Resultados estudio!!

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1 Resultados estudio

2 Evidencia cien*fica SPIRIVA Respimat : Antecedentes administrado con el inhalador Respimat Mejora la función pulmonar Mejora la calidad de vida Mejora la disnea Reduce el riesgo de exacerbaciones Perfil de seguridad favorable Eficacia superior a Ipratropio Eficacia comparable a Spiriva en HandiHaler

3 SPIRIVA Respimat Eficacia superior a Ipratropio 0.2 Spiriva Respimat 10µg Spiriva Respimat 5µg Ipratropio 36µg pmdi Placebo 0.1 P<0.01 Δ FEV 1 [L] Voshaar et al. Respiratory medicine(2008) 102,32-41

4 SPIRIVA Respimat Mejora Función pulmonar, disnea, calidad de Vida y reduce riesgo de exacerbaciones Función Pulmonar (FEV1) Calidad de Vida (SGRQ) 5 mcg 10 mcg PBO 5 mcg 10 mcg PBO 1, ,2 * 42 Δ=3.5 1, Δ= 150 ml Δ= 127 ml P< Días Δ=3.8 P< Días Bateman ED, Respiratory medicine (2010)1-13

5 SPIRIVA Respimat : Ensayo de 1 año, controlado con placebo y con grupos paralelos con Spiriva Respimat 5µ Control 31% 500 Nºpacientes. Incidencia acumulada hasta la 1ª exacerbación (hazard ra`o [HR], 0.69 [95% CI, 0.63e0.77]) Semanas Bateman et al. Respiratory Medicine (2010) 104:

6 Spiriva en HandiHaler Tiempo hasta la primera exacerbación vs Ipratropio Probabilidad de no- exacerbación Tiempo hasta la primera exacerbación: p = 0,008* (n = 356) Ipratropio (n = 179) *Prueba de rango logarítmico Días en tratamiento Vincken et al. Eur Respir J 2002,19:

7 SPIRIVA Respimat Eficacia comparable a Spiriva HandiHaler 150 [ml] p< Respimat 5 µg Respimat 10 µg 100 Clínica y Estadís`camente significa`vo Estadís`camente significa`vo 50 p = vs. Placebo vs. HandiHaler Van Noord J.A. et al. Respiratory Medicine(2009)

8 TIOSPIR Jus\ficación La administración de `otropio con los inhaladores Respimat y HandiHaler permite obtener mejorías similares en la función pulmonar, la CdVRS y los síntomas en pacientes con EPOC 1,2 Se observó un incremento numérico de la mortalidad por cualquier causa con `otropio administrado con el inhalador Respimat frente a placebo en el ensayo y los análisis recopilatorios de los ensayos de Respimat 3 Los ensayos de comparación directa anteriores de `otropio administrado con el inhalador Respimat y HandiHaler tuvieron una duración 4 semanas Un ensayo a gran escala y largo plazo de `otropio administrado con el inhalador Respimat y con el inhalador HandiHaler proporcionaría datos compara\vos robustos sobre seguridad y eficacia para el fármaco en las dos formulaciones EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; CdVRS, calidad de vida relacionada con la salud 1 Tashkin DP, y cols. NEJM 2008;359: Bateman ED, y cols. Respir Med 2010;104: RCP de SPIRIVA Respimat.

9 Meta- análisis Epidemiológico

10 TIOSPIR Ensayo clínico mul`céntrico, aleatorizado, controlado con principio ac`vo y con grupos paralelos 50 PAÍSES 1202 centros Pacientes: aleatorizados tratados Wise Wise RA, RA, y cols. y cols. N Engl N Engl J Med. J Med (en (en prensa). prensa). Wise RA, y cols. Respir Res. 2013;14:40. Wise RA, y cols. ERS NCT ;

11 Resumen del obje\vo y el diseño del estudio Obje\vo: Comparar la eficacia y la seguridad de `otropio administrado con el inhalador Respimat con la de `otropio administrado con el inhalador HandiHaler Diseño: Ensayo mul`céntrico, aleatorizado, controlado con principio ac`vo y con grupos paralelos, doble ciego, doble enmascaramiento Grupos de tratamiento: administrado mediante Respimat 5 μg administrado mediante Respimat 2,5 μg administrado mediante HandiHaler 18 μg Pacientes Edad 40 años, con antecedentes de tabaquismo 10 paquetes- año EPOC moderada a grave (FEV 1 70% del valor predicho; razón FEV 1 /FVC 0,70) Tamaño de la muestra: pacientes

