Forum de residentes. Esclerosis tuberosa. Luis Mazzuoccolo, Eugenia Cappetta y Matías Maskin

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1 Forum de residentes Coordinadora: Patricia Della Giovanna Arch. Argent. Dermatol. 59: , 2009 Esclerosis tuberosa Luis Mazzuoccolo, Eugenia Cappetta y Matías Maskin Esta sección actualiza temas de interés en la práctica dermatológica. Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarios ad hoc. PREGUNTAS 1. Con respecto a la esclerosis tuberosa (ET) marque la opción correcta: a. La ET se hereda en forma autosómica recesiva. b. La tríada característica está constituida por: convulsiones, retraso mental y angiofibromas. c. El 10% de los casos corresponden a mutaciones espontáneas. d. La incidencia de ET es de 1/1000 nacidos vivos. e. Más del 50% de los enfermos tiene un coeficiente intelectual (CI) menor a Marque la opción correcta en relación a las alteraciones genéticas observadas en la esclerosis tuberosa: a. La ET tiene una penetrancia cercana al 100%. b. La enfermedad se produce por mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 que producen una sobreexpresión de la hamartina y la tuberina. c. En los casos familiares la mutación más frecuente es en el gen de la hamartina. d. Los pacientes con mutaciones en el gen de la hamartina tienen enfermedad más severa. e. Los pacientes con mutaciones en un solo alelo de los genes TSC1 ó 2 desarrollan formas más severas de la enfermedad. 3. Marque verdadero o falso, según corresponda, en relación a la fisiopatología de la esclerosis tuberosa: a. En condiciones basales el complejo hamartina-tuberina tiene gran actividad activadora de GTP-asa. b. La activación del complejo hamartina-tuberina disminuye la concentración de mtor. c. Las alteraciones en la concentración del complejo mtor observadas en la esclerosis tuberosa disminuyen la proliferación celular. d. A diferencia del complejo mtor2, el complejo mtor1 no es sensible a la rapamicina. e. La alta prevalencia de neoplasias malignas es consecuencia de las alteraciones en la concentración de la proteinkinasa B (AKT). 4. Cuál de los siguientes no constituye un criterio mayor para el diagnóstico de ET?: a. Angiofibromas faciales. b. Fibromas periungueales. c. Lesiones en confetti. d. Nevo conectivo (piel de zapa). e. Más de tres máculas albinóticas. 5. Cuál es la manifestación dermatológica más frecuente de la ET?: a. Angiofibromas faciales. b. Máculas albinóticas. c. Nevo conectivo ( piel de zapa ). d. Fibromas ungueales. e. Placa fibrosa de la frente. 6. Señale la afirmación correcta con respecto a las manifestaciones dermatológicas de la ET: a. Los angiofibromas no son patognomónicos. b. No se han descrito angiofibromas faciales unilaterales. c. Los angiofibromas no tienden a recurrir luego del tratamiento. d. Los nevos conectivos se localizan más frecuentemente en las extremidades. e. Los fibromas periungueales se localizan más frecuentemente en los dedos de las manos. 7. Marque la opción correcta con respecto a las manifestaciones extracutáneas de la ET: a. Las lesiones retinianas son infrecuentes. b. La linfangioleiomiomatosis pulmonar afecta por 129

2 Luis Mazzuoccolo y colaboradores igual a hombres y mujeres. c. El rabdomiosarcoma cardíaco es la principal causa de muerte. d. Las manifestaciones neurológicas están presentes en más del 80% de los pacientes. e. El 70% de los pacientes con ET tienen angiomiolipomas renales, factores predisponentes para carcinoma renal, por lo que la incidencia de estas neoplasias es mayor que en la población general. 8. Al momento del diagnóstico de ET, el paciente debe someterse a los siguientes estudios excepto: a. Evaluación neurocognitiva. b. Examen oftalmológico completo. c. Ecografía renal. d. Resonancia nuclear magnética de cerebro. e. Resonancia nuclear magnética abdominal. 