ROVARTAL HIPOLIPEMIANTE

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1 ROVARTAL HIPOLIPEMIANTE COMPOSICIÓN ROVARTAL 10: Cada comprimido contiene: Rosuvastatina 10 mg; Almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estereato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, macrogol 6000, excipientes c.s. ROVARTAL 20: Cada comprimido contiene: Rosuvastatina 20 mg; Almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estereato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo, macrogol 6000, excipientes c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA ROVARTAL es un inhibidor competitivo y selectivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de convertir el HMG-CoA a mevalonato, un precursor de los esteroles que incluyen al colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce la cantidad de mevalonato y subsecuentemente reduce los niveles de colesterol en las células, principalmente hepáticas. Esto se traduce en un aumento compensatorio de los receptores de LDL en la membrana del hepatocito y en un incremento de la captación hepática de C-LDL desde la circulación. Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado se incorporan a la apolipoproteína B (ApoB) para formar la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), la cual se libera al torrente sanguíneo y se distribuye a los tejidos periféricos. A su vez, la lipoproteína de baja densidad (LDL) rica en colesterol se forma a partir de la VLDL y es depurada principalmente en hígado a través de su receptor de alta afinidad. ROVARTAL al producir indirectamente un aumento de la captación y del catabolismo de LDL e inhibir la síntesis hepática de VLDL, reduce el número total de partículas de VLDL y LDL. Además, ROVARTAL aumenta la cantidad de lipoproteína de alta densidad (HDL), la cual contiene Apo A-I; dicha fracción lipídica está involucrada, entre otras cosas, en el transporte reverso de colesterol desde los tejidos extrahepáticos hacia el hígado. En ensayos con hepatocitos de rata, ROVARTAL fue 7 veces más potente que atorvastatina para inhibir la actividad de la HMG-CoA reducatasa; en otro ensayo que utilizó HMG-CoA reductasa humana, ROVARTAL fue 8 veces más potente que pravastatina. Por esta razón ROVARTAL reduce más enérgicamente el C-LDL que otras estatinas, con un efecto dosis-dependiente que oscila entre un 34% y un 65%. Múltiples estudios experimentales han demostrado que ROVARTAL posee propiedades beneficiosas para la estabilidad de la placa aterosclerótica no derivados exclusivamente de su capacidad de reducir las concentraciones de lípidos en el plasma, sino también de efectos independientes de la reducción de la síntesis hepática de colesterol; son los efectos pleiotrópicos, relacionados con la restauración de la disponibilidad de NO endotelial y por lo tanto de todos sus efectos antiaterogénico, a saber: disminución de la respuesta inflamatoria y la activación plaquetaria, estimulación de la fibrinolisis, mejoría de la función endotelial y modulación de la proliferación de células musculares lisas (CML). Otros estudios han demostrado la capacidad antiinflamatoria endotelial de ROVARTAL, concluyendo que inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias, impide la adhesión de leucocitos en la superficie endotelial, impide la formación de células espumosas

2 (macrófagos cargados de lípidos) y disminuye las concentraciones circulantes de proteína C reactiva de alta sensibilidad (aspcr). Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad: La biodisponibilidad de rosuvastatina es de aproximadamente 20%, observándose el peak máximo de concentración plasmática alrededor de las 3 a 5 horas, después de la administración oral. Los alimentos reducen la absorción en un 20%, pero no afectan la biodisponibilidad global. Metabolismo: A diferencia de pro-drogas como lovastatina o simvastatina, la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma es asociada principalmente a la droga parental. La administración diurna o nocturna no afecta la farmacocinética de rosuvastatina o el efecto reductor del colesterol. Rosuvastatina parece ser metabolizado en una extensión limitada a un metabolito que es 7 veces menos potente como hipolipemiante que la droga madre, en consecuencia más del 90% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa plasmática se debe a la rosuvastatina. La rosuvastatina se metaboliza poco (un 10%), utilizando isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 del citocromo P-450, por lo que su posible interacción con otros medicamentos es baja. En definitiva y a diferencia de lovastatina, simvastatina y atorvastatina, rosuvastatina no se metaboliza vía isoenzima CYP3A4, enzima clave para la biotransformación de otros medicamentos comúnmente utilizados en la enfermedad cardiovascular y por lo tanto no altera su biodisponibilidad. Es así que estudios in vivo han demostrado que los antifúngicos azólicos (itraconazol, ketoconazol, fluconazol) y la eritromicina que se metabolizan fundamentalmente por la vía CYP3A4 tienen mínimo o ningún efecto sobre la farmacocinética de rosuvastatina. Unión a proteínas plasmáticas: Rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas en un 88%. El volumen de distribución aparente, con una biodisponibilidad del 100%, se calcula entre 10 y 15 litros. Eliminación y excreción: La vida media de eliminación es aproximadamente de 20 horas. Rosuvastatina es eliminada principalmente como droga no cambiada vía ruta fecal (90%, incluyendo droga no absorbida) y aproximadamente 10% de la dosis es eliminada renalmente. Aproximadamente el 72% de una dosis absorbida es excretada vía biliar y cerca del 28% es excretada renalmente. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática En pacientes con enfermedad hepática alcohólica, el área bajo la curva (AUC) de rosuvastatina aumenta entre un 5 y un 21%. Insuficiencia renal Las concentraciones séricas de rosuvastatina aumentan aproximadamente 3 veces en pacientes con insuficiencia renal severa (clearence de creatinina <30 ml/min) versus pacientes con función renal normal. La dosis de ROVARTAL más baja es recomendada para pacientes con clearence de creatinina <30 ml/min. La hemodiálisis no aumenta significativamente el clearence de rosuvastatina. Las concentraciones séricas de rosuvastatina aumentan aproximadamente un 50% en pacientes hemodializados, versus pacientes con función renal normal. Niños En un estudio farmacocinético de pacientes de 10 a 17 años de edad, dosis únicas y múltiples de ROVARTAL resultaron en valores de Cmax y AUC similar a los adultos que recibieron las mismas dosis.

3 Ancianos Diferencias mínimas en la farmacocinética de ROVARTAL ha sido notada para los ancianos, respecto de adultos voluntarios jóvenes (AUC aumentó en un 6%); estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas. Diferencias de género Mínimas diferencias en la farmacocinética de ROVARTAL han sido notadas entre hombres y mujeres (AUC disminuyó un 9%); estas diferencias no son consideradas clínicamente significativas. Diferencias étnicas Análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de ROVARTAL entre grupos caucásicos, hispánicos y negros o afrocaribeños. Sin embargo, estudios farmacocinéticos muestran una elevación de aproximadamente 2 veces en la exposición media (AUC) en japoneses residentes en Japón y en chinos residentes en Singapur, cuando son comparados con caucásicos residentes en Norteamérica y Europa. INDICACIONES Adultos: ROVARTAL está indicado como terapia coadyuvante a la dieta para reducir el colesterol total (CT) elevado, C-LDL, ApoB, colesterol no HDL y triglicéridos y para aumentar el C- HDL en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterozigota y no familiar) o dislipidemia mixta (Fredrickson tipos IIa o IIb); hipertrigliceridemia con VLDL aumentado o disbetalipoproteinemia. ROVARTAL está indicado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigota. ROVARTAL está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis (por ej: carotídea, coronaria). ROVARTAL está indicado para prevención primaria de ECV, incluyendo profilaxis de infarto al miocardio, profilaxis de AVE y para reducir el riesgo de procedimientos de revascularización en pacientes sin evidencia de enfermedad coronaria, pero con factores de riesgo para ECV. Niños: ROVARTAL está indicado en pacientes pediátricos 10 a 17 años para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento a la dieta para reducir el c- total, c-ldl y los niveles de ApoB en adolescentes varones y niñas (al menos 1 año después de la menarquía). El tratamiento farmacológico se debe iniciar después de haber iniciado una terapia con una dieta que no permita alcanzar los resultados esperados, y en donde los exámenes de laboratorio muestren: C-LDL >190 mg/dl, o bien >160 mg/dl, más antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura (CVD) o de 2 o más factores de riesgo cardiovascular. CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad conocida a la droga, enfermedad hepática activa, embarazo, lactancia y en mujeres con potencial de concebir que no utilicen medidas anticonceptivas adecuadas. EFECTOS ADVERSOS Rosuvastatina es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas han sido usualmente leves y transitorias. En los estudios clínicos que incluyen más de

4 pacientes, el 3% de los pacientes discontinuaron la terapia debido a experiencias adversas atribuibles a la rosuvastatina. Los eventos adversos más frecuentemente relacionados con la administración de rosuvastatina fueron mialgia, constipación, astenia, dolor abdominal y náusea. Las experiencias adversas reportadas en 2% de los pacientes en estudios clínicos controlados con placebo se muestran en la tabla 1; discontinuaciones debidas a estos efectos adversos en estos estudios sobre 12 semanas de duración ocurrieron en el 3% de los pacientes con rosuvastatina y el 5% con placebo. Tabla 1. Eventos adversos en estudios clínicos controlados. Eventos adversos Rosuvastatina N=744 Placebo N=382 Faringitis Cefalea Diarrea Dispepsia Náusea Mialgia Astenia Dolor de espalda Síndrome gripal Infección del tracto urinario Rinitis Sinusitis PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS Embarazo: Rosuvastatina puede causar daño fetal. El uso de rosuvastatina está contraindicado durante el embarazo. Se recomienda que las mujeres con potencial reproductivo tomen medidas anticonceptivas apropiadas para evitar la concepción. Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial al inhibir la HMG-CoA reductasa pesa más que la ventaja del tratamiento durante el embarazo. Lactancia: El uso de rosuvastatina está contraindicado durante la lactancia. No se sabe si rosuvastatina se excreta en la leche humana, pero se sabe que otro fármaco de esta misma clase se excreta en una pequeña cantidad a través de la leche materna. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa potencialmente pueden causar reacciones adversas graves en lactantes, debido a esto las mujeres que requieren tratamiento con rosuvastatina deben ser advertidas de no amamantar a sus bebés. Efecto sobre el músculo esquelético: Se han reportado casos de miopatía y rabdomiólisis con falla renal aguda secundaria a mioglobinuria debido a la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estos riesgos pueden ocurrir con cualquier dosis, pero el riesgo se incrementa a dosis máxima (40 mg). Debe administrarse con precaución a pacientes

5 con factores de riesgo predisponentes a la miopatía (por ejemplo, edad 65 años, tratamiento inadecuado del hipotiroidismo, insuficiencia renal). El riesgo de miopatía durante el tratamiento con rosuvastatina puede incrementarse con la administración concomitante de algunos medicamentos, como fenofibrato, niacina, gemfibrozilo, ciclosporina, lopinavir, ritonavir o atazanavir/ritonavir. Si durante el tratamiento con rosuvastatina los niveles de creatin-quinasa (CK) se encuentran muy elevados (>10 veces el límite superior normal), la terapia deberá ser discontinuada. Esta misma decisión se debe tomar si se diagnostica o se sospecha miopatía. El tratamiento debe interrumpirse temporalmente en cualquier paciente con una enfermedad aguda grave que sugiera miopatía o con predisposición a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, como por ejemplo, sepsis, hipotensión, deshidratación, cirugía mayor, trauma, severos desordenes metabólicos, endocrinos y de los electrolitos o convulsiones no controladas. Todos los pacientes deben ser instruidos que ante la aparición de dolores musculares inexplicables, fragilidad o debilidad, especialmente si son acompañados por malestar o fiebre, deben informar al especialista a la brevedad. Anormalidades de las enzimas hepáticas y monitoreo: Se recomienda monitoreo de las enzimas hepáticas antes y a las 12 semanas siguientes al inicio del tratamiento y ante cualquier aumento de la dosis, junto con esto se recomienda el monitoreo periódico (cada 6 meses) de las enzimas hepáticas. Se han