Abordajes transesfenoidales endoscópicos de los adenomas hipofisarios: una revisión crítica de nuestra experiencia
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- Amparo Carrasco Rojas
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1 Acta Otorrinolaringol Esp. 2011;62(1): ARTÍCULO ORIGINAL Abordajes transesfenoidales endoscópicos de los adenomas hipofisarios: una revisión crítica de nuestra experiencia Miguel Armengot a,, José María Gallego b, María José Gómez c, Juan Antonio Barcia d, Jorge Basterra e y Carlos Barcia b a Sección de Rinología, Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General Univesitario, Universitat de València, Valencia, España b Servicio de Neurocirugía, Hospital General Universitario, Universitat de València, Valencia, España c Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General Univesitario, Valencia, España d Servicio de Neurocirugía, Hospital Clínico, Madrid, España e Servicio de Otorrinolaringología, Hospital General Univesitario, Universitat de València, Valencia, España Recibido el 29 de abril de 2010; aceptado el 3 de septiembre de 2010 Disponible en Internet el 26 de noviembre de 2010 PALABRAS CLAVE Base de cráneo; Tumor; Fosas nasales; Hipopituitarismo; Diabetes insípida; Navegador Resumen Introducción: El abordaje quirúrgico de la región hipofisaria ha evolucionado desde las vías transcraneales, a las sublabiales y transseptales microscópicas hasta los abordajes endoscópicos actuales. Objetivos: El objetivo de este trabajo es exponer y reflexionar sobre nuestra experiencia en el abordaje transnasal transesfenoidal endoscópico de los tumores hipofisarios, con las modificaciones que hemos introducido para mejorar la exéresis del tumor y disminuir la iatrogenia. Material y métodos: A lo largo de 9 años hemos intervenido a 37 pacientes afectos de adenomas hipofisarios mediante abordaje transesfenoidal endoscópico. Utilizamos lentes de 0 y 30 grados, navegador óptico, instrumental habitual de endoscopia nasal y brazo articulado para fijación de la óptica en el tiempo neuroquirúrgico. Se accede a la celda hipofisaria mediante esfenoidotomía bilateral. Resultados: La neumatización esfenoidal ha sido suficiente en todos los pacientes. Las complicaciones postperatorias más frecuentes han sido la diabetes insípida y los transtornos endocrinológicos. Rinolicuorrea postoperatoria en un paciente. Secuela nasal definitiva ninguna. Tiempo medio de estancia hospitalaria 5 días. Conclusiones: El abordaje endoscópico guiado con el navegador aporta grandes ventajas: rapidez, seguridad, disminución de la iatrogenia, preservación de la vía aérea nasal. La resección de un fragmento de tabique nasal adyacente al rostrum mejora la manejabilidad de los instrumentos hacia los márgenes tumorales. La fijación del endoscopio estabiliza la visión y permite al segundo cirujano ayudar con más eficacia Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrónico: miguel.armengot@gmail.com (M. Armengot) /$ see front matter 2010 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.otorri
2 26 M. Armengot et al KEYWORDS Skull base; Tumour; Nasal fossae; Hypopituitarism; Diabetes insipidus; Navigator Transphenoidal endoscopic approaches for pituitary adenomas: a critical review of our experience Abstract Background: The surgical approach to the pituitary fossae has evolved from transcranial to sublabial and transseptal microscopic ones, up to the current transsphenoidal endoscopic approach. Objectives: To present our experience in the transnasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas and the modifications introduced to improve tumoral resection and to lower iatrogenia. Material and methods: Over nine years, we operated on 37 patients with pituitary adenomas using the transsphenoidal endoscopic approach. We utilised optical lens of 0 (approach) and 30 (adenoma resection), optic navigator, surgical instruments for nasal endoscopic and pituitary surgery. During the neurosurgical step, the endoscope was fixed by an articulated arm. We