9. Se presenta a la consulta una pareja que tiene un hijo con ET. Ninguno de los progenitores tiene signos de ET. Cuál es el riesgo de esta pareja de tener otro hijo con ET? (marque la o las opciones correctas): a. Dado que es una enfermedad autosómica dominante el riesgo de tener otro hijo con ET es del 50%. b. Dado que lo más probable es que se trate de una mutación de novo, el riesgo de tener otro hijo con ET es igual al de la población general. c. Dado que es frecuente encontrar mosaicismos, el riesgo de tener otro hijo con ET es del 1-5%. d. Si el padre tiene mosaicismo en la línea germinal (demostrada en el esperma), el riesgo puede ascender hasta el 50% dependiendo del número de gametas afectadas. e. Dado el alto porcentaje de no penetrancia en la ET, es necesario evaluar a los abuelos antes de establecer el riesgo. RESPUESTAS 1. Opción correcta: b. El complejo esclerosis tuberosa es una enfermedad genética, multisistémica, agrupada dentro de los síndromes neurocutáneos al igual que la neurofibromatosis, el Sturge-Weber y el von Hippel Lindau - y se caracteriza por la formación de lesiones hamartomatosas en diferentes tejidos, preferentemente piel, cerebro, retina, riñón, corazón y pulmones. El nombre actual fue acuñado en 1880 por Bourneville. En 1908 Vogt definió la tríada característica: convulsiones parciales, retraso mental y angiofibromas faciales. Sin embargo, esta tríada sólo puede observarse en menos del 30% de los casos. Se transmite en forma autosómica dominante, alrededor del 60% de los casos corresponden a mutaciones esporádicas en los genes TSC 1 (tuberous sclerosis complex) o TSC 2, ubicados en los cromosomas 9 y 16 respectivamente. La incidencia varía entre 1/5800 y 1/10000 nacidos vivos, si bien esta cifra puede ser menor a la real debido al subdiagnóstico de casos con manifestaciones leves o asintomáticos. Con respecto al desarrollo cognitivo, más del 50% de los pacientes presentan un coeficiente intelectual mayor a 70, el cual es considerado normal; mientras que el 20-30% tienen un coeficiente intelectual profundamente alterado con valores menores a Opción correcta: a. La esclerosis tuberosa tiene una penetrancia cercana al 100% y una expresión clínica muy variable. La enfermedad se produce por mutaciones que inactivan los genes TSC1 y TSC 2, que codifican para las proteínas hamartina y tuberina respectivamente. En las formas esporádicas las mutaciones del gen TSC2 son 4 a 5 veces más frecuentes que las del TSC1, mientras que en los casos familiares ambos genes se alteran con la misma frecuencia. Los pacientes con alteraciones en el gen TSC 2 desarrollan una enfermedad más severa. No se han descrito sitios preferenciales de mutación en estos genes. Para la formación de tumores es necesaria la presencia de alteraciones en ambos alelos de los genes de la esclerosis tuberosa. De acuerdo a la teoría de los dos golpes de Knudson, se requieren 2 mutaciones para la aparición de tumores. Las segundas mutaciones suelen ser deleciones extensas que afectan a loci adyacentes, con la consecuente pérdida de marcadores heterocigotas polimórficos. Este fenómeno se denomina pérdida de heterocigocidad y se observa en casi todos los tumores de la ET, con la excepción de los tubérculos corticales cerebrales, en los cuales se demostró inactividad del complejo hamartina tuberina por fosforilación sin observarse alteraciones en el segundo alelo. En mujeres con mutaciones de novo se observa compromiso somático sin alteraciones en la línea germinal. En estas pacientes se encontraron las mismas mutaciones en las células de angiomiolipomas renales y linfangiomiomatosis pulmonar. Para explicar este fenómeno se desarrolló la teoría de las metástasis benignas que sugiere un progenitor común a nivel renal, que migraría al pulmón para desarrollar lesiones tumorales benignas. Dado que los tumores pulmonares sólo se presentan en mujeres, se cree que los estrógenos podrían estar relacionados a este fenómeno, pero ésto no se ha podido demostrar aún. 130 Arch. Argent. Dermatol.

