DEPRESIÓN: LA GRAN PANDEMIA DEL SIGLO XXI

Transcripción

1 DEPRESIÓN: LA GRAN PANDEMIA DEL SIGLO XXI Con el fin de sensibilizar al público y cambiar la forma de ver a las personas que padecen enfermedades mentales, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el 10 de octubre de cada año como Día Mundial de la Salud Mental. Según la OMS 1, en todo el mundo hay unos 400 millones de personas que sufren trastornos mentales, neurológicos u otro tipo de problemas, como los relacionados con el abuso de alcohol y drogas. El término trastorno mental, hace referencia al pensamiento humano y a todas sus funciones, las cuales pueden verse afectadas por diferentes enfermedades que pueden aparecer en cualquier momento de la vida, desde la infancia hasta la vejez. Como indica la OMS, ninguno de nosotros es inmune a los trastornos mentales, no importa en que país vivamos o si somos ricos o pobres. La salud mental no es un problema minoritario, ya que una parte muy significativa de la población mundial tiene algún problema de este tipo y el ámbito de las personas afectadas en aún mayor que el de los propios enfermos, si se tiene en cuenta que no solo el que padece la enfermedad es el que sufre las consecuencias, sino también su círculo íntimo (familia y amigos), así como muchos de los cuidadores de estos pacientes. Dentro del ámbito de los trastornos mentales, los denominados trastornos del humor constituyen un grupo especialmente relevante de enfermedades psiquiátricas, caracterizado por alteraciones emocionales intensas de larga duración, bien de depresión, bien de euforia (hipomanía o manía), considerando que un estado de humor normal se define partir de la consideración de que el estado de ánimo habitual de cualquier individuo no es especialmente eufórico o triste, salvo ante determinadas circunstancias favorables o desfavorables que lo justifiquen. La mayoría de estos trastornos tienden a ser recurrentes y es frecuente que el inicio de cada episodio esté relacionado con acontecimientos o situaciones muy estresantes. LA DEPRESIÓN El denominado trastorno depresivo mayor conocido también como depresión endógena, monopolar o psicótica se caracteriza por una pérdida de la capacidad de interesarse y disfrutar de los acontecimientos, una disminución de la vitalidad que implica una progresiva inactividad y un cansancio excesivo. Además disminuye la atención y la concentración, y son comunes el sentimiento de inferioridad, los trastornos del sueño (insomnio más frecuentemente, aunque a veces puede haber hipersomnia) y reducción del apetito y de la libido. Los síntomas varían poco de un día para otro y no suele responder a variaciones del entorno. Cuando el episodio depresivo es leve o moderado, el paciente puede continuar desarrollando sus actividades cotidianas, pero si es grave queda incapacitado para las mismas y además el riesgo de suicidio aumenta notablemente, manifestando síntomas somáticos casi siempre. En la depresión grave con síntomas psicóticos están presentes ideas delirantes, alucinaciones o un estupor depresivo tan intenso que incapacitan para la vida social. Aunque la depresión y la hipomanía pueden ser contempladas como extremos de los polos normales del humor, en realidad representan síndromes complejos en los que ciertamente la afectación del humor es muy importante y resulta difícil de controlar, pero que se acompañan además de alteraciones del pensamiento, de la psicomotricidad, del comportamiento, de la motivación y del funcionamiento psicosocial. Los estados depresivos son a menudo más fáciles de comprender por la similitud que tienen con la tristeza y el duelo (entendido como el sentimiento de abatimiento producido por la pérdida de un ser querido). Los estados maniacos e hipomaniacos, por el contrario, se caracterizan por un humor exaltado, un lenguaje rápido y verborreico, la aceleración del pensamiento y la hiperactividad física y mental, que al inicio pueden ser difíciles de diagnosticar al ser fácilmente confundidas con estados pasajeros normales de euforia. La sucesión de ambos cuadros, depresión y manía, constituye el trastorno maniaco-depresivo o depresión bipolar que ya era conocido hace miles de años y descrito en culturas antiguas.

2 Aspectos epidemiológicos Según los datos correspondientes a la última Encuesta Europea de Salud en España 2, correspondiente a 2009, el 5,8% de la población mayor de 16 años tiene depresión crónica. La prevalencia es 2,5 veces mayor en mujeres que en varones (8,2% vs. 3,3%), y aumenta claramente con la edad, yendo desde un 1,3% en la franja de edad entre los 16 y los 24 años, hasta casi el 12% en los mayores de 75 años (Tabla 1). Tabla 1. Tasas de depresión crónica en la población española. Edad Varones Mujeres M:V Total ,1 1,5 1,4 1, ,5 2,7 1,3 2, ,5 5,7 2,3 4, ,1 8,1 2,6 5, ,5 12,2 2,2 9, ,9 16,0 3,3 10,9 >75 5,7 15,9 2,8 11,9 Total 3,3 8,2 2,5 5,8 Si estas cifras son ya de por sí alarmantes, lo es aún más el hecho de que las tasas de incidencia y recurrencia se duplican a más del doble cuando se consideran, además de la depresión, los episodios aislados de síntomas depresivos clínicamente relevantes, especialmente entre la población anciana, en la que la mayoría ocurre en personas con un historial previo de depresión y en los que el índice de recurrencia de síndromes depresivos no parece diferir entre hombres y mujeres 3. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para 2020 será ya la segunda causa de discapacidad en el mundo; sin embargo, en España la depresión ya no es la segunda, sino la primera causa de discapacidad laboral, con más de seis millones de pacientes. De ellos, solo el 40% de los afectados está diagnosticado y recibe un tratamiento adecuado 4. En España es el médico de familia quien atiende a más del 90% de los pacientes con trastornos psiquiátricos, detectando entre el 60-80% de las depresiones y el 30-60% de los trastornos de ansiedad. Y es que entre el 25-33% de los pacientes que consultan al médico de familia presenta un trastorno psiquiátrico. A nivel europeo, los trastornos de ansiedad y la depresión son la causa de entre el 50% y el 60% de todas las jornadas perdidas en la Unión Europea al derivar en depresión y ansiedad que invalida para trabajar 5. Se estima que el gasto total de la depresión en 2011 podría alcanzar los millones de euros anuales para el conjunto de España, una cifra que prácticamente duplica la de todo el gasto público realizado en medicamentos y productos sanitarios en el Sistema Nacional de Salud durante el año 2010 ( millones pagados por la administración pública, para una factura total de unos millones ) 6. Aspectos clínicos Para la OMS 7, un episodio de depresión moderada-grave viene definido por un estado de ánimo deprimido, pérdida de interés y de placer, y bajo nivel de energía, lo que conduce a una disminución en la actividad durante por lo menos dos semanas, siempre y cuando todo ello no esté relacionado con un duelo reciente u otra pérdida importante en los últimos dos meses, ni sean debidos a los efectos de una sustancia (drogas, medicamentos) o de una enfermedad médica (hipotiroidismo, etc.). Como criterio diagnóstico se establece una respuesta afirmativa a las siguientes cuestiones: - Presencia durante al menos dos semanas, de al menos dos de los siguientes síntomas fundamentales de depresión:

3 o Estado de ánimo deprimido la mayor parte del día y casi todos los días; en el caso de niños y adolescentes se considera tanto la irritabilidad como el estado de ánimo deprimido. o Pérdida de interés o ausencia de placer (anhedonía) por actividades que normalmente son placenteras. o Poca energía o cansancio excesivo (con relación a la actividad realizada). - Presencia durante las últimas dos semanas de, por lo menos, otros tres síntomas de depresión: o Concentración y atención reducida. o Disminución de la autoestima y la confianza en sí misma. o Ideas de culpa y falta de valor. o Visión pesimista y sombría del futuro. o Ideas o actos de autolesión o suicidio. o Alteraciones de sueño (insomnio o hipersomnia). o Disminución del apetito. - Experimentar dificultades para llevar a cabo su trabajo usual, actividades escolares, domésticas o sociales. En definitiva, un trastorno depresivo no es lo mismo que un estado pasajero de tristeza, del que uno puede liberarse a voluntad. Las personas que padecen un trastorno depresivo no pueden decir simplemente ya basta, me voy a poner bien, como a veces se les exige. El riesgo de sufrir un episodio depresivo mayor durante la vida de la mujer es de, por lo menos, un 25%, lo que constituye más del doble del observado para los hombres. Además, el 10% de las mujeres sufre un episodio depresivo mayor tras el parto. Sin tratamiento, los síntomas pueden durar semanas, meses e años, o incluso cronificarse. Riesgos asociados a la depresión El trastorno depresivo mayor presenta una importante tendencia al suicidio. Entre el 20% y el 60% de las muertes por suicidio ocurren entre personas que poseen un trastorno del estado de ánimo. Se ha calculado 8 que un 15% de personas con depresiones graves muere por suicidio y un 56% lo intentan. La depresión mayor aumenta 20 veces el riesgo de suicidio, incluso por encima del trastorno bipolar, cuyo riesgo está incrementado en 15 veces, o de la esquizofrenia, con 8,5. Solo entre los pacientes con trastornos graves de la conducta alimentaria (anorexia, especialmente) la tasa de suicidios supera a la depresión, oscilando entre un 16% y un 39%. El suicidio es una de las tres principales causas de mortalidad en todo el mundo y provoca más de un millón de fallecimientos cada año, aunque las tasas de suicidios o de intentos de suicidio varían mucho entre los distintos países. En Escandinavia, Finlandia, Suiza, Alemania, Austria o Europa del Este, las tasas de suicidio superan los 25 casos por habitantes, mientras que en España, Italia o Egipto, las correspondientes tasas están por debajo de 5/ ; Estados Unidos se encuentra en una situación intermedia. Sea como fuere, el 90% de estos casos la persona sufría algún tipo de enfermedad mental. Asimismo, hay datos 9 que permiten afirmar que la depresión durante la madurez o la vejez (=50 años de edad) se asocia con un mayor riesgo de demencia. En concreto, en comparación con las personas sin antecedentes de depresión, aquellos con depresión tardía tienen un 46% más de riesgo de demencia, pero la depresión temprana (<50 años) no se asocia prácticamente con el riesgo de demencia (incremento de apenas un 10% en el riesgo). Por otro lado, existen datos que demuestran que la mortalidad acumulada en los 6 meses tras un infarto miocárdico pasa de un 3% en el paciente eutímico a hasta más del 15% cuando existe depresión mayor concomitante. También la depresión es asociada 10 con un incremento significativo del riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con un infarto cerebral, con un a Con estado de ánimo normal.