acceded to the pituitary fossae by a bilateral sphenoidotomy. Results: Sphenoid pneumatisation was sufficient in all the patients. The more common postoperative complications were diabetes insipidus and endocrinology deficiencies. Postoperative rhinoliquorrhea affected only one patient. No alterations of nasal fossae were observed. Mean patient hospitalisation was five days. Conclusions: Transsphenoidal endoscopic approach guided by navigator gives significant advantages: Shorter operating time and fewer complications, greater safety and preservation of the nasal passages. Resecting the sphenoidal rostrum and a fragment of adjacent nasal septum improves surgical instrument management into the pituitary fossae and therefore adenoma resection. Endoscope fixation stabilises the vision and allows the second surgeon to help more effectively Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Los adenomas hipofisarios son los tumores intracraneales más frecuentes, representando aproximadamente el 15% de todos ellos 1. Su presentación clínica depende de si el tumor es secretor (menos común) o no secretor (más común). De entre los secretores, el más frecuente es el productor de prolactina, seguido por hormona de crecimiento, hormona adrenocorticotropa, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante 2. Los adenomas no secretores se manifiestan por su efecto masa. El cuadro clínico puede comprender uno o más de los siguientes síntomas/signos: transtorno endocrinológico, cefalea, hipopituitarismo, pérdida de visión y defectos del campo visual y déficits de pares craneales 3. Con excepción del prolactinoma, el tratamiento de primera elección es la exéresis quirúrgica. Inicialmente el abordaje a los tumores hipofisarios se realizaba vía transcraneal, con altas tasas de mortalidad. Por esta razón se buscaron otras vías de acceso extracraneales 4. En 1909 Cushing describió la vía-sublabial-transeptal-trasesfenoidal, pero fueron Guiot, con la introducción de la fluoroscopia intraoperatoria y Hardy, con el microscopio quirúrgico, quienes estandarizaron la técnica 5. Las vías transeptales y con posterioridad también las transetmoidales se han utilizado hasta la actualidad 6. La evolución de los abordajes de la fosa pituitaria ha seguido paralela a la de la cirugía endonasal. Es por ello, que en la actualidad el abordaje endonasal transesfenoidal endoscópico se está imponiendo, dado que minimiza las complicaciones intranasales y provee una superior visualización. La neumatización del seno esfenoidal es un condicionante necesario a valorar en este abordaje 7. Como en otros hospitales, iniciamos en el año 1998 la colaboración con los neurocirujanos, empezando por la vía sublabial, siguiendo por la transnasal-transseptal, microscópicas 5, hasta que en el año 2000 empezamos con el abordaje transnasal endoscópico. El objetivo de este trabajo es exponer nuestra experiencia en el abordaje transnasal transesfenoidal endoscópico de los tumores hipofisarios, con las modificaciones que hemos introducido para mejorar la exéresis del tumor y disminuir la iatrogenia: resección de 1 centímetro de tabique nasal anexo al rostrum del esfenoides y fijación del endoscopio mediante un brazo articulado durante el tiempo neuroquirúrgico. Material y métodos Hemos realizado un estudio retrospectivo de 37 pacientes (19 hombres y 18 mujeres) intervenidos de adenomas hipofisarios entre enero del 2000 y mayo de Todos ellos han sido intervenidos vía endonasal endoscópica transesfenoidal realizada conjuntamente por el otorrinolaringólogo y el neurocirujano. Rango de edad comprendido entre los 35 y los 95 años, edad media de 64,14 años. Según el tamaño, los hemos clasificado en macroadenomas (más de 1 cm) y microadenomas (menos de 1 cm). Sólo 5 eran secretores. En dos pacientes el diagnóstico fue casual y el resto tenían sintomatología (tabla 1). La evaluación preoperatoria incluyó un estudio endocrinológico, oftalmológico, exploración nasal y pruebas de imagen (resonancia nuclear magnética (RM) y tomografía