3 3. Opciones correctas: a: V; b: V; c: F; d: F; e: F. En los últimos años se han realizado grandes avances en la comprensión de la función del complejo hamartina-tuberina. Este complejo funciona en su estado basal como un activador de GTPasa sobre la proteína Rheb, una homóloga de la proteína Ras que al estar unida a GTP activa al complejo mtor. La activación del complejo hamartina tuberina inactiva a la proteína Rheb, diminuyendo así los niveles de mtor. Este último es el blanco de la rapamicina en los mamíferos y tiene actividad de serina y treonina kinasa. Junto con otras proteínas forma dos complejos: el mtorc1, sensible a la rapamicina, y el mtorc2 resistente a la rapamicina. El complejo mtorc1 activa distintas proteínas que estimulan la proliferación celular. En la esclerosis tuberosa las mutaciones del complejo hamartina-tuberina disminuyen la actividad GTPasa, produciendo aumento de la concentración de mtor y estimulando así la proliferación celular. Recientemente se han descrito mejorías importantes en pacientes con angiolipomas tratados con rapamicina. La actividad del complejo hamartina-tuberina está regulada por múltiples proteínas que participan en el control del ciclo celular. Entre éstas se destacan la AMPKinasa y la proteinkinasa B (AKT). La AMPK es una proteína que censa la disminución de los niveles de energía y estimula al complejo hamartinatuberina para disminuir la proliferación celular en situaciones de estrés. La proteinkinasa B fosforila e inactiva el complejo hamartina-tuberina, estimulando la activación de mtor y la proliferación celular. En los pacientes con actividad disminuida del complejo hamartina-tuberina, existen mecanismos de contrarregulación que atenúan la activación de la AKT. Posiblemente, estos mecanismos sean responsables de la baja incidencia de neoplasias malignas en los pacientes con ET, a pesar de las alteraciones en la proliferación celular. Otras proteínas como las ciclinas actúan inhibiendo al complejo hamartina-tuberina, estimulando así la división celular. 4. Opción correcta: c. El diagnóstico de ET se realiza con la presencia de dos criterios mayores, o un criterio mayor y dos menores. Se define como diagnóstico probable a la suma de un criterio mayor y uno menor; y diagnóstico posible a un criterio mayor o dos o más menores. Los mismos se enumeran a continuación: Criterios mayores - Angiofibromas faciales/placa fibrosa de la frente - Fibromas ungueales o periungueales no traumáticos - Máculas albinóticas (más de tres) - Nevos conectivos (piel de zapa) - Múltiples hamartomas nodulares retinianos - Tubérculos corticales - Nódulos subependimarios - Astrocitoma de células gigantes subependimario - Rabdomioma cardíaco - Linfangiomiomatosis - Angiomiolipoma renal Criterios menores - Pólipos rectales hamartomatosos - Quistes óseos - Líneas migratorias radiales en la sustancia blanca - Fibromas gingivales - Hamartomas no renales - Parche acrómico retiniano - Lesiones cutáneas en confetti - Quistes renales múltiples - Pits en esmalte dental En ocasiones se puede inferir el diagnóstico prenatal, cuando se detectan alteraciones cardiológicas o neurológicas mediante ecografía o resonancia nuclear magnética. Debemos recordar que la enfermedad va sumando criterios con la edad, ya que las distintas manifestaciones clínicas aparecen en distintos momentos del desarrollo, si bien el diagnóstico generalmente se realiza en la infancia. 5. Opción correcta: b. Las máculas albinóticas son nevos dispigmentarios y constituyen la manifestación dermatológica más frecuente y precoz de la ET, siendo en ocasiones la única. Pueden observarse en el 90-98% de los pacientes. Son máculas color blanco mate, de forma poligonal o lanceolada ( en hoja de fresno o punta de flecha ), de 1-3 cm de longitud. Se locali- 131

4 Luis Mazzuoccolo y colaboradores zan más frecuentemente en tronco posterior y en menor medida en extremidades, cabeza, cuello e infrecuentemente en manos, pies y genitales. El eje mayor suele ser axial en extremidades y transversal en tronco. Característicamente un paciente presenta de 1 a 4 lesiones. Estas lesiones son características pero no patognomónicas, dado que el 5% de la población general puede presentar una mácula de este tipo. El estudio histopatológico revela un número normal de melanocitos con una reacción de DOPA poco intensa; ultraestructuralmente, los melanosomas son más pequeños que lo normal. Existen también lesiones en confetti ; las mismas son pequeñas y se distribuyen