Concentración /ml tras la reconstitución con 50 ml de agua para inyectables:

Transcripción

1 1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO Actilyse, polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión 2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 2.1. Alteplasa 10 mg Concentración/ tras la reconstitución con 10 de agua para inyectables: Concentración / tras la reconstitución con 5 de agua para inyectables: 2.2. Alteplasa 20 mg Concentración / tras la reconstitución con 20 de agua para inyectables: Concentración / tras la reconstitución con 10 de agua para inyectables: 2.3. Alteplasa 50 mg Concentración / tras la reconstitución con 50 de agua para inyectables: Concentración / tras la reconstitución con 25 de agua para inyectables: 2.4. Alteplasa 100 mg Concentración / tras la reconstitución con 100 de agua para inyectables: Concentración / tras la reconstitución con 50 de agua para inyectables: 1 mg/ 2 mg/ 1 mg/ 2 mg/ 1 mg/ 2 mg/ 1 mg/ 2 mg/ La alteplasa se produce mediante la técnica de ADN recombinante, utilizando una línea celular ovárica de hamster chino. La actividad específica de la alteplasa, patrón de referencia interno, es de U.I./ mg. Esto ha sido confirmado por comparación con el segundo patrón internacional de la O.M.S. para t-pa. La especificación para la actividad específica de la alteplasa es de a U.I./mg. El ph de la solución reconstituida es de 7,3 ± 0,5. (Lista de excipientes en 6.1.) 3. FORMA FARMACEUTICA Polvo y disolvente para solución inyectable y para perfusión. 4. DATOS CLINICOS 4.1. Indicaciones terapéuticas Tratamiento trombolítico en el infarto agudo de miocardio - Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) (ver posología y forma de administración): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse dentro de las 6 h después de la presentación de los síntomas.

2 - Régimen de dosificación de 3 h (ver posología y forma de administración): para pacientes en los cuales el tratamiento puede iniciarse entre las 6 y 12 h después de la presentación de los síntomas, siempre que se haya comprobado la indicación. Actilyse ha demostrado reducir la mortalidad al cabo de 30 días en pacientes con infarto de miocardio agudo. Tratamiento trombolítico en embolia pulmonar masiva aguda con inestabilidad hemodinámica. El diagnóstico deberá ser confirmado, siempre que sea posible, mediante medios objetivos como p.ej. angiografía pulmonar o procedimientos no invasivos como la gammagrafía isotópica pulmonar. No hay evidencia de efectos positivos sobre la mortalidad y morbilidad tardía relacionadas con la embolia pulmonar Posología y forma de administración Actilyse debe administrarse lo antes posible después de la presentación de los síntomas. El contenido liofilizado de un vial para inyección de Actilyse (10, 20, 50 ó 100 mg) debe disolverse bajo condiciones asépticas con agua para inyectables, según la tabla siguiente, para obtener una concentración final de alteplasa de 1 mg/ o de 2 mg/ (ver apartado 6.6 "Instrucciones de uso y manipulación"): Vial de Actilyse 10 mg 20 mg 50 mg 100 mg Concentración final: Volumen de agua para inyectables que debe añadirse al polvo: a) 1 mg de alteplasa/ () x 50 b) 2 mg de alteplasa/ () La solución reconstituida debe administrarse, a continuación, por vía intravenosa. Puede diluirse adicionalmente con solución salina fisiológica estéril (0,9%) hasta una concentración mínima de 0,2 mg/. 1) Infarto de miocardio a) Régimen de dosificación de 90 minutos (acelerado) para pacientes con infarto de miocardio, en los cuales pueda iniciarse el tratamiento dentro de las 6 horas después de la presentación de los síntomas: Concentración de alteplasa 1 mg/ 2 mg/ 15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,5 50 mg en forma de infusión durante 30 minutos Seguidos de una infusión de 35 mg durante 60 minutos hasta una dosis máxima de 100 mg 35 17,5