3 Abordajes transesfenoidales endoscópicos de los adenomas hipofisarios 27 Tabla 1 Variedad de manifestaciones clínicas presentes en el momento de diagnóstico (37 pacientes en total) Clínica Pérdida visual 18 Cefalea 16 Astenia 4 Impotencia 3 Acromegalia 3 Mareo 3 Diplopia 2 Oftalmoplejia 2 Amenorrea 1 Aumento de peso 1 Galactorrea 1 Ginecomastia 1 Asintomáticos 2 Pacientes axial computarizada [TAC]). La RM nos indica la extensión tumoral y la TAC nos informa de la neumatización esfenoidal, así como de la situación del tabique intersinusal y/o otras modificaciones anatómicas del seno y fosas nasales. La neumatización esfenoidal la hemos clasificado en: conchal, sellar, presellar y postsellar 7. Descripción de la técnica quirúrgica Hemos utilizado ópticas rígidas de 4 mm de 0 grados para el abordaje inicial y de 30 grados para completar la resección del tumor dentro de la celda hipofisaria. Como localizador topográfico empezamos utilizando el intensificador de imágenes y desde el año 2005 el navegador óptico Surgimetric (Navimetric, Valencia, Spain) que requiere la fijación craneal mediante clamp de Mayfield (Integra LifeSciencies Corporation, Cincinnati, USA). Colaboramos de forma estrecha y combinada el otorrinolaringólogo y el neurocirujano. Los tiempos quirúrgicos son los siguientes: Trabajo otorrinolaringológico - Vasoconstricción nasal mediante lentinas embebidas en una mezcla de 10 cc de benzoilecgonina al 4% más 1 cc de adrenalina al 1/ Exploración de la fosa nasal, luxación lateral de los cornetes medio y superior y localización del ostium esfenoidal, teniendo como referencia el arco coanal y el cornete superior. Coagulación de la rama septal de la arteria esfenopalatina para rebajar la pared anterior del seno sin sangrado, maniobra que facilita la exéresis de las prolongaciones anterosuperiores de los macroadenomas El abordaje se ha llevado a cabo entre cornete medio y tabique nasal. - Apertura mediante laminotomo de la pared anterior de ambos senos esfenoidales a partir del ostium y en dirección inferomedial a través de las correspondientes fosas, hasta exponer suelo esfenoidal. - Resección de 1 centímetro de tabique nasal óseo adyacente a la pared anterior del seno esfenoidal y del rostrum del esfenoides mediante fresa o escoylo, hasta nivelar al suelo del seno. - Resección del septum intersinusal - Localización del suelo de la silla turca y apertura del mismo mediante fresa y laminotomo. - Exposición de la duramadre hipofisaria. A partir de este tiempo quirúrgico el abordaje es combinado: por la fosa nasal izquierda se introduce la óptica, que se sujeta y estabiliza mediante el brazo articulado neumático Unitrac (Aesculap, Tuttlingen, Germany). Por la fosa nasal derecha se introducen los instrumentos neuroquirúrgicas para la exéresis tumoral (fig. 1). Figura 1 Disposición del campo quirúrgico: a) brazo articulado Unitrac; b) óptica; c) instrumental quirúrgico.
4 28 M. Armengot et al Figura 2 Tipos de neumatización esfenoidal en nuestro pacientes. A) Neumatización sellar 19%. B) Neumatización postsellar 54%. C) Neumatización presellar 27%. Trabajo neuroquirúrgico La fijación que proporciona el brazo articulado Unitrac estabiliza la visualización del campo operatorio y permite que este tiempo sea llevado a cabo con comodidad por el neurocirujano. El otorrinolaringólogo colabora en el sentido de conseguir, mediante lavados y aspiración, una visión óptima. - Coagulación y apertura de la duramadre mediante bisturí frío. - Exéresis atraumática del adenoma mediante cucharillas y pinzas de hipófisis. El descenso progresivo y espontáneo del tumor gracias a la presión intracraneal facilita su extirpación completa. - Exploración de los diferentes ángulos de la fosa pituritaria mediante la lente de 30 grados para descubrir posibles restos tumorales. - Exéresis de los restos tumorales localizados. Se intenta preservar el diafragma sellae, dado que su lesión viene acompañada de una fuga de LCR inmediata y abundante. El cierre de la silla turca se realizó mediante Duragen y cola