12 Diseño del estudio El período de tratamiento es de 2-3 años en función de los acontecimientos mortales observados* Respimat 5 μg (una vez al día) A Respimat 2,5 μg (una vez al día) HandiHaler 18 μg (una vez al día) C Semanas y posteriormente cada 12 semanas durante 2-3 años Seguimiento 30 días después del tratamiento *Ensayo basado en la aparición de episodios diseñado para finalizar al comunicarse unos 1266 fallecimientos. C, cierre del estudio una vez se hayan alcanzado los 1266 acontecimientos previstos; A, aleatorización; EPOC, enfermedad pulmonar obstruc`va crónica

13 Subestudio de espirometría En un subgrupo de 1370 pacientes, se efectuó una prueba de espirometría en situación basal y se repi`ó cada 24 semanas para registrar los valores mínimos del FEV 1 y la FVC En la mayoría de los pacientes, se disponía de datos de espirometría hasta 120 semanas (> 2 años) FVC, capacidad vital forzada; VEMS, volumen espiratorio máximo en el primer segundo

14 Disposición de los pacientes 3130 no aleatorizados debido a: 16 Acontecimiento adverso 2592 Criterios de inclusión/exclusión 48 Pérdida de seguimiento 227 Re`rada del consen`miento 244 Otro mo`vo 3 Ausente (mo`vo sin especificar) en quienes se evaluó la elegibilidad aleatorizados 48 no recibieron tratamiento 5730 Respimat 2,5 μg una vez al día (grupo por intención de tratar modificado) 5711 Respimat 5 μg una vez al día (grupo por intención de tratar modificado) 5694 HandiHaler 18 μg una vez al día (grupo por intención de tratar modificado) tratados 6 Excluidos por irregularidades en datos 6 Excluidos por irregularidades en datos 7 Excluidos por irregularidades en datos 5724 Respimat 2,5 μg (grupo tratado) 5705 Respimat 5 μg (grupo tratado) 5687 HandiHaler 18 μg (grupo tratado) analizados

15 Variables estudiadas Dos variables principales Tiempo hasta el fallecimiento (cualquier causa) Riesgo hasta la primera exacerbación de la EPOC Variables secundarias Número de exacerbaciones de la EPOC Tiempo hasta la primera exacerbación grave (hospitalización) de la EPOC Número de exacerbaciones graves (hospitalizaciones) de la EPOC Tiempo hasta el primer MACE Variables de evaluación de la seguridad AA graves AA relacionados con el tratamiento del estudio o que provocaran la suspensión del tratamiento MACE (acontecimiento adverso cardiovascular grave) Ictus, accidente isquémico transitorio, IMA, muerte súbita, muerte súbita cardíaca o muerte cardíaca

16 Criterios de inclusión Diagnós\co de EPOC y obstrucción de las vías respiratorias FEV 1 después de broncodilatador 70% del valor predicho FEV 1 /CVF 70% Edad 40 años Antecedentes de tabaquismo 10 paquetes- año Es posible incluir a los pacientes con cardiopa*a concomitante, a menos que presenten: IMA en un período de 6 meses Hospitalización por insuficiencia cardiaca en un período de 12 meses Arritmia inestable o potencialmente mortal que requiera una intervención o un cambio en el tratamiento farmacológico en un período de 12 meses Wise RA, y cols. Respir Res. 2013;14:40.

17 Criterios de exclusión Enfermedades significa\vas aparte de la EPOC que pudieran suponer un riesgo para el paciente o influir en los resultados del estudio Antecedentes recientes ( 6 meses) de IMA Arritmia inestable o potencialmente mortal que requiera una intervención o un cambio en el tratamiento farmacológico durante el úl`mo año Hospitalización por insuficiencia cardiaca en el úl\mo año Asma, fibrosis quís\ca, bronquiectasia clínicamente constatada, enfermedad pulmonar inters\cial, enfermedad tromboembólica pulmonar o previsión de trasplante de pulmón o cirugía de reducción del volumen pulmonar Infección respiratoria o exacerbación de la EPOC en las 4 semanas anteriores a la aleatorización Antecedentes de neoplasia maligna en los úl`mos 5 años que requiera tratamiento Disfunción renal moderada a grave, glaucoma de ángulo estrecho o hiperplasia prostá\ca sintomá\ca significa\va u obstrucción del cuello de la vejiga

18 Hipótesis de análisis Estudio de no inferioridad: Tiempo hasta el fallecimiento Respimat 5 µg frente a `otropio HandiHaler 18 µg Respimat 2,5 µg frente a `otropio HandiHaler 18 µg Estudio de superioridad: Riesgo hasta la primera exacerbación de la EPOC Respimat 5 µg frente a `otropio HandiHaler 18 µg

19 TIOSPIR Caracterís\cas basales de los pacientes Exclusivamente para uso interno CONFIDENCIAL Prohibida su distribución o uso promocional TIOSPIR, Tiotropium Safety and Performance in Respimat