4 incremento del 45% en el riesgo global, del 55% para los casos mortales y del 25% para los cuadros isquémicos cerebrales (ictus). La prevalencia de dolor en pacientes con depresión es elevada. Algunos estudios 11 han encontrado tasas globales del 59%, con aumento significativo en relación con la edad y el sexo femenino (63% vs. 37%). Es evidente, que la combinación entre los síntomas emocionales y somáticos de la depresión como el dolor puede tener un enorme impacto negativo en la calidad de vida de estos pacientes. También en otras áreas patológicas aparentemente alejadas de la neuropsiquiatría la depresión puede tener efectos agravantes. En este sentido, hay estudios 12 que demuestran que determinados síntomas físicos y mentales (tales como ansiedad o depresión) padecidos por personas con infección por VIH bajo terapia antirretroviral, incrementan la probabilidad de experimentar incrementos en la carga viral; es decir, tienen un mayor riesgo fracaso terapéutico con la terapia antirretroviral. Así, el riesgo de padecer un rebote viral superior a 200 copias/ml de ARN viral se incrementó entre 4 y 5 veces en el tercio de participantes con mayor incidencia de síntomas al compararlo con el tercio con menor incidencia de síntomas. Dicho riesgo aumentó casi 4 veces en personas con ansiedad o depresión al compararse con aquellos participantes sin dichas patologías. Conviene tener en cuenta, no obstante, que la relación entre los síntomas neuropsiquiátricos y el rebote viral podría deberse, al menos en cierta medida, a una falta de adhesión al tratamiento antirretroviral. Un antidepresivo doméstico Sin embargo, no todos los datos epidemiológicos proporcionan malas noticias. Por ejemplo, se ha podido establecer en un amplio estudio longitudinal 13 (más de mujeres de Estados Unidos, con un seguimiento de diez años) que el riesgo de depresión desciende con el incremento del consumo de café y de otras bebidas con alto contenido en cafeína y, aunque serán precisos nuevos estudios para confirmar definitivamente esta relación beneficiosa, los datos actuales permiten ser razonablemente optimistas. En concreto, el riesgo de padecer depresión fue reducido en un 15% para aquellas mujeres que consumieron 2 o 3 tazas de café al día y en un 20% para aquellas consumidoras de cuatro o más. Por el contrario, el consumo de café descafeinado no parece asociarse con reducción alguna del riesgo de depresión. El origen de la depresión El conocimiento de la fisiopatología de la depresión ha evolucionado sustancialmente desde las teorías de Galeno, quien consideraba que se trataba de un exceso de bilis negra, hasta las nuevas hipótesis que incorporan la interacción entre genes que serían los responsables de la vulnerabilidad y mediadores endocrinos, celulares, moleculares y epigenéticos, los cuales afectarían a la plasticidad de las redes neuronales del sistema nervioso central. Sin embargo, pese a la gran frecuencia de la depresión y a los numerosos datos bioquímicos recolectados, carecemos aún de un modelo etiológico global que explique su complejidad clínica y evolutiva. Es decir, aún no se ha descubierto ninguna alteración biológica estable y común a todas las personas con depresión; en definitiva, no se ha identificado aún un marcador biológico característico de la depresión. En algunas familias la depresión grave se presenta generación tras generación. Pero también afecta a personas que no tienen una historia familiar de depresión. Por ello, la hipótesis genética de la depresión mayor no es tan evidente como en otras patologías mentales, como la esquizofrenia o el trastorno bipolar. No obstante, los trabajos de epidemiología muestran que, en estudios realizados con hermanos monocigóticos y dicigóticos, la heredabilidad de la depresión es del orden del 37,5%, muy por encima de la prevalencia general del 10-15%. Con todo, parece que algunas características de la depresión son más heredables, como la depresión de inicio precoz, la tendencia a la recurrencia y la gravedad.

5 En definitiva, parece claro que la depresión es una enfermedad con una genética compleja, que en cualquier caso no parece ser debida a alteraciones de un solo gen, sino más bien a la participación de diversos genes (poligénica) que modifican su expresión por intervención de diferentes eventos vitales ajenos al propio organismo. Su fisiopatología no está completamente definida y se justifica hoy día sobre la base de distintas teorías que podemos considerar complementarias 14. Según la teoría monoaminérgica la más difundida de todas, la alteración en los sistemas de neurotransmisión de monoaminas puede constituir la base bioquímica para justificar la vulnerabilidad a la depresión, viendo las implicaciones que la noradrenalina (NA), la serotonina (5-HT) y la dopamina (DA) parecen tener en diversos aspectos conductuales, como el humor, el estado de alerta, la motivación, la fatiga, la agitación o retraso psicomotor, entre otros (figura 1). Es posible que en el sujeto depresivo exista una capacidad alterada de reconocer y usar el neurotransmisor, por la que determinadas neuronas de los circuitos que regulan las emociones no serían capaces de mantener un funcionamiento normal cuando disminuyen los niveles de monoaminas 15. La teoría de las anomalías en los mecanismos de transducción de señales sugiere que, tras la estimulación de receptores por las monoaminas, a las que podemos considerar como primeros mensajeros, se van a poner en marcha unas vías de transducción, con receptores acoplados a proteínas G o a canales iónicos, que van a dar lugar a la formación de segundos mensajeros (AMPc, DAG, etc.). Éstos actuarían sobre las proteincinasas (PKA, PKC, PKCaM), consideradas terceros mensajeros, que controlarían la expresión génica mediante la fosforilización de factores de transcripción, como el CREB (camp response element binding protein o proteína ligada a la respuesta AMPcíclico), que se catalogan como cuartos mensajeros. En concreto, el núcleo estriado, en especial el estriado ventral o núcleo accumbens, involucrado en los mecanismos bioquímicos de recompensa, parece tener un papel importante en la regulación del humor. En él se encuentran neuronas dopaminérgicas del sistema dopaminérgico mesolímbico, en las que se ha observado un aumento de la transcripción mediada por CREB en respuesta al estrés agudo o crónico. El origen de esta teoría proviene del conocimiento de los efectos observados con los antidepresivos: en la depresión podrían existir alteraciones en los diferentes puntos de esta cadena que podrían ser reparados mediante el incremento de monoaminas por los fármacos antidepresivos. La teoría de la neuroplasticidad (alteraciones funcionales y estructurales) considera que los trastornos del estado de ánimo se basan en un desorden genético que influye sobre la función de sinapsis y circuitos neuronales. En líneas generales, viene a decir que existen una serie de factores agresivos, cortisol, aminoácidos excitatorios e inflamación, que se contraponen a otros protectores, los factores neurotróficos. El desequilibrio entre estos factores (incremento de los factores agresivos y/o déficit de los neurotróficos) afectaría a la regulación genética, a los cambios que se producen en las cascadas de señales intraneuronales como las comentadas en el apartado anterior, a la modificación del número de sinapsis, a las variaciones en la liberación de neurotransmisores, al remodelado y arquitectura de axones y dendritas y, en algunas áreas del SNC, a la generación de neuronas nuevas. Estos cambios más o menos permanentes pueden inducir a la depresión.