3 En pacientes con un peso corporal por debajo de los 65 kg, la dosis debe ajustarse al peso de la siguiente forma: Concentración de alteplasa 1 mg/ 2 mg/ 15 mg en forma de bolo intravenoso 15 7,5 /kg p.c. /kg p.c. y 0,75 mg/kg de peso corporal (p.c.) durante 30 minutos (máximo 50 mg) 0,75 0,375 Seguidos de una infusión de 0,5 mg/kg peso corporal (p.c.) durante 60 minutos (máximo 35 mg) 0,5 0,25 b) Régimen de dosificación de 3 horas para pacientes en los cuales pueda iniciarse el tratamiento entre las 6 y 12 horas después de la presentación de los síntomas: Concentración de alteplasa 1 mg/ 2 mg/ 10 mg en forma de bolo intravenoso mg en forma de infusión durante la primera hora /30 min /30 min Seguidos por infusiones de 10 mg durante 30 minutos, hasta una dosis máxima de 100 mg durante 3 horas 10 5 En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5 mg/kg. La dosis máxima aceptada de alteplasa es de 100 mg. Tratamiento coadyuvante: Debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible, tras la presentación de los síntomas, y continuarse durante los primeros meses después del infarto de miocardio. La dosis recomendada es de mg/día. Debe administrarse heparina de forma concomitante al menos durante 24 horas o más (al menos durante 48 h con el régimen de dosificación acelerado). Se recomienda comenzar con un bolo intravenoso inicial de unidades, previo al tratamiento trombolítico, y continuar con una infusión de unidades/hora. La dosis de heparina debe ajustarse de acuerdo con mediciones repetidas de valores de aptt (tiempo parcial de tromboplastina activada), de 1,5 a 2,5 veces el valor basal. 2) Embolia pulmonar

4 Debe administrarse una dosis total de 100 mg de alteplasa en 2 horas. El régimen de dosificación con el que se tiene mayor experiencia es el siguiente: 10 mg en forma de bolo intravenoso durante 1-2 minutos Seguido de 90 mg como infusión intravenosa durante 2 horas Concentración de alteplasa 1 mg/ 2 mg/ En pacientes con un peso corporal por debajo de 65 kg, la dosis total no debería ser superior a 1,5 mg/kg. Tratamiento coadyuvante: Después del tratamiento con Actilyse debe iniciarse (o reanudarse) un tratamiento con heparina si los valores aptt son inferiores al doble del límite superior normal. La infusión debe ajustarse de acuerdo con valores aptt, de 1,5 a 2,5 veces el valor basal. 4.3 Contraindicaciones Como todos los agentes trombolíticos, Actilyse no debe administrarse en casos en los que existe un alto riesgo de hemorragia como p.ej.: - diátesis hemorrágica conocida - pacientes que reciben anticoagulantes orales, p.ej. warfarina sódica - hemorragia grave o peligrosa manifiesta o reciente - cualquier historia de accidente cerebrovascular agudo o lesión del sistema nervioso central (p.ej. neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o espinal) - retinopatía hemorrágica, p.ej. en diabetes (trastornos de la visión pueden indicar una retinopatía hemorrágica) - masaje cardíaco externo traumático reciente (menos de 10 días), parto obstétrico reciente, punción reciente de un vaso sanguíneo no comprimible (p.ej. punción de la vena yugular o subclavia) - hipertensión arterial grave no controlada - endocarditis bacteriana, pericarditis - pancreatitis aguda - enfermedad ga strointestinal ulcerativa documentada durante los últimos 3 meses, varices esofágicas, aneurismas arteriales, malformaciones venosas/arteriales - neoplasia con riesgo de hemorragia aumentado - enfermedad hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas) y hepatitis activa - cirugía mayor o traumatismo importante en los últimos 3 meses 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Actilyse debe ser utilizado por médicos con experiencia en la administración de tratamiento trombolítico y con los medios para monitorizar esta administración.