reportado aumentos de las transaminasas en suero (SGOT-SGPT) tras la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En la mayoría de los casos, los aumentos fueron transitorios y se resolvieron o mejoraron tras una breve interrupción del tratamiento. Aunque no se pudo determinar una relación causal, se han reportado casos de ictericia durante el tratamiento con rosuvastatina, que se resolvieron favorablemente al discontinuar la terapia. En el análisis de los ensayos controlados con placebo, el aumento de las transaminasas séricas de más de 3 veces el límite superior normal fue reportado en el 1.1% de los pacientes tratados con rosuvastatina, versus el 0.5% de los pacientes tratados con placebo. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles sanguíneos de las transaminasas deben ser monitoreados hasta que las anomalías se hayan resuelto. Si el incremento de las transaminasas es 3 o más veces superior al límite normal, la reducción de la dosis o la suspensión de rosuvastatina es recomendable. Rosuvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática crónica. Uso concomitante con anticoagulantes cumarínicos: Se debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes orales en concomitancia con rosuvastatina. Rosuvastatina puede potenciar el efecto de los anticoagulantes del tipo cumarina, produciendo prolongación del tiempo de protrombina/inr. En pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos y rosuvastatina concomitantemente, se debe determinar el valor INR al inicio de la terapia y, durante el tratamiento, evaluar el INR con una frecuencia apropiada para detectar posibles alteraciones significativas. Proteinuria y hematuria: Se han reportado casos de proteinuria y hematuria microscópica en pacientes tratados con rosuvastatina. Estos hallazgos fueron más frecuentes en pacientes tratados con dosis de 40 mg. Proteinuria y hematuria generalmente fueron signos transitorios y no se asociaron con un empeoramiento de la función renal. Aunque el significado clínico de este hallazgo es desconocido, una reducción de la dosis debe ser considerada para los pacientes en tratamiento con rosuvastatina, que experimenten proteinuria persistente inexplicable y/o hematuria, durante la prueba rutinaria de análisis de orina.

6 Efectos endocrinos: Aumentos en HbA1c y glicemia en ayunas se han reportado con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo rosuvastatina. Aunque los estudios clínicos han demostrado que rosuvastatina sola no reduce la concentración plasmática basal de cortisol o la reserva adrenal, se debe tener precaución si este medicamento es administrado concomitantemente con medicamentos que puedan disminuir los niveles o la actividad de los esteroides endógenos, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Raza: Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición sistémica en sujetos de origen japonés y chino comparados con sujetos caucásicos. INTERACCIONES Rosuvastatina se metaboliza poco por vía hepática (10%) y lo hace utilizando las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19, por tanto su posible interacción con otros medicamentos (sobre todo si se metabolizan utilizando la vía CYP3A4) es muy baja y de significativo menor potencial que otras estatinas que se metabolizan vía CYP3A4 como lovastatina, simvastatina y atorvastatina. Anticoagulantes cumarínicos: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la iniciación del tratamiento o sobre titulación con rosuvastatina, en pacientes tratados concomitantemente con antagonistas de la vitamina K como warfarina puede aumentar el INR (índice normalizado internacional de actividad de protrombina). Al discontinuar o subtitular con rosuvastatina, disminuye dicho índice. Se recomienda la monitorización periódica del INR, durante el inicio o durante los cambios de dosis, en el tratamiento con rosuvastatina en pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos. Ciclosporina: Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los niveles plasmáticos (área bajo la curva) de rosuvastatina aumentan significativamente. La dosificación de rosuvastatina en pacientes que toman ciclosporina concomitantemente debe limitarse a 5 mg 1 vez al día. Gemfibrozilo, niacina y otros fibratos: La concomitancia de rosuvastatina y gemfibrozilo puede producir un incremento del Cmax y del área bajo la curva de rosuvastatina, con el consiguiente aumento del riesgo de miopatía en el paciente. Este aumento se considera clínicamente significativo y en lo posible el tratamiento concomitante debe evitarse. La misma interacción podría darse con niacina u otros fibratos, aunque sólo se ha informado con gemfibrozilo. Antiácidos que contengan Al (aluminio) o Mg (magnesio): La administración simultánea de rosuvastatina con algún antiácido que contenga aluminio o magnesio puede producir una reducción en la concentración plasmática de rosuvastatina de aproximadamente un 50%. Este efecto es mitigado cuando el antiácido es administrado 2 horas después de rosuvastatina. Eritromicina: El uso concomitante de eritromicina y rosuvastatina disminuye en un 20% el AUC (0-t) y en un 30% la Cmax de rosuvastatina. Esta interacción puede ser causada por el aumento en la motilidad gástrica producida por eritromicina. Anticonceptivos orales/terapia de reemplazo hormonal (THR): EI uso concomitante de rosuvastatina y un anticonceptivo oral produjo un aumento en el área bajo la curva del estradiol y del norgestrel, del 26% y 34%, respectivamente. Estos aumentos en los niveles plasmáticos deben ser considerados al elegir las dosis de los anticonceptivos orales. No hay información farmacocinética disponible en mujeres que estén con administración concomitante de rosuvastatina y THR, pero un efecto similar no puede ser excluido. Sin

7 embargo, la concomitancia ha sido extensamente empleada en mujeres durante estudios clínicos siendo bien tolerada. Fluconazol-itraconazol: La administración concomitante de fluconazol o itraconazol con rosuvastatina puede producir un aumento en el área bajo la curva de rosuvastatina en un 14% y 28% respectivamente; y con ello un aumento en el riesgo de padecer miopatía o rabdomiólisis. Amiodarona: Se ha reportado 1 caso, en donde se produjo la elevación marcada, pero asintomática de los niveles de transaminasas séricas. Se recomienda tomar las precauciones necesarias si estos fármacos se utilizan simultáneamente y considerar periódicamente el seguimiento de los niveles plasmáticos de las transaminasas. Pectina: La pectina puede disminuir la absorción y con ello la eficacia de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Existen 3 reportes de pacientes tratados con lovastatina concomitantemente con fibra de pectina. Lopinavir y ritonavir: La administración conjunta de lopinavir/ritonavir y rosuvastatina aumentó significativamente el AUC y la Cmax de la rosuvastatina en aproximadamente 2 veces y 5 veces, respectivamente. Se recomienda la disminución de la dosis de rosuvastatina a 10 mg 1 vez al día. El efecto de otros inhibidores de la proteasa sobre la farmacocinética de rosuvastatina no ha sido estudiado. SOBREDOSIFICACIÓN No hay un tratamiento específico. Debe tratarse al paciente de manera sintomática e instituir medidas generales de apoyo según se requiera. DOSIFICACIÓN Dosis en adultos: Dosis usual: vía oral, mg por vía una vez al día, en cualquier hora del día, con o sin alimentos. La dosificación debe individualizarse de acuerdo con la patología y la respuesta del paciente. La mayoría se controla con la dosis inicial; sin embargo, si es necesario, puede hacerse ajuste de la dosis después de 2 semanas. Hipercolesterolemia primaria (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica), dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia aislada: dosis inicial recomendada, 10 mg una vez al día. Hipercolesterolemia severa (incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica): dosis inicial recomendada, 20 mg una vez al día. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: dosis inicial recomendada, 20 mg una vez al día. Pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis no debe exceder de 10 mg al día. Dosis pediátrica: En hipercolesterolemia familiar heterocigota (10 a 17 años): 5-20 mg/día; dosis máxima recomendada, 20 mg/día (dosis superiores a 20 mg no han sido estudiadas en este tipo de pacientes). La dosis debe ser individualizada de acuerdo a la meta recomendada de la terapia. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. Rosuvastatina puede administrarse a cualquier hora del día, con o sin alimentos. PRESENTACIONES ROVARTAL 10: envase 30 comprimidos. ROVARTAL 20: envase 30 comprimidos.