6 Otras hipótesis complementarias sobre la fisiopatología de la depresión contemplan la existencia de una hipofunción de neurotransmisión GABAérgica, basada en el hecho de que realmente parece existir una diminución del GABA en plasma, líquido céfalo-raquídeo, corteza prefrontal y occipital, así como por las pruebas experimentales positivas de los agentes moduladores del GABA, aunque en realidad el GABA es un neurotransmisor poco específico (está presente en más del 30% de todas las sinapsis del Sistema Nervioso Central) y parece relacionarse más con los síntomas ansiosos de la depresión que con ésta propiamente. Por su parte, la hipótesis de la deficiencia en la síntesis de neuroesteroides, se fundamenta en la observación de una menor concentración de colesterol en plasma y cerebro en los sujetos deprimidos, así como por los efectos antidepresivos desarrollados por la DHEA (deshidroepiandrosterona); sin embargo, estos hallazgos son similares a los observados en esquizofrenia y, de hecho, los neuroesteroides parecen afectar principalmente al sueño y a la memoria, más que al estado de ánimo. Otra hipótesis propuesta se basa en una posible hipofunción de los opioides endógenos, sobre la observación de que los agonistas delta (?) opioides muestran cierta actividad antidepresiva en pruebas animales, así como por el hecho de que la tristeza prolongada disminuye la concentración de receptores mu (?) opioides en la corteza cerebral; no obstante, no hay datos clínicos que justifique la eficacia antidepresiva de los opioides. También se ha sugerido un posible rol en la génesis o evolución de la depresión a la existencia de un desequilibrio entre neurotransmisores monoaminérgicos y acetilcolina, sobre la base del efecto depresivo que manifiesta la fisostigmina (que incrementa los niveles de acetilcolina) en humanos y la actividad antidepresiva observada con algunos antagonistas de receptores colinérgicos nicotínicos, pero los datos clínicos disponibles son inconsistentes y, de hecho, la mayoría de los antidepresivos especialmente los más modernos no afectan a los niveles de acetilcolina ni a los receptores de ésta. También la depresión se ha relacionado con anomalías en las hormonas tiroideas, específicamente con una reducción de los niveles de éstas en el sistema nervioso de los pacientes con depresión. Se sabe que estas hormonas son capaces de modular los circuitos de serotonina en el sistema nervioso central y que existe una respuesta incrementada a la liotironina (T 3 ) en los deprimidos. No obstante, hay pruebas de la falta de eficacia de estas hormonas en la depresión, al menos en monoterapia. Por último, merece la pena mencionar la llamada hipótesis de los ritmos circadianos anormales. Se fundamenta en la observación reiterada de que la luminoterapia y la privación de sueño son eficaces antidepresivos, habiéndose observado alteraciones de los ciclos diarios (circadianos) del humor, del sueño, de la temperatura y de diversas funciones endocrinas en estos pacientes. Por otro lado, se ha contrastado la eficacia clínica de algunos agentes capaces de actuar sobre receptores de la melatonina 16. La melatonina es sintetizada principalmente aunque no exclusivamente en la glándula pineal, y parece participar en numerosos procesos celulares, especialmente en el sistema nervioso central. La secreción de la melatonina es estimulada por la oscuridad e inhibida por la luz de forma coordinada entre la glándula pineal y el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo anterior estableciendo un ritmo circardiano y regulando el sueño. El proceso está regulado por dos tipos de receptores de alta afinidad para la melatonina: (MT 1, implicado en la inducción sueño; MT 2, ligado a la sincronización reloj circadiano), que parecen ser relevantes para el aprendizaje y memoria. TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN El tratamiento de la depresión está sometido a una situación paradójica que, aunque no es única en el ámbito de la medicina, resulta muy peculiar. Nos referimos al hecho de que la depresión es una entidad clínica definida exclusivamente por sus síntomas, es decir, la valoración médica de la interpretación subjetiva del paciente de diversas sensaciones y percepciones. En otras palabras:

7 no existen marcadores objetivos biológicos (bioquímicos, celulares, tisulares, anatómicos, etc.) comunes para la depresión y, por consiguiente, la valoración de los efectos de cualquier medida preventiva o terapéutica está sujeta a una fuerte subjetividad. Es justamente la falta de un marcador biológico específico de la depresión lo que ha constituido la principal limitación para el desarrollo de medidas preventivas y terapéuticas racionales desde el punto de vista etiológico. Pese a los numerosos e importante avances realizados en el ámbito de la neurobioquímica, aún carecemos de un modelo bioquímico global sólidamente establecido de la depresión, tal como ha quedado evidenciado en el epígrafe anterior. Es cierto que se han desarrollado diversas herramientas clínicas útiles para el diagnóstico clínico y para la valoración del nivel de gravedad de la depresión (como la escala de depresión de Hamilton y otras), pero su aplicación depende en gran medida de las respuestas del propio paciente, que deben ser interpretadas por el psiquiatra. Es significativo que el desarrollo histórico de los fármacos antidepresivos haya sido fundamentalmente empírico, a partir de observaciones clínicas de efectos adversos o inesperados de fármacos originalmente utilizados para indicaciones muy diferentes de la depresión. En este sentido, es paradigmático el ejemplo de la iproniacida, el primer antidepresivo IMAO (inhibidor de la monoamino oxidasa), que en realidad era una versión pretendidamente mejorada de la isoniazida con el fin de optimizar el tratamiento antituberculoso. Por otro lado, el desarrollo de los fármacos antidepresivos tricíclicos parte de un grupo de sustancias con diversas propiedades farmacológicas: antihistamínicas, sedantes, analgésicas, antiparkinsonianas, etc. La imipramina, el primer antidepresivo tricíclico propiamente dicho, era una simple modificación estructural de un antipsicótico fenotiazínico; su escasa potencia antipsicótica resultaba inútil en pacientes ansiosos y agitados (de hecho, empeoraban), pero no así en pacientes con depresión endógena caracterizados por su inactividad. En definitiva, la depresión es una enfermedad de la mente sin un correlato biológico y la determinación de la eficacia de cualquier medida adoptada debe realizarse a través de la valoración psiquiátrica del comportamiento del paciente. Afortunadamente, eso no ha sido óbice para que se desarrollasen tratamientos eficaces, de igual manera que la ausencia de un correlato biológico único para el dolor no ha impedido el desarrollo de magníficos analgésicos. Como ocurre en otras áreas patológicas, son diversas las medidas eficaces que pueden adoptarse para tratar