5 El riesgo de hemorragia intracerebral es mayor en pacientes de edad avanzada. Debido a que el beneficio terapéutico es también mayor en pacientes ancianos, debe valorarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo. Hasta el momento sólo existe experiencia limitada en la administración de Actilyse a niños. Como con todos los trombolíticos, el beneficio terapéutico esperado debe ponderarse cuidadosamente frente al posible riesgo, especialmente en pacientes con: - traumatismos menores recientes, como biopsias, punciones de vasos mayores, inyecciones intramusculares, masaje cardíaco para resucitación - condiciones con un mayor riesgo de hemorragia no mencionadas en el apartado presión sanguínea sistólica >160 mmhg No debe administrarse una dosis superior a 100 mg de alteplasa debido a que ha sido asociada con un incremento adicional de hemorragias intracraneales. Existen 2 posibilidades de disolución del liofilizado de Actilyse: para obtener una concentración final de alteplasa de 1 mg/ o de 2 mg/. Debe procederse con especial cuidado, para asegurar que la dosis de alteplasa que se infunde corresponda a la descrita en el apartado 4.2. Posología y Forma de Administración, independientemente de la concentración de la solución que se administre. Existe experiencia limitada con la administración repetida de Actilyse. No se sospecha que Actilyse pueda provocar reacciones anafilácticas. Si se presenta alguna reacción anafilactoide, debe suspenderse la infusión e iniciarse un tratamiento adecuado. Debe evitarse la utilización de catéteres rígidos. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El riesgo de hemorragia puede ser aumentado con el uso de derivados cumarínicos, inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina y otros agentes que influyan en la coagulación. 4.6 Embarazo y lactancia Existe experiencia muy limitada en la utilización de Actilyse durante el embarazo y la lactancia. En caso de una enfermedad aguda con peligro para la vida de la paciente, debe evaluarse el beneficio frente al riesgo potencial. En animales gestantes, no se han observado efectos teratogénicos tras la infusión i.v. de dosis farmacológicamente efectivas. En conejos, dosis superiores a 3 mg/kg/día dieron lugar a efectos embriotóxicos (embrioletalidad, retrasos en el crecimiento). No se observaron efectos en el desarrollo peri-postnatal o sobre parámetros de fertilidad, con dosis de hasta 10 mg/kg/día, en ratas. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas No procede.

6 4.8 Reacciones adversas La reacción adversa más frecuente asociada a Actilyse es la hemorragia con un descenso en los valores del hematocrito y/o hemoglobina. El tipo de hemorragias asociadas al tratamiento trombolítico puede dividirse en dos grandes categorías: - hemorragias superficiales, normalmente a partir de punciones o vasos sanguíneos lesionados, - hemorragias internas en el tracto gastrointestinal o urogenital, retroperitoneo o SNC, o hemorragia en órganos parenquimatosos. En estudios clínicos con Actilyse se observó ocasionalmente una pérdida de sangre significativa debida a una hemorragia gastrointestinal, urogenital o retroperitoneal. Se observan con bastante frecuencia equimosis, epistaxis y hemorragia gingival, pero por regla general no requieren un tratamiento específico. En estudios donde los pacientes fueron tratados conforme a la rutina clínica, es decir, sin cateterización aguda del corazón izquierdo, sólo fue necesaria ocasionalmente una transfusión de sangre. En muy pocos casos (menos del 1%) se ha informado sobre hemorragia intracraneal. Si se produce una hemorragia potencialmente peligrosa, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse el tratamiento fibrinolítico. Sin embargo, por regla general, no es necesario sustituir los factores de coagulación debido a la corta vida media de la alteplasa y al efecto mínimo sobre los factores de la coagulación sistémicos. La mayoría de los pacientes que presentan hemorragia pueden controlarse mediante interrupción del tratamiento trombolítico y anticoagulantes, sustitutivos del plasma y aplicación de presión manual a un vaso comprimible. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas después de la presentación de la hemorragia. Puede indicarse el uso racional de productos de transfusión en pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras. Después de cada administración debe realizarse una reevaluación mediante análisis clínicos y de laboratorio, para considerar la necesidad de transfundir crioprecipitado, plasma congelado reciente y plaquetas. Con infusión de crioprecipitado es deseable alcanzar un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. Como última alternativa se dispone de agentes antifibrinolíticos. El tratamiento con Actilyse puede producir, en raros casos, embolización de cristales de colesterol o embolización trombótica. En los órganos afectados, esto puede conducir a las correspondientes consecuencias (p.ej. insuficiencia renal en el caso de afectar al riñón). En pacientes que reciben Actilyse para el infarto de miocardio, una reperfusión efectiva se ve frecuentemente acompañada de arritmias. Estas pueden requerir la aplicación de trata mientos antiarrítmicos convencionales. Los pacientes con infarto de miocardio o embolia pulmonar pueden experimentar acontecimientos relacionados con la enfermedad, tales como insuficiencia cardíaca, isquemia recurrente, angina, paro cardíaco, shock cardiogénico, reinfarto, trastornos valvulares (p. ej. rotura de válvula aórtica) y embolia pulmonar. Estos acontecimientos han sido comunicados también después del tratamiento trombolítico y pueden ser una amenaza para la vida del paciente, llegando a producir la muerte. En raros casos se ha informado sobre náuseas, vómitos, caída de la presión arterial y elevación de la temperatura. Estas reacciones también pueden tener lugar como síntomas acompañantes del infarto de miocardio.