simétricamente en extremidades. En general se observan luego de la segunda década en el 3 al 28% de los pacientes según distintas series. Estas lesiones se aprecian mejor con luz de Wood (365 nm). El compromiso del cuero cabelludo puede dar poliosis. Los angiofibromas faciales son tumores benignos de tejido conectivo y vascular, que se disponen bilateralmente sobre las eminencias malares y surcos nasogenianos. Su frecuencia es del 80% en mayores de cinco años, suelen evidenciarse entre los tres y cuatro años y hacerse más prominentes con el paso del tiempo. La piel de zapa es un nevo conectivo, presente en el 54% de los casos en mayores de cinco años. Los fibromas ungueales (tumores de Koenen) son tumores benignos de tejido conectivo cercanos o localizados por debajo del lecho ungueal, que se presentan en el 68% de los pacientes entre 15 y 29 años. La placa fibrosa de la frente es una lesión pardo-amarillenta sobreelevada de forma y tamaño variable que se evidencia en el 36% de los pacientes afectados. 6. Opción correcta: a. Los angiofibromas no deben considerarse patognomónicos de la ET, ya que se han descrito en otras entidades o pueden presentarse en forma aislada. En una serie de pacientes con MEN-1 (neoplasias endocrinas múltiples tipo 1) el 88% de los pacientes presentó angiofibromas con características clínicas diferentes a los de la ET. Suelen ser más pequeños, menos numerosos y comprometer el labio superior y borde vermellón, sitios habitualmente respetados en pacientes con ET. Los diagnósticos diferenciales de los angiofibromas faciales incluyen: acné, rosácea, tricoepiteliomas múltiples, tricodiscomas, triquilemomas y queratoacantomas eruptivos generalizados. Los tratamientos disponibles para pacientes con compromiso severo incluyen: criocirugía, curetaje, dermoabrasión, excisión y láser (CO2, argon, pulsed dye laser). Independientemente del método utilizado las lesiones suelen recurrir. Infrecuentemente los angiofibromas faciales pueden presentarse de forma unilateral, pudiendo corresponder a formas segmentarias de ET. Los nevos conectivos se presentan como nódulos o placas duroelásticas cubiertos de piel nomal o ligeramente amarillenta. Pueden ser únicos o múltiples y miden de 1 a 2 cm. Se localizan preferentemente en la región lumbosacra, tronco o muslos. Son infrecuentes en la infancia y tienden a crecer en tamaño y número con los años. Histológicamente se caracterizan por alteraciones en la cantidad o estructura de los elementos de la matriz extracelular. Los fibromas ungueales suelen manifestarse luego de la pubertad y su frecuencia aumenta con el paso de los años; los mismos pueden ser inducidos por traumatismos. Se presentan como nódulos color piel o levemente rojizo sobre el surco lateral, placa ungueal o surco proximal. Son más frecuentes en los dedos de los pies. El tratamiento de elección consiste en la resección de los fibromas sintomáticos, si bien las recurrencias son frecuentes. 7. Opción correcta: d. Las manifestaciones clínicas de la ET son altamente variables, incluso en enfermos de una misma familia. El abanico fenotípico se extiende desde manifestaciones mínimas hasta compromiso neurológico desde el nacimiento con retraso mental severo y convulsiones parciales intratables. La linfangioleiomiomatosis afecta mujeres casi exclusivamente y está caracterizada por proliferación de células de músculo liso y formación de quistes dentro del parénquima pulmonar. Es diagnosticada en la tercera década de vida y el debut es con disnea o neumotórax. Su incidencia es de alrededor del 30%. Los rabdomiosarcomas cardíacos pueden ser intracavitarios o intramurales. Están presentes en más del 60% de los pacientes, pero rara vez causan síntomas. Al contrario de otras manifestaciones de ET, los rabdomiosarcomas cardíacos tienden a desaparecer espontáneamente con los años. Las principales causas de muerte en los pacientes con ET son las renales, seguidas de las del sistema nervioso central y luego la linfagioleiomiomatosis pulmonar. Las manifestaciones neurológicas se presentan en el 80% de los enfermos. Estas incluyen: epilepsia la más frecuente -, retraso mental, trastornos conductuales y autismo entre otras; son vinculables a la presencia de tubérculos en la corteza cerebral, producidos por alteraciones en el desarrollo de la corteza, histológicamente caracterizados por pérdida de la estructura de 6 capas neuronales, neuronas dismórficas, proliferación de astrocitos y otro tipo 132 Arch. Argent. Dermatol.