y, en la medida de lo posible, prevenir la depresión mayor o, al menos, su recurrencia. Hablamos, por consiguiente de tratamientos tanto farmacológicos como no farmacológicos, en absoluto incompatibles entre sí sino que, antes al contrario, producen frecuentemente efectos al menos aditivos, cuando no sinérgicos. Tratamientos no farmacológicos de la depresión Según la Guía de Intervención mhgap para los trastornos mentales de la OMS 17, el tratamiento de la depresión debe pasar por la educación psicológica del paciente y de su entorno personal, tratando de trasladarles las ideas esenciales de que la depresión es un problema muy frecuente es importante huir de la sensación de por qué me ha tocado a mí esto? que le puede ocurrir a cualquier persona y de que es posible su tratamiento efectivo, siempre y cuando se mantenga la necesaria adherencia al mismo. Es necesario, igualmente, poner énfasis en otros varios aspectos: la importancia de continuar, en la medida de lo posible, con las actividades que solían ser interesantes o placenteras antes del cuadro depresivo, independientemente de si las mismas parecen ser interesantes o placenteras en este momento; la relevancia de esforzarse por mantener las condiciones que faciliten un ciclo de sueño regular (es decir, acostarse a dormir a la misma hora todas las noches, tratar de dormir la misma cantidad de horas que antes, evitar dormir en exceso); el beneficio de la actividad física periódica, hasta donde sea posible; la utilidad de llevar a cabo, también periódicamente, actividades sociales habituales;

8 saber reconocer los pensamientos de autolesión o suicidio y buscar ayuda cuando se presentan; en las personas mayores, la importancia de continuar buscando ayuda para los problemas de salud física. Merece la pena hacer énfasis en el abordaje de los factores psicosociales estresantes del paciente e involucrar a los familiares y personas próximas en el tratamiento. En este sentido, es muy importante identificar las actividades sociales previas de la persona que, si se reiniciaran, supondrían un apoyo psicosocial directo o indirecto (reuniones familiares, deportes, actividades comunitarias, etc.). Por su parte, la realización de un programa de actividad física programada puede tener un aspecto terapéutico relevante, motivo por el cual es fundamental conocer qué clase de actividad física es más atractiva para el paciente, con la finalidad de que vaya aumentando gradualmente la cantidad de actividad física. La importancia del ejercicio físico en el tratamiento de la depresión no debe ser minusvalorada en absoluto. No se trata de una medida de carácter generalista, sino que su utilidad específica ha quedado demostrada en ensayos clínicos recientes 18, donde se establecía una relación directamente proporcional entre la intensidad del ejercicio físico y la tasa de respuesta clínica de los pacientes deprimidos originalmente sedentarios, tanto en varones como en mujeres. La psicoterapia cognitivo-conductual realizada por psiquiatras y psicólogos experimentados parece ser tan efectiva como el tratamiento con fármacos antidepresivos y constituye el tratamiento psicológico de elección para la depresión moderada, grave o resistente. Esta forma de psicoterapia tiene un efecto protector independiente y acumulable a la medicación de mantenimiento contra las recaídas/recurrencia, siendo los casos con múltiples episodios previos o con síntomas residuales los que más se benefician, por su alto riesgo de recaída. La denominada psicoterapia interpersonal también se ha mostrado eficaz, aunque los efectos suelen aparecer más tarde que con terapia cognitivo-conductual. En la depresión leve es recomendable el tratamiento psicológico breve específico durante 12 semanas, sin que tratamientos más prolongados mejoren los resultados. En cuadros más graves pueden requerirse al menos cinco meses. La combinación de tratamiento farmacológico y de terapia cognitivo-conductual ofrece resultados superiores a cualquiera de esos tratamientos por separado en la depresión crónica o grave. Por su parte, la terapia electroconvulsiva se practica provocando una crisis epiléptica generalizada, a través de una estimulación eléctrica del sistema nervioso central. Aunque ha sido una técnica con una imagen pública muy negativa, actualmente está plenamente justificado su uso en determinadas circunstancias, utilizando anestésicos y miorrelajación, como una alternativa terapéutica en pacientes con depresión mayor grave del adulto y en la depresión resistente. Es una técnica segura y sus efectos secundarios sobre la memoria son habitualmente leves y transitorios. Otras formas relevantes de tratamiento no farmacológico de la depresión incluyen a la musicoterapia. No se trata de un simple recurso retórico a la satisfacción general que todos o casi todos experimentan al escuchar música. De hecho, la terapia musical ya ha sido previamente utilizada en la depresión, pero los estudios realizados hasta ahora eran metodológicamente cuestionables. Sin embargo, un reciente estudio clínico controlado 19 ha venido a demostrar en términos rigurosamente científicos que la musicoterapia individual combinada con la atención estándar es efectiva para la depresión entre las personas no ancianas (en edad laboral) con depresión, enfatizando que la musicoterapia supone una mejora importante para las prácticas de tratamiento actualmente establecidas. Para ello, los participantes del estudio (un grupo de 79 pacientes cumpliendo los criterios diagnósticos de depresión mayor) fueron asignados aleatoriamente para recibir musicoterapia individual más atención estándar (20 sesiones cada dos semanas) o la atención estándar solamente, realizando un seguimiento al inicio del estudio, a los 3 meses (después de la

9 intervención) y a los 6 meses. Los resultados mostraron que los participantes que recibieron musicoterapia además de la atención estándar experimentaron una mayor mejoría, triplicando la tasa de respuesta frente a aquellos que recibieron la atención estándar solamente. Terapéutica farmacológica antidepresiva actual La terapéutica farmacológica de la depresión mayor consta de las siguientes fases de tratamiento: - Fase aguda: tratamiento de los síntomas del episodio de depresión mayor. - Fase de continuación: el tratamiento debe continuarse hasta la recuperación del episodio (6-9 meses), después de la remisión de los síntomas. Esto se debe a que los síntomas pueden desaparecer antes de la resolución total del episodio depresivo. Si se interrumpe el tratamiento demasiado pronto tras la remisión de los síntomas, un 35-50% de los pacientes presentarán una recaída a las 4-6 semanas. - Fase de mantenimiento o de prevención de recaídas: una vez concluida la fase de continuación, la probabilidad de que vuelva a aparecer la enfermedad antes de 2 años es del 50%. El periodo de esta fase es variable en función de si se trata de un episodio único o si ya ha habido episodios