7 Como ocurre con otros agentes trombolíticos, se ha informado en casos aislados de acontecimientos relacionados con el sistema nervioso central (p. ej. convulsiones), a menudo asociados a acontecimientos de isquemia concurrentes o hemorragia cerebrovascular. En raros casos se ha informado de reacciones anafilactoides (urticaria, broncoespasmo, hipotensión, angioedema). No se ha observado formación de anticuerpos de relevancia clínica después de la administración de alteplasa. No se conocen reacciones alérgicas definidas a Actilyse. 4.9 Sobredosificación A pesar de la especificidad relativa por la fibrina, puede producirse una reducción clínica significativa del fibrinógeno y otros componentes de la coagulación sanguínea después de una sobredosificación. En la mayoría de los casos, es suficiente esperar la regeneración fisiológica de estos factores después de haber finalizado el tratamiento con Actilyse. Sin embargo, si se presentan hemorragias graves, se recomienda la infusión de plasma congelado reciente o sangre fresca y, si fuese necesario, pueden administrarse antifibrinolíticos sintéticos. 5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo fármaco-terapéutico: agente trombolítico, código ATC: B01AD02 El componente activo de Actilyse es la alteplasa, una glu coproteína que activa directamente el plasminógeno a plasmina. Cuando se administra intravenosamente, la alteplasa permanece relativamente inactiva en el sistema circulatorio. Una vez se conjuga con la fibrina, es activada, induciendo la conversión del pla sminógeno en plasmina, lo cual produce la disolución del coágulo de fibrina. En un estudio que incluía más de pacientes con infarto de miocardio agudo (GUSTO), la administración de 100 mg de alteplasa durante 90 minutos, con infusión concomitante de heparina i.v., redujo la mortalidad a los 30 días (6,3%), en comparación con la administración de estreptoquinasa, 1,5 millones U durante 60 minutos, con heparina s.c. o i.v. (7,3%). Los pacientes tratados con Actilyse mostraron una mayor permeabilidad de los vasos relacionados con el infarto a los 60 y 90 minutos de la trombolisis que los pacientes tratados con estreptoquinasa. No se encontraron diferencias en la permeabilidad a los 180 minutos, ni más tarde. La mortalidad al cabo de 30 días se reduce, en comparación con pacientes que no reciben terapia trombolítica. La liberación de α-hidroxibutirato-deshidrogenasa (HBDH) se reduce. La función ventricular global así como la motilidad de la pared regional resulta menos afectada, en comparación con pacientes que no reciben terapia trombolítica. Un estudio controlado con placebo realizado con 100 mg de alteplasa durante 3 horas (LATE), demostró una reducción de la mortalidad al cabo de 30 días, en comparación con el placebo, en pacientes tratados dentro de las 6-12 horas después de la presentación de los síntomas. El tratamiento puede ser beneficioso en los casos en que todavía se observan signos claros de