biológica. En caso de fuga de líquido cefalorraquídeo (LCR) peroperatoria, este cierre se completó con grasa abdominal llenando parcialmente seno esfenoidal y una nueva capa de cola biológica. Se colocó un taponamiento nasal que se mantuvo 3 días con antibioterapia profiláctica (amoxicilina/ácido clavulánico, 1 gramo iv cada 8 horas), durante los cuales el paciente permaneció acostado con la cabecera de la cama incorporada 30. La estancia hospitalaria habitual fue de 5 días. Resultados La neumatización esfenoidal más frecuente fue la postsellar (20 pacientes, 54%), seguida de la presellar (10 pacientes, 27%) y por último la sellar (7 pacientes, 19%) (fig. 2). No hemos encontrado ningún paciente con un esfenoides conchal. Solo un caso de microadenoma. Los otros 36 eran macroadenomas, en 13 de los cuales había afectación del seno cavenoso: bilateral en 7 casos y unilateral en 6. En 2 pacientes el diagnóstico fue casual y el resto tenían sintomatología que se recoge en la tabla 1. Sólo 5 eran secretores: 1 caso secretor de ACTH, 3 casos de hormona del crecimiento y 1 caso de prolactina. En 8 (21,62%) de los casos se ha precisado realizar una septoplastia en el mismo acto quirúrgico para llegar convenientemente al receso esfenoidal. Solo han sido significativos para este abordaje las desviaciones o espolones que afectaban al desfiladero cornete medio-tabique nasal. En el 100% de los casos se han localizado los ostiums esfenoidales. El neuronavegador se ha empleado como soporte a la cirugía en el 64,86% de los pacientes a partir de su disponibilidad en nuestro hospital en el año Previamente usábamos la radioscopia. En 7 pacientes (18,91%) se produjo una fístula de LCR peroperatoria, directamente relacionada con la lesión del diafragma hipofisario. Seis se resolvieron en el mismo acto operatorio con el cierre descrito en líneas precedentes y una requirió revisión quirúrgica a los 7 días de la cirugía.
5 Abordajes transesfenoidales endoscópicos de los adenomas hipofisarios 29 Tabla 2 total) Complicaciones postoperatorias (37 pacientes en Complicaciones postoperatorias inmediatas Diabetes insípida Fístula de LCR Insuficiencia suprarrenal Complicaciones postoperatorias tardías Apoplejía hipofisaria Déficits hormonales panhipopituitarismo déficit ACTH-TSH déficit ACTH deficit gonadotropinas déficit TSH gonadotropinas déficit ACTH-TSH- gonadotropinas Complicaciones rinológicas Epistaxis transitoria Rinitis costrosa transitoria Sinequia fosa nasal 16 pacientes 26 pacientes 13 pacientes 4 pacientes 4 pacientes 2 pacientes 2 pacientes 3 pacientes 2 pacientes La complicación quirúrgica inmediata más frecuente fue la diabetes insípida (16 pacientes, 43.24%), transitoria en todos los casos. También como manifestación inmediata hemos observado en un paciente una insuficiencia suprarrenal postquirúrgica (tabla 2). Los controles neuroquirúrgicos posteriores mediante RNM han mostrado que 15 pacientes (40,54%) están libres de lesión macroscópica. En 22 pacientes (59,45%) existía algún resto tumoral, de los cuales en 16 /22 este resto fue de más de 1 cm. Hasta la actualidad en 6/22 pacientes se ha observado crecimiento tumoraly5deellos se han reintervenido, recibiendo uno radioterapia. Complicaciones tardías: un paciente (2,7%) presentó apoplejía hipofisaria 9 años después de haber sido intervenido. Veintiséis pacientes (70,2%) precisan tratamiento hormonal sustitutivo tras la intervención quirúrgica, 13 (50%) de ellos presentan un panhipopituitarismo. El déficit de ACTH-TSH y el de ACTH son los segundos más frecuentes, apareciendo cada combinación en 4 pacientes. Otros déficits menos frecuentes incluyen el de gonadotropinas, TSH-gonadotropinas y ACTH-TSH-gonadotropinas. En 9 (50%) de los 18 pacientes con pérdida visual preoperatoria mejora la visión tras la cirugía (tabla 2). Sólo 6 (16,21%) pacientes presentaron molestias nasales postoperatorias: Epistaxis en 3 y rinitis costrosa en dos, ambas transitorias. El otro paciente aqueja leve obstrucción nasal que se asocia a una sinequia, sin que precise