previos: - En caso de episodio único habría que mantener el tratamiento al menos 6 meses después de la recuperación. Mantener el tratamiento como mínimo un año reduce el riesgo de un nuevo episodio en un 50%. A partir de entonces, se puede retirar gradualmente el tratamiento, revisando al paciente cada mes o mes y medio durante un tiempo mínimo de seis meses. - Si existen episodios depresivos previos y, sobre todo, si alguno de ellos se ha producido en los últimos 5 años, debe considerarse un tratamiento de mantenimiento de larga duración o indefinido, principalmente en los pacientes con alto riesgo de recaídas y teniendo en cuenta que los episodios se hacen más graves con las recurrencias. La gama farmacológica actualmente disponible de agentes antidepresivos se agrupa de la forma siguiente: - Inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA) con acción antagonista sobre diversos receptores (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos o histaminérgicos). Este grupo incluye toda una serie de antidepresivos químicamente derivados de estructuras químicas con tres anillos condensados (tricíclicas) por lo que generalmente se denominan antidepresivos tricíclicos (ADT), siendo sus representantes más conocidos la imipramina, la clomipramina y la amitriptilina. - Inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO). Solo está disponible en España un inhibidor irreversible y no selectivo de las dos formas funcionales de la enzima (MAO-A y MAO-B), la tranilcipromina. Otro IMAO es la moclobemida, que se diferencia del anterior por inhibir de forma reversible y selectiva la MAO-A. - Antagonistas de los receptores? 2 presinápticos. Mianserina y su análogo piridínico, la mirtazapina, son los únicos componentes de este grupo. - Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA). Aunque dentro de este grupo se puedan incluir la maprotilina y la viloxazina, sus perfiles bioquímicos permitirían incluirlos en el primer grupo comentado, dejando como inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (NA) a reboxetina y duloxetina. - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Desde la introducción en España de la fluvoxamina, se han añadido fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram (así como su estereoisómero activo, el escitalopram). Sin duda, la fluoxetina es el fármaco de referencia del grupo. - Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS). A este grupo pertenece la venlafaxina. - Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina. El bupropión constituye el único representante de este grupo.

10 - Antagonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT 2 e inhibidores débiles de la captación de serotonina (SARI). En este grupo se incluyen fármacos como mirtazapina, mianserina, trazodona, etoperidona y nefazodona, entre otros. Su inclusión en este grupo se debe a su manifiesto efecto antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT 2A y probablemente 5-HT 2C, aunque algunos también poseen una débil actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT. - Agonistas selectivos de los receptores MT 1 y MT 2 de la melatonina. El único fármaco actualmente comercializado es la agomelatina. El principal efecto psicotrópico de estos agentes es su capacidad para recuperar el estado de ánimo (humor) del paciente deprimido (efecto normalizador), aunque este efecto no se ponga de manifiesto de forma inmediata. De hecho, los antidepresivos tricíclicos (ADT), al contrario que los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), no pueden ser considerados como estimulantes, ya que su administración de forma puntual no provoca euforia ni estimulación psíquica, sino que, por contra, induce el sueño, produce cansancio, torpeza e inseguridad en bipedestación; si la medicación se toma durante algunos días más, el individuo presenta dificultad de concentración y de pensamiento. En el paciente deprimido, estos efectos iniciales van desapareciendo para, al cabo de dos a cuatro semanas, dejar paso al efecto antidepresivo. Tras este periodo de latencia, empieza a ceder la depresión, mejorando el estado de ánimo paulatinamente, así como los trastornos del sueño y del apetito, al igual que las ideas de culpa y suicidio. Además del efecto esencial antidepresivo, estos fármacos pueden presentar una actividad asociada sobre síntomas no específicos de la depresión, como son la ansiedad y la inhibición psicomotora. Estas propiedades ansiolíticas o desinhibidoras de la motricidad se manifiestan, a veces, desde los primeros días del tratamiento y pueden provocar una mejoría de la sintomatología predominante, que es independiente de la actividad antidepresiva. La desinhibición de la motricidad, antes que la recuperación del estado de ánimo, puede ser un importante factor de riesgo en pacientes depresivos con ideas suicidas. El efecto sedante que presentan algunos antidepresivos es achacable, básicamente, al bloqueo de los receptores adrenérgicos? 1 centrales e histaminérgicos H 1. Las acciones vegetativas que exhiben ciertos antidepresivos (ADT, ISRS y algunos modernos antidepresivos), así como los efectos cardiovasculares, son achacables a su capacidad para bloquear receptores? -adrenérgicos y colinérgicos, así como el transportador de noradrenalina. Estas acciones se traducen en efectos secundarios, como sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria, hipotensión ortostática, taquicardias reflejas, etc. Aunque los IMAO carecen de afinidad por estos receptores, también pueden ocasionar efectos parecidos, sin que se conozca perfectamente su mecanismo. La hipotensión ortostática puede ser achacable a la inhibición de la captación de noradrenalina o a la estimulación de receptores adrenérgicos? 1 centrales. La inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina constituyen el cuerpo de acción antidepresiva de los ADT. Este efecto es variable entre los diversos agentes, en lo que a potencia y selectividad se refiere. En líneas generales, se considera que las aminas terciarias (imipramina, clomipramina, amitriptilina) son inhibidores más potentes de la captación de serotonina, mientras que las aminas secundarias (desipramina, nortriptilina) resultan más activas inhibiendo la captación de noradrenalina. Sin embargo, los estudios realizados in vivo indican que los metabolitos de las aminas terciarias inhiben también la captación de noradrenalina, por lo que no pueden considerarse como inhibidores selectivos de la captación de serotonina. Los ISRS potenciarían de forma directa la neurotransmisión serotonérgica, al bloquear el transportador presináptico de serotonina, mientras que en el caso de la reboxetina, su mecanismo íntimo de acción pasa por la potenciación de la neurotransmisión noradrenérgica, gracias a su capacidad de inhibir de modo selectivo la recaptación de NA. Por su parte, la venlafaxina es una sustancia dotada de capacidad inhibidora de ambos sistemas de recaptación.

11 El incremento de monoaminas observado en la hendidura sináptica tras la administración de mirtazapina es debido al bloqueo de los receptores adrenérgicos? 2 presinápticos, que incrementa la neurotransmisión noradrenérgica (autorreceptores) y serotonérgica (heterorreceptores) a nivel central. Con respecto a los IMAO hay que apuntar que las descargas neuronales serotoninérgicas del rafe disminuyen bajo tratamiento agudo con IMAO-A, aunque este efecto se recupera hasta la normalidad, aproximadamente después de tres semanas de tratamiento. Este hecho se acompaña de una disminución de la sensibilidad de los autorreceptores serotonérgicos, que permite la recuperación funcional de la neurona serotonérgica. El efecto neto obtenido es una potenciación de la neurotransmisión serotonérgica consecuente a una mayor actividad presináptica, que es capaz de solapar la disminución de sensibilidad observada en receptores serotonérgicos postsinápticos. La experiencia clínica demuestra que la mejoría clínica obtenida con estos fármacos aparece de forma gradual y, en general, no se observa hasta la primera o segunda semana después de iniciado el tratamiento antidepresivo. Por ello, se postula la posibilidad de que el incremento en las concentraciones sinápticas de serotonina y/o de noradrenalina provoque en el sistema nervioso central cambios bioquímicos secundarios o terciarios que contrarrestarían las anomalías bioquímicas responsables de los trastornos depresivos. En relación a este aspecto, algunos autores consideran que en los pacientes depresivos existe una actividad excesiva de receptores? -adrenérgicos y/o serotonérgicos 5-HT 2, la cual es reducida o regulada a la baja (down regulation) por el tratamiento antidepresivo. En este sentido, es conocido el efecto regulador a la baja de los receptores? -adrenérgicos por parte de los ADT, como la amitriptilina y la clomipramina, e incluso por los IMAO. Sin embargo, en relación con los ISRS, se ha podido comprobar que no todos ejercen esta acción farmacológica, descrita en el caso de la fluvoxamina, la fluoxetina y la paroxetina, y ausente en el caso de la sertralina y el citalopram. Pero, además de la regulación a la baja de los receptores antes indicados, en algunos estudios experimentales se ha demostrado que los antidepresivos producen una desensibilización de los autorreceptores dopaminérgicos, una disminución de la densidad de los receptores adrenérgicos? 2 -presinápticos y una desensibilización del sistema adenilatociclasa acoplado a los receptores? - adrenérgicos, los cuales podrían también contribuir a su actividad antidepresiva. Todos los cambios adaptativos reseñados no se producen inmediatamente, de ahí el retraso en la aparición de la mejoría clínica. En general, todos los antidepresivos y la terapia electroconvulsiva (electrochoque) aumentan la neurotransmisión serotonérgica en el sistema nervioso central, a nivel de los receptores 5-HT 1A ; los antidepresivos tricíclicos y el electrochoque por aumentar la sensibilidad de estos receptores, y los IMAO y los ISRS por desensibilización de los receptores 5-HT 1A y 5-HT 1D presinápticos, lo que facilita la liberación de serotonina y, por ende, su interacción con los receptores 5-HT 1A postsinápticos. Tabla 2. Acciones farmacodinámicas de los antidepresivos Acción farmacodinámica Efectos terapéuticos Efectos adversos Fármacos antidepresivos b Inhibición de la recaptación Antidepresivo Náuseas, nerviosismo, insomnio, ADT, ISRS, de serotonina (5-HT) disfunción sexual Inhibición de la recaptación Antidepresivo Taquicardia, hipertensión, temblores, de noradrenalina (NA) disfunción sexual Agonismo 5-HT1A Antidepresivo presináptico Agonismo 5-HT1D Cefalea, migraña ISRS Agonismo 5-HT2 Antidepresivo, Insomnio, ansiedad, disfunción sexual, ISRS Venlafaxina ADT, venlafaxina, reboxetina ADT, IMAO, ISRS b ADR: Antidepresivos tricíclicos; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa.