8 infarto de miocardio, si el tratamiento se inicia hasta 24 horas después de la presentación de los síntomas. En pacientes con embolia pulmonar masiva aguda e inestabilidad hemodinámica, el tratamiento trombolítico con Actilyse conduce a una rápida reducción del tamaño del trombo y a una disminución de la presión arterial pulmonar. No se dispone de datos sobre mortalidad. Debido a su especificidad relativa por la fibrina, la alteplasa, a dosis de 100 mg, produce una modesta disminución de los niveles de fibrinógeno circulante hasta el 60% aproximadamente a las 4 horas, la cual, generalmente, es revertida a más del 80% después de 24 horas. El plasminógeno y la α-2- antiplasmina disminuyen hasta aproximadamente el 20% y el 35%, respectivamente, después de 4 horas y aumentan de nuevo a más del 80% a las 24 horas. Sólo en unos pocos pacientes se observa una marcada y prolongada disminución del nivel de fibrinógeno circulante. No se sospecha que Actilyse sea antigénico. 5.2 Propiedades farmacocinéticas La alteplasa se elimina rápidamente de la sangre circulante y se metaboliza principalmente a través del hígado (aclaramiento plasmático /min). La vida media plasmática relevante, T1/2 alfa es de 4-5 minutos. Esto significa que, al cabo de 20 minutos, menos de un 10% del valor inicial está presente en el plasma. Para la cantidad residual que permanece en un compartimento profundo, se determinó una vida media beta de aprox. 40 minutos. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad En estudios de toxicidad subcrónica, en ratas y monos titís, no se han observado efectos secundarios inesperados. En estudios de mutagenicidad, no se observaron indicios de potencial mutagénico. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes Polvo para solución: L-Arginina Acido fosfórico 10% Polisorbato 80 Disolvente: Agua para inyectables 6.2 Incompatibilidades La solución reconstituida puede diluirse adicionalmente con solución salina fisiológica estéril (0,9%) hasta 1:5. Sin embargo, no puede diluirse adicionalmente con agua para inyectables o soluciones de carbohidratos para infusión, p.ej. dextrosa.

9 Actilyse no debe mezclarse con otros fármacos, ni en el mismo vial de infusión ni en el mismo catéter (ni con heparina). 6.3 Período de validez 36 meses Se ha demostrado una estabilidad física y química de la solución reconstituida, de 24 horas a 2-8ºC y 8 horas a 25ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el preparado debe administrarse de manera inmediata. 6.4 Precauciones especiales de conservación No almacenar por encima de 25ºC. Proteger de la luz. Almacenar en el envase original. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Polvo para solución: Viales de vidrio esterilizados de 10, 20, 50 ó 100, que se cierran con tapones de liofilización de goma butílica, de color gris, siliconados y estériles, y se precintan con cápsulas "flip-off" de aluminio/plástico. Disolvente: El agua para inyectables se envasa en viales de 10, 20, 50 ó 2 x 50, según el tamaño de los viales de rt-pa. Los viales de agua para inyectables se cierran con tapones de goma adecuados y cápsulas "flip - off" de aluminio/plástico. Cánula de transferencia (incluida únicamente en los envases de 20 mg, 50 mg y 100 mg). Tamaños de envase: 10 mg 1 vial con polvo para solución 1 vial con 10 de agua para inyectables 20 mg 1 vial con polvo para solución 1 vial con 20 de agua para inyectables 1 cánula de transferencia 50 mg 1 vial con polvo para solución 1 vial con 50 de agua para inyectables 1 cánula de transferencia 100 mg 1 vial con polvo para solución 2 viales con 50 de agua para inyectables 2 cánulas de transferencia

10 6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso) Para reconstituir hasta una concentración final de alteplasa de 1 mg/ debe transferirse el volumen total del disolvente que se facilita al vial conteniendo el liofilizado de Actilyse. Para ello, se incluye una cánula de transferencia en los envases de 20 mg y 50 mg, y 2 cánulas de transferencia en el envase de 100 mg. Para el envase de 10 mg debe utilizarse una jeringa. Esto significa que las siguientes cantidades de disolvente deben transferirse al vial de liofilizado de Actilyse: Concentración final 1 mg/ Vial de 10 mg 10 Vial de 20 mg 20 Vial de 50 mg 50 Vial de 100 mg 2 x 50 Para la reconstitución hasta una solución con una concentración final de alteplasa de 2 mg/, únicamente debe utilizarse la mitad del disolvente facilitado. Debe utilizarse una jeringa para transferir la cantidad requerida de disolvente al vial conteniendo el liofilizado de Actilyse. Son necesarias las siguientes cantidades de disolvente para la reconstitución: Concentración final 2 mg/ Vial de 10 mg 5 Vial de 20 mg 10 Vial de 50 mg 25 Vial de 100 mg Titular de la autorización de comercialización Boehringer Ingelheim International GmbH Ingelheim am Rhein Alemania 8. Número de registro: Actilyse: Fecha de autorización del texto: 7 de Junio de 2000