5 de células conocidas como gigantes. Los tubérculos persisten a lo largo del tiempo y pueden calcificarse o degenerarse en quistes. Otras complicaciones posibles son hidrocefalia y la hipertensión endocraneana, ambas secundarias a obstrucción de la circulación de líquido cefalorraquídeo. Los angiomiolipomas renales son tumores benignos, compuestos por vasos anómalos, células de músculo liso inmaduras y adipocitos. En general son bilaterales, múltiples y son muy frecuentes, presentándose en el 70% de los pacientes con ET. Las principales complicaciones de los angiomiolipomas son secundarias a la obstrucción del sistema excretor renal por el crecimiento de los mismos. La incidencia de carcinoma renal es similar a la de la población general, con la salvedad que en los pacientes con ET el diagnóstico se realiza a edad más temprana. 8. Opción correcta: e. No existen al día de hoy guías estandarizadas para la detección de complicaciones, seguimiento y tratamiento de pacientes con ET por lo que las siguientes son recomendaciones de expertos. Al momento del diagnóstico se impone la realización de determinados estudios, algunos de los cuales deben repetirse a distintos intervalos preestablecidos o cuando algún síntoma localizador se presenta. Estos son: evaluación neurocognitiva y conductual, examen oftalmológico completo, electroencefalograma, electrocardiograma, ecocardiograma doppler color, ecografía renal y resonancia nuclear magnética cerebral. La resonancia magnética de cerebro debe realizarse antes de los 2 años de vida y repetirse anualmente hasta los 21 años, sugieren algunos autores. El objetivo es detectar precozmente lesiones gigantes que produzcan obstrucciones de líquido cefalorraquídeo o astrocitomas. El ecocardiograma debe repetirse si se constatan signos de falla cardíaca, recordando que lo habitual es que los rabdomiosarcomas retrograden espontáneamente en los primeros 3 años de diagnosticados. La evaluación neurocognitiva debe repetirse a los 6 años, al momento de empezar la escolaridad. Es recomendable que la ecografía renal se repita cada 1-3 años para verificar la permeabilidad del sistema excretor renal, frecuentemente bloqueado por el crecimiento de los múltiples angiomiolipomas. La tomografía de tórax está indicada sólo en mujeres, ya que como señalamos anteriormente la linfangioleiomiomatosis es patrimonio del sexo femenino. Debe realizarse a los 21 años y repetirse ante la aparición de síntomas respiratorios. 9. Opciones correctas: c y d. Ante el diagnóstico de un paciente con esclerosis tuberosa, el estudio de los familiares, principalmente de los padres, es muy importante para realizar el consejo genético. Si uno de los padres presenta alteraciones en alguno de los genes, el riesgo de un nuevo hijo con ET es del 50%. En caso de que los análisis genéticos en sangre sean negativos, se debe sospechar la posibilidad de un mosaicismo de línea germinal. En este caso se debe estudiar el esperma paterno. Si el estudio es negativo, el riesgo de tener un hijo con ET es del 1-2% ya que puede tratarse de un mosaicismo no detectado (las células germinales maternas no pueden ser estudiadas). En caso de que se demuestre la mutación el riesgo aumenta hasta el 50% dependiendo del número de gametas afectadas. Si bien lo más probable es que el paciente del caso clínico tenga una mutación espontánea, el riesgo de la pareja de tener otro hijo con la enfermedad no es el de la población general, por la posibilidad de tener mosaicismos no detectados. La no penetrancia se observa en sujetos que tienen el gen mutado sin presentar signos de la enfermedad, y que tienen padres e hijos afectados. Es muy infrecuente, y no hay casos descriptos en la esclerosis tuberosa. Bibliografia 1. Crino, P.B.; Nathanson, K.L.; Henske, E.P.: The Tuberous Sclerosis Complex. N Engl J Med 2006; 355: Curatolo, P. ; Bombardieri, R. ; Jozwiak, S.: Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372(9639): Sun, Y.; Fang, Y.; Yoon, M.S.; Zhang, C.; Roccio, M.; Zwartkruis, F.J.; Armstrong, M.; Brown, H.A.; Chen, J.: Phospholipase D1 is an effector of Rheb in the mtor pathway. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: Mills, J.R.; Hippo, Y.; Robert, F.; Chen, S.M.; Malina, A.; Lin, C.J.; Trojahn, U.: mtorc1 promotes survival through translational control of Mcl-1. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: Hofbauer, G.F.; Marcollo-Pini, A.; Corsenca, A.; Kistler, A.D.; French, L.E.; Wüthrich, R.P.; Serra, A.L.: The mtor inhibitor rapamycin significantly improves facial angiofibroma lesions in a patient with tuberous sclerosis. Br J Dermatol 2008; 159: