Ca a las células por falta de control iónico. -Incremento del nº de células inflamatorias que lleva a aparición de grandes cantidades de radicales libres derivados de O2. -Mitocondrias dañadas aumentan la cantidad de radicales libres. -Activación de Complemento, mediado por IgM

15 Mecanismos de daño de membrana 1. Pérdida progresiva de fosfolípidos. 2. Anomalías citoesqueléticas. 3. Acción de metabolitos activos de oxígeno. 4. Productos de degradación de lípidos.

16 Lesión Celular Mediada por Radicales Libres -Se definen como moléculas con electrón no pareado en las órbitas más externas, altamente inestables. -Se puede ver en diversos procesos como la lesión por radiación, química, toxicidad por oxígeno, envejecimiento celular, fagocitosis de microorganismos, lesión inflamatoria, destrucción tumoral por macrófagos, etc.

17 Lesión Celular Mediada por Radicales Libres Efectos: -Peroxidación de lípidos de membrana. -Modificación oxidativa de proteínas. -Lesiones en ADN nuclear y mitocondrial.

18 Lesión Celular Mediada por Radicales Libres Mecanismos antioxidantes: -Antioxidantes directos: Vitamina E, Compuestos ricos en grupos sulfhidrilos (cisteína y glutatión) y proteínas séricas (albúmina, ceruroplasmina y transferrina) -Enzimas: Superóxido Dismutasa, Catalasa y Glutatión Peroxidasa.

19 Mecanismos de lesión mitocondrial. -El aumento del Ca intracelular, la agresión oxidativa y los productos de degradación de fosfolípidos producen formación de canales de elevada conductancia que llevan a la pérdida de la diferencia en la concentración de protones a ambos lados de la membrana y por ende la imposibilidad de generar ATP (Transición de la Permeabilidad Mitocondrial). -Liberación de Citocromo C que activa procesos de apoptosis.

20 LESION QUIMICA Dos mecanismos generales: -Daño directo. Hidrosolubles. Combinación con componentes celulares. Ej. Cloruro de Hg y Cianuro. -Daño secundario. Liposolubles. Durante la metabolización se producen intermediarios tóxicos (radicales libres). Ej: tetracloruro de carbono, paracetamol.

21 ADAPTACIONES CELULARES -Fisiológica: respuesta a estímulos endógenos normales como las hormonas o compensación de pérdida de masa funcional. -Patológica: respuesta a condición anormal ya sea ausencia o exceso de estímulo hormonal o demanda de trabajo.

22 ADAPTACIONES CELULARES Los tipos más importantes son: -Atrofia: disminución del tamaño de la célula. -Hipertrofia: Aumento del tamaño de la célula. -Hiperplasia: aumento del número de células. -Metaplasia: Cambio reversible en el que un tipo celular adulto se sustituye por otro.

23 ACUMULACIONES INTRACELULARES TRES TIPOS DE SUSTANCIAS: -Constituyentes endógenos normales como proteínas, carbohidratos, lípidos. -Sustancias anormales endógenas o exógenas. -Pigmentos.

24 ACUMULACIONES INTRACELULARES Mecanismos -Sustancia normal que se produce a velocidad adecuada, pero la velocidad de degradación está disminuida por un trastorno metabólico. Ej: hígado graso alcohólico. -Sustancia normal o anormal que se acumula por falta de alguna enzima en su cadena de metabólica específica. Ej: Glicogenosis. -Sustancia exógena debido a ausencia de sistemas naturales de degradación. Ej: Carbón.

25 ACUMULACIONES INTRACELULARES I.Lípidos a)esteatosis: acumulaciones anormales de triglicéridos. La más frecuente se ve en hígado, pero también en músculo, corazón y riñón. Sus causas son toxinas(oh), malnutrición proteica, obesidad, diabetes mellitus, etc.

26 ACUMULACIONES INTRACELULARES -Vacuolas claras, ópticamente vacías, tinción en fresco (o-red oil y sudán black) -El hígado se torna de mayor tamaño, con tinte pardo amarillento, de superficie de corte grasosa. -En el corazón se pueden ver bandas amarillentas mezcladas con bandas normales o en forma difusa.

27 ACUMULACIONES INTRACELULARES b)esteres de colesterol -Se utiliza en la formación de las membranas celulares. -Se acumula en forma de pequeñas vacuolas citoplasmáticas, dando aspecto espumoso. -Ateroesclerosis, Xantomas, Inflamación y necrosis y Colesterolosis.

28 II.Proteínas ACUMULACIONES INTRACELULARES -Menos frecuentes que las acumulaciones de lípidos. -Vacuolas grandes o pequeñas eosinófilas citoplasmáticas. -Proteínas plasmáticas en túbulos renales(sd. nefrótico), inmunoglobulinas en células plasmáticas (cuerpos de Russell), alfa 1 antitripsina en el hígado.

29 III.Glicógeno ACUMULACIONES INTRACELULARES -Se ven en alteraciones del metabolismo de la glusosa o del glicógeno. -Vacuolas claras dentro del citoplasma. -Tinción de PAS le otorga color rojo violeta y desaparece luego de la digestión con diastasa. -Diabetes mellitus y Glicogenosis.

30 Pigmentos ACUMULACIONES INTRACELULARES -Sustancias coloreadas normales o anormales, endógenos o exógenos. Exógenos -Carbón genera antracosis en pulmón y ganglios mediastínicos, granular, negro. Neumoconiosis. -Tatuaje.

31 Endógenos ACUMULACIONES INTRACELULARES -Lipofucsina que corresponde a polímeros de lípidos, fosfolípidos y proteínas. Asociado al envejecimiento celular. Amarillo-pardusco, finamente granular y habitualmente perinuclear. Se puede acompañar de atrofia del órgano, llamándose atrofia parda. -Melanina único pigmento endógeno pardonegrusco.

32 ACUMULACIONES INTRACELULARES Hemosiderina derivado de la hemoglobina, corresponde a la forma de almacenamiento de hierro, posee color amarillo-pardo, granular grueso. Se ve por aumento local o sistémico del contenido de hierro. Inflamaciones, anemias hemolíticas, sobrecargas en la dieta, transfusiones o hemocromatosis. Se tiñe con técnica de Azul de Prusia.

33 CALCIFICACIONES PATOLOGICAS Depósito anormal de sales de calcio. Dos formas principales: Calcificación distrófica. En ausencia de trastorno del metabolismo de Ca. -Se produce en áreas de necrosis, ateromas, válvulas cardiácas lesionadas o envejecidas. -Macroscópicamente como depósitos blanquecinos o amarillentos, duros y a veces arenosos. -Con HE se ven basofílicos, granulares y amorfos o formando láminas concéntricas (Cuerpos de Psamoma)

34 CALCIFICACIONES Calcificación metastásica PATOLOGICAS -Se produce en tejidos normales en estados de hipercalcemia. -Casos de aumento de parathormona, destrucción ósea, aumento de la vitamina D, sarcoidosis e insuficiencia renal. -Se produce en todo el organismo, especialmente en intersticio de vasos sanguíneos, pulmón y riñón.

35 Morfología de la lesión celular I. Lesión reversible (degeneraciones): a)degeneración Hidrópica: -Corresponde al edema celular. -Aumento de peso y turgencia del órgano. -Células de mayor tamaño, compresión de sinusoides, aparición de vacuolas.

36 Morfología de la lesión celular b)degeneración Grasa: -Aparece en células relacionadas con el metabolismo graso (hepatocitos y músculo cardíaco). -Vacuola única que rellena el citoplasma y desplaza al núcleo(macrovesícula) o múltiples vacuolas pequeñas(microvesicular), ambas de aspecto vacío a la microscopía de luz.

37 Morfología de la lesión celular II. Lesión irreversible A) Necrosis -Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular (horas). -Derivados del efecto enzimático (intrínseco o extrínseco) y de la desnaturalización de las proteínas. -Varios tipos: coagulación, colicuación, gangrenosa, caseosa y esteatonecrosis.

38 Morfología de la lesión celular Necrosis de Coagulación -Característico de la necrosis por isquemia en todos los tejidos salvo el cerebral. -Implica la conservación del perfil básico de la célula, al menos por algunos días. -Se produciría desnaturalización de las proteínas estructurales y también de las enzimas.

39 Morfología de la lesión celular Necrosis de Coagulación: -Aumento de la eosinofilia (baja de ARN y aumento de afinidad de proteínas desnaturalizadas) -Aspecto hialino, homogéneo (pérdida de glicógeno) -Vacuolización del citoplasma y eventual calcificación. -Pérdida de los núcleos.

40 Morfología de la lesión celular Necrosis de Colicuación: -Predominio de la actividad enzimática intrínseca o extrínseca. -Característica de la necrosis asociada a las infecciones bacterianas y a la necrosis isquémica en SNC. -Rápida pérdida de las características celulares y abundante presencia de elementos inflamatorios como macrófagos y PMN.

41 Morfología de la lesión celular Necrosis gangrenosa: -Necrosis de coagulación que se produce por necrosis isquémica de una extremidad inferior (gangrena seca). -Si se agrega infección bacteriana hay concomitancia de necrosis de colicuación, lo que se denomina gangrena húmeda.

42 Morfología de la lesión celular Necrosis Caseosa: -Forma específica de necrosis de coagulación que se produce principalmente al interior del granuloma tuberculoso. -Debe su nombre a su aspecto macroscópico, blancoamarillento, cremoso, como queso. -Detritus granular amorfo compuesto por restos de células coaguladas y fragmentadas, rodeadas de histiocitos epiteloídeos.

43 Morfología de la lesión celular Necrosis Grasa Enzimática (Esteatonecrosis): -No es un patrón específico, corresponde a la necrosis de tejido adiposo debido al efecto de las enzimas pancreáticas liberadas hacia la cavidad peritoneal en el cuadro de pancreatitis aguda. -Lipasas actúan sobre los ésteres de los triglicéridos, y los ácidos grasos liberados se combinan con calcio, formando agregados blanquecinos al examen macroscópico.

44 Morfología de la lesión celular Necrosis Grasa Enzimática (Esteatonecrosis): -Masas amorfas de células adiposas necróticas, eosinófilas, con reborde azulado de células inflamatorias y depósito de calcio.

45 APOPTOSIS -Patrón distintivo de muerte celular (suicidio) controlado y ordenado que participa en procesos fisiológicos y algunos patológicos. -Destrucción programada de células en la embriogénesis, involución de órganos, deleción celular en poblaciones específicas, muerte celular en tumores, atrofia de tejidos hormono-dependientes, atrofia por obstrucción de conductos, acción de linfocitos citotóxicos, estímulos nocivos en baja intensidad.

46 APOPTOSIS Morfología -Afecta principalmente células aisladas o pequeños grupos celulares. -Masa redondeada fuertemente eosinófila con restos de cromatina muy densos que se fragmentan formando los cuerpos apoptóticos. -Mínima o ausente respuesta inflamatoria.

47 Diferencias ESTIMULOS HISTOLOGIA MECANISMO DE DESCOMPOSICION DEL ADN NECROSIS APOPTOSIS Siempre patológico Fisiológica y patológica. Grupos celulares Células aisladas. mayores. Tamaño Aumenta. Tamaño baja. Edema y lisis Condensación de nuclear. cromatina. Discontinuidad de Indemnidad de membranas. membranas. Cuerpos apoptóticos. Al azar. Internucleosomal. REACCION TISULAR Inflamación. No inflamación. Fagocitosis de cuerpos apoptóticos.

48 ENVEJECIMIENTO CELULAR Resultado de la declinación progresiva de la capacidad proliferativa, adaptabilidad y del tiempo de vida celular, que se asocia a la acumulación de daño genético y molecular relacionado con la exposición a injurias medioambientales.

49 ENVEJECIMIENTO CELULAR Cambios estructurales y funcionales: -Hay declinación de varias funciones celulares como la fosforilación oxidativa, la síntesis proteica. -Menor capacidad de captar nutrientes y de reparar el daño. -Acumulación de pigmento Lipofucsina y proteínas con glicosilación avanzada. -Alteraciones morfológicas como núcleos irregulares, mitocondrias vacuoladas pleomórficas, disminución del RE y distorsión del aparato de Golgi.

50 ENVEJECIMIENTO CELULAR -Mecanismos multifactoriales. -Intrínsecos: -Replicación incompleta de los cromosomas (acortamiento de los telómeros) y genes temporizadores. -Integridad del ADN. Sindrome genético de Progerie, donde se han evidenciado alteraciones en los sistemas de reparación del ADN. Sindrome de Werner > Defecto de Helicasa.

51 ENVEJECIMIENTO CELULAR -Extrínsecos: -Agresiones medioambientales, asociadas a la disminución de la capacidad de reparación celular y lesión por radicales libres. Longevidad de algunas especies es inversamente proporcional al nivel de producción de ion superóxido por las mitocondrias. Hiperexpresión de enzimas antioxidantes prolonga la vida en modelos experimentales de envejecimiento. La restricción del aporte calórico reduce los niveles de lesión oxidativa, retrasa el envejecimiento y amplía la sobrevida en algunos mamíferos.

52 ENVEJECIMIENTO CELULAR Lo más probable es que el efecto combinado de varios genes lleven a la acumulación de mutaciones, deficiencia en reparación del ADN y acopio de lesiones oxidativas, que producirían la pérdida progresiva de los mecanismos homeostáticos, propios del envejecimiento.