12 Desensibilización de receptores 5-HT1A presináptico Bloqueo 5-HT2A y 5-HT2C antiobsesivo, antibulímico, anorexígeno Antidepresivo agitación, acatisia, disminución del apetito, aumento de la motilidad intestinal, náuseas, diarrea ADT, ISRS, venlafaxina Antidepresivo, mejora de la función sexual Hipotensión ADT, mirtazapina Bloqueo 5-HT3 Antiemético Mirtazapina Bloqueo M (receptores muscarínicos de acetilcolina) Visión borrosa, sequedad de boca, retención urinaria, taquicardia, trastornos de la memoria ADT, mirtazapina Bloqueo H1 Sedación, somnolencia, aumento de ADT, mirtazapina peso, mareos, hipotensión Bloqueo? 1 Hipotensión ortostática, vértigo, ADT taquicardia refleja, sedación Bloqueo? 2 Antidepresivo Priapismo ADT Desregulación a la baja de receptores? Antidepresivo ADT, ISRS, venlafaxina, Inhibición de la MAO Antidepresivo Hepatotoxicidad, hipertensión, cefalea, irritabilidad, trastornos sexuales, edemas, insomnio Agonismo sobre receptores MT1 y MT2 de la melatonina Antidepresivo, hipnótico Inducción del sueño (MT1) y sincronización del reloj circadiano (MT2) reboxetina IMAO Agomelatina Se han señalado otros mecanismos complementarios o coordinados con los anteriores, entre los que cabe citar cambios adaptativos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) del glutamato, fosforilación de los microtúbulos neuronales y reducción de los niveles cerebrales de interleucinas y prostaglandina E 2. Los IMAO, por su parte, son compuestos que inhiben el sistema enzimático MAO. La inhibición se debe a la inactivación del coenzima FAD (flavin-adenosin-dinucleótido) por el IMAO, tras su oxidación por la MAO. La inhibición máxima se alcanza en clínica a los pocos días de iniciado el tratamiento y se precisan de dos a tres semanas, una vez suspendido el tratamiento, para restaurar nuevamente la actividad enzimática. Posiblemente, debido al carácter irreversible de la inhibición producida por los primeros fármacos de este grupo, es necesario sintetizar nuevamente el enzima, algo que no sucede con los más modernos inhibidores reversibles (RIMA). La inhibición de la enzima, tanto a nivel central como periférico, impide la desaminación oxidativa de diversas aminas biógenas, por lo que los IMAO modifican ostensiblemente los niveles de éstas y de sus metabolitos. Finalmente, los IMAO inhiben también los sistemas enzimáticos de oxidación contenidos en los microsomas hepáticos, por lo que alteran el metabolismo de un gran número de medicamentos. Eficacia de los fármacos antidepresivos En la actualidad, los antidepresivos se utilizan con gran profusión en toda una serie de cuadros psiquiátricos y no psiquiátricos. Dentro de los primeros, los trastornos afectivos unipolares, particularmente la depresión mayor, constituye su indicación principal, no sólo como tratamiento curativo, sino también profiláctico, para evitar o distanciar la aparición de una nueva fase depresiva o disminuir su intensidad. En la depresión mayor resultan eficaces en aproximadamente el 70% de los pacientes, por lo que en el 30% restante es necesario cambiar el antidepresivo o recurrir a otras alternativas (terapia electroconvulsiva) o a tratamientos combinados (psicoterapia). Los ensayos clínicos realizados con los nuevos antidepresivos ponen de manifiesto, en general, que estos agentes suelen tener una eficacia similar a la de los ADT e ISRS, con los que se han

13 comparado. Algunos ensayos aislados con mirtazapina y reboxetina indican que su inicio de acción podría ser algo más precoz que el observado con los ISRS. Asimismo, la reboxetina parece tener mayor eficacia en el subgrupo de pacientes con depresión más severa. Por último, los IMAO se consideran hoy en día agentes de segunda elección, debido a sus efectos adversos y a los resultados de algunos ensayos clínicos que confirmaron una menor eficacia de estos fármacos en la depresión mayor, cuando se compararon con ADT, lo que ha limitado de forma considerable su utilización terapéutica. No obstante, en aquellos casos de intolerancia o falta de respuesta a los ADT u otros antidepresivos, así como cuando la electroconvulsivoterapia es rechazada o no aconsejable, los IMAO pueden ser de gran ayuda. La agomelatina es el último agente antidepresivo autorizado para el tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos. Actúa como agonista de los receptores MT 1 y MT 2 de la melatonina, y como antagonista de los receptores 5-HT 2C y 5-HT 2B de la serotonina. Esto último ha relacionado con un incremento de los niveles sinápticos de noradrenalina y de dopamina, pero no de sertononina; carece de efectos significativos sobre otros tipos de receptores. Los efectos farmacológicos antidepresivos de la agomelatina parecen estar relacionados con el momento del día en que se administra a los pacientes, alcanzándose un efecto máximo cuando la administración se produce a última hora de la tarde, en la transición entre el día y la noche, coincidiendo con la fluctuación circadiana de la melatonina producida endógenamente. La agomelatina provoca un adelanto de la fase del sueño, pero no parece afectar a su estructura, ni a la atención diurna o a la memoria. IMPLICACIÓN DEL FARMACÉUTICO EN EL SEGUIMIENTO FARMACOTERAPÉUTICO DE LOS PACIENTES CON DEPRESIÓN La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, en el punto 1 de su artículo 84 (Oficinas de farmacia) establece que En las oficinas de farmacia, los farmacéuticos, como responsables de la dispensación de medicamentos a los ciudadanos, velarán por el cumplimiento de las pautas establecidas por el médico responsable del paciente en la prescripción, y cooperarán con él en el seguimiento del tratamiento a través de los procedimientos de atención farmacéutica, contribuyendo a asegurar su eficacia y seguridad. Asimismo participarán en la realización del conjunto de actividades destinadas a la utilización racional de los medicamentos, en particular a través de la dispensación informada al paciente. Es evidente, por tanto, que el farmacéutico tiene una importante labor que realizar en el ámbito del seguimiento del tratamiento antidepresivo, siempre en coordinación con el médico responsable del paciente. El ofrecimiento del servicio de seguimiento no solo se debe centrar en el paciente, que en muchas ocasiones puede mostrar una cierta resistencia ligada a la propia depresión, sino que debe incluir en la medida de lo posible a los cuidadores directos, generalmente familiares. A todos ellos es muy importante trasladarles una serie de ideas esenciales para optimizar el resultado del tratamiento. Es especialmente relevante informar y contextualizar la previsible demora en la mejora de los síntomas depresivos, que puede oscilar entre dos y cinco semanas, sin que dicha recuperación sea ni al mismo tiempo ni con la misma intensidad en cada uno de los síntomas. Esta fase es clave, ya que en ella se produce la mayor parte de los abandonos del tratamiento, por la percepción del paciente y de su entorno familiar de una supuesta falta de eficacia del fármaco. También es importante informar cuidadosamente pero sin alarmismos acerca de los previsibles efectos adversos que pueden aparecer y en especial si aparecen síntomas que pudieran sugerir una crisis de manía, o cuando determinados eventos (relacionados o no con el tratamiento) afectan de forma marcadamente negativa al paciente. En tales casos, es fundamental remitir al paciente de forma inmediata hacia el médico responsable para la correspondiente evaluación clínica.