tratamiento quirúrgico (tabla 2). Discusión El estudio de imagen preoperatorio de seno esfenoidal y la exploración de las fosas nasales es esencial para guiar la vía de acceso y programar una septoplastia u otra corrección anatómica intraoperatoria si fuera preciso 8. Todos los instrumentos quirúrgicos pasan a través del desfiladero entre meato medio y tabique nasal, por lo que solo las desviaciones que lo afecten precisan ser corregidas. En nuestros pacientes se han realizado 8 septoplastias intraoperatorias sin que esto quebrante la cirugía, salvo en los escasos minutos requeridos para la misma. Una buena exposición de la celda hipofisaria es clave para conseguir una adecueda resección del adenoma 3 y ello depende también de la neumatización del esfenoides. Es por ello importante destacar, que la neumatización esfenoidal ha sido suficiente para acceder a la silla turca en todos los casos. La rápida localización del ostium esfenoidal ha generado una vía rápida y segura de abordaje. El uso del neuronavegador reduce el tiempo quirúrgico y facilita la cirugía. Elimina todos los inconvenientes que comporta un aparato de radiología en quirófano, pero, sobre todo, la imagen tridimensional que nos aporta provee una orientación más segura y precisa, al mismo tiempo que nos permite trabajar en tiempo real las imágenes 4. La exéresis incompleta del tumor es algo mayor que en algunas series de pacientes 10 y similar a otras 11. La curva de aprendizaje influye significativamente en este parámetro 3,12. Pero en nuestro caso pensamos que ha sido más significativo el gran tamaño tumoral, ya que en 13 pacientes (37%) había afectación del seno cavernoso que dificultaba la exéresis completa. Las complicaciones que destacan, como en otras series 9,10 son los transtornos endocrinológicos, que se dan de forma similar en otros abordajes En series españolas de cirugía de adenomas hipofisarios, por vía microquirúrgica y endoscópica, estas complicaciones llegan al 54% 11.En nuestro caso los déficits hormonales totales (panhipopituitarismo) afectan al 37% de los pacientes y los parciales a otro 37% (tabla 2). Destacamos la ausencia de complicaciones graves como infecciones intracraneales, lesiones del nervio óptico o de otros pares craneales y hemorragias. También que el 50% de los pacientes que sufrían pérdida visual previa han mejorado tras la exéresis tumoral. Desde el punto de vista otorrinolaringológico, la preservación de la vía aérea nasal ha sido la norma. Aunque el objetivo de la cirugía es eliminar el tumor, las secuelas sobre la vía nasal, bajo la forma de obstrucción, rinitis atrófica y/o anosmia, son muy importantes para el paciente 16. Conservar una nariz plenamente funcional es, en nuestra opinión, un objetivo fundamental en cualquier abordaje transnasal neuroquirúrgico. La fuga de líquido cefalorraquídeo postoperatoria sólo ha acontecido en un paciente y ha sido necesaria una revisión quirúrgica. Pensamos que el cierre del suelo de la silla turca que hemos efectuado es suficiente, sin necesidad de colgajos pediculados de mucosa nasal 17,18. El abordaje desde ambos esfenoides a través de ambas fosas nasales (óptica por una fosa nasal y resto de instrumentos por la otra) es fundamental para una adecuada visión 3. La resección de un fragmento de 1 cm de tabique nasal adyacente al nostrum agiliza la orientación, disposición y manejo de los instrumentos dentro de la fosa hipofisaria. Así mismo, la fijación del endoscopio mediante el brazo articulado Unitrac estabiliza el campo operatorio y facilita al segundo cirujano el manejo del aspirador u otro instrumento, optimizando la exéresis tumoral. Aunque no ha sido objeto de este trabajo la comparación con otros abordajes, la literatura recoge 13,15,19,yes nuestro convencimiento, que el abordaje endoscópico es
6 30 M. Armengot et al más rápido, con menos pérdida sanguínea, menos dolor y estancia postoperatorias y con menos complicaciones. La visión endoscópica de la fosa pituitaria mediante endoscopios de 0 y 30 grados permite identificar restos tumorales que no se verían con el microscopio. Nos proporciona además una visión panorámica de las referencias anatómicas limítrofes 3,13. Conclusiones Concluímos, que el abordaje transnasal endoscópico de los adenomas hipofisarios aporta grandes ventajas: Mínimo trauma nasal con la esfenoidotomía bilateral; el endoscopio aporta una visión panorámica que previene la iatrogenia.; la combinación de ópticas de 0 y 30 grados permite descubrir restos tumorales ocultos; se preservan todas las funciones nasales y disminuyen las complicaciones rinológicas post y peroperatorias. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Sanno A, Teramoto A, Osamura RY, Horvath E, Kovacs K, Lloyd RV, et al. Pathology of pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am. 2003;14: Otori N, Haruna S, Kamio M, Ohshi G, Moriyama H. Endoscopic transethmosphenoiodal approach for pituitary tumours with image guidance. Am J Rhinol. 2001;15: Wormald PJ. Cirugía endoscópica nasosinusal. Anatomía, reconstrucción tridimensional y técnica quirúrgica. 2 a edición Thieme Medical Publishers, Inc; Liu JK, Weiss MH, Couldwell WT. Surgical approaches to pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am. 2003;14: Díaz A, Armengot M, Alba JR, Barcia JA, Basterra J. Abordajes transnasales para los tumores de región hipofisaria. Nuestra experiencia. Acta Otorrinolaringol Esp. 2003;54: Wilson CB. A decade of pituitary microsurgery: The Herbert olivecrona lecture. J Neurosurg. 1984;61:814 33; De Divitiis E, Cappabianca P, Laws E. Microscopic and endoscopic transphenoidal surgery. Neurosurgery. 2002;51: Lang J. Bases anatómicas de las fosas nasales y de los senos paranasales. En: Bernal M, Massegur H, Sprekelsen C, Ademá JM, Horacio H, Fabra JM, editors. Cirugía endoscópica nasosinusal. Girona: Gràfiques Alzamora SA; p Lubbe D, Semple P. Pre-operative assessement of patients undergoing endoscopic, transnasal, transsphenoidal pituitary surgery. J Laryngol Otol. 2008;122: Enseñat J, Quesada JL, Aparicio J, Pámies C, Barber X, Topczewski T, et al. Comparación del abordaje sublabial transesfenoidal microquirúrgico frente endonasal transesfenoidal endoscópico. Estudio prospectivo de 50 pacientes Neurocirugía. 2009;20: Sandoval JH, Flores F, Vargas MC, Páez JM. Complicaciones del abordaje endonasal directo transesfenoidal en el manejo de adenoma de hipófisis. Neurocirugía. 2007;18: Civantos Modino S, Montaño Martínez J, López Serrano R, Díaz Guardiola P, Guijarro De Armas G, Gómez Angulo JC, et al. Casuistry review of patients undergoing surgery for pituitary adenomas in GetafeUniversity Hospital (Spain). Endocrinol Nutr Jun 22. [Epub ahead of print]. 12. Sonnenburg RE, White D, Ewend MG, Senior B. The learning curve in minimally invasive pituitary surgery. Am J Rhinol. 2004;18: Higgins TS, Courtemanche C, Karakla D, Strasnick B, Singh RV, Koen JL, Han JK. Analysis of transnasal endoscopic versus transseptal microscopic approach for excision of pituitary tumors. Am J Rhinol. 2008;22: Neal JG, Patel SJ, Kulbersh JS, Osguthorpe JD, Schlosser RJ. Comparison of techniques for transsphenoidal pituitary surgery. Am J Rhinol. 2007;21: Shah S, Har-El G. Diabetes insipidus after pituitary surgery: incidence after traditional versus endoscopic transsphenoidal approaches. Am J Rhinol. 2001;15: Zada G, Kelly DF, Cohan P. Endonasal transsphenoidal approach for pituitary adenomas and other sellar lesions: an assessement to efficacy, safety, and patient impressions. J Neurosurg. 2003;98: Harvey RJ, Sheahan PO, Schlosser RJ. Inferior turbinate pedicle flap for endoscopic skull base defect repair. Am J Rhinol Allergy. 2009;23: Hadad G, Bassagasteguy l, Carrau RL, Mataza JC, Kassam A, Snydeman CH, et al. A novel reconstructive technique after endoscopic expanded endonasal approaches: vascular pedicle nasoseptal flap. Laryngoscope. 2006;116: Rotenberg B, Tam S, Ryu WH, Duggal N. Microscopic versus endoscopic pituitary surgery: a systematic review. Laryngoscope. 2010;120:
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