20 Caracterís\cas demográficas basales Caracterís`ca mediante Respimat 2,5 µg (N=5724) mediante Respimat 5 µg (N=5705) HandiHaler 18 µg (N=5687) Varón, % 71,1 72,5 71,0 Edad, años 65,1 ± 9,1 64,9 ± 9,1 65,0 ± 9,0 Índice de masa corporal 26,2 ± 5,7 26,2 ± 5,7 26,2 ± 5,7 Tabaquismo Fumador, % Antecedentes de tabaquismo, años- paquete 37,9 43,6 ± 24,6 38,7 44,1 ± 25,0 37,7 43,7 ± 24,7 Duración de la EPOC, años 7,4 ± 6,1 7,4 ± 6,2 7,5 ± 6,2 Región geográfica, % Europa/África/Australia/Nueva Zelanda La`noamérica Norteamérica Asia Raza, %* Blanca Negra Asiá`ca 55,9 5,8 24,5 13,8 81,8 1,3 14,2 56,8 5,7 23,9 13,6 81,5 1,6 14,1 56,2 6,0 23,8 14,0 81,4 1,5 14,3

21 Caracterís\cas basales de los pacientes Caracterís\ca Espirometría, después de broncodilatación FEV 1, litros* FEV 1, % del valor predicho FVC, litros Razón entre FEV 1 y FVC mediante Respimat 2,5 µg (N=5724) 1,328 ± 0,481 48,0 ± 13,9 2,696 ± 0,848 0,498 ± 0,115 mediante Respimat 5 µg (N=5705) 1,352 ± 0,481 48,5 ± 13,8 2,726 ± 0,843 0,501 ± 0,114 mediante HandiHaler 18 µg (N=5687) 1,338 ± 0,473 48,4 ± 13,9 2,716 ± 0,843 0,498 ± 0,114 Estadio GOLD, % FEV 1 80% 50% FEV 1 < 80% 30% FEV 1 < 50% FEV 1 < 30% 0,2 46,8 40,2 11,4 0,3 48,1 40,1 10,0 0,2 48,0 39,7 10,9 FVC, capacidad vital forzada; GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; FEV 1, volumen espiratorio máximo en el primer segundo

22 Antecedentes cardiacos Antecedentes de trastornos cardíacos, % mediante Respimat 2,5 µg (N=5724) mediante Respimat 5 µg (N=5705) mediante HandiHaler 18 µg (N=5687) Arritmia cardíaca 10,6 10,8 10,7 Clase de insuficiencia cardíaca Ninguna Clase I Clase II Clase III Clase IV IMA 5,9 5,9 6,1 Ictus 2,2 2,4 2,2 Cardiopa a isquémica/ arteriopa a coronaria 91,8 3,3 3,9 0,8 0,0 92,2 3,2 4,0 0,5 0,0 92,3 2,7 4,3 0,6 0,1 14,8 15,0 15,7

23 Medicamentos respiratorios concomitantes basales (pueden mantenerse excepto los an\colinérgicos) Medicación respiratoria, % Respimat 2,5 µg (N=5724) Respimat 5 µg (N=5705) HandiHaler 18 µg (N=5687) Cualquiera 90,8 90,3 90,7 An`colinérgicos inhalados De acción rápida De acción prolongada Agonistas β2 inhalados De acción rápida 17,3 46,5 54,4 De acción prolongada 61,9 Cor`costeroides Inhalados 58,9 Orales 5,0 Antagonistas de los receptores de leucotrienos Mucolí`cos Oxigenoterapia complementaria 2,6 7,1 4,2 17,5 46,8 53,1 61,2 58,8 4,3 2,5 7,2 3,9 17,1 47,3 53,3 62,3 59,4 4,7 2,6 7,4 4,2 Xan`nas 15,9 15,4 15,5 Inhibidor de la fosfodiesterasa- 4 0,1 0,3 0,3 Uso en monoterapia o en combinación fija.

24 Medicamentos cardiovasculares concomitantes Medicamento cardiovascular, % mediante Respimat 2,5 µg (N=5724) mediante Respimat 5 µg (N=5705) mediante HandiHaler 18 µg (N=5687) Cualquiera 51,7 50,9 50,8 Betabloqueantes 14,5 14,1 14,6 Antagonistas del calcio 17,9 18,1 17,2 Inhibidores de la ECA 20,9 21,0 20,2 ARA- II 11,6 11,6 11,1 Nitratos 3,9 4,2 4,2 Ácido ace`lsalicílico 18,9 19,2 19,7

25 TIOSPIR Resultados del criterio principal de valoración Tiempo hasta el fallecimiento (cualquier causa) Riesgo hasta la primera exacerbación de la EPOC TIOSPIR, Tiotropium Safety and Performance in Respimat Exclusivamente para uso interno CONFIDENCIAL Prohibida su distribución o uso promocional

26 Tiempo hasta la muerte por cualquier causa (seguimiento del estado vital) (I) 0,12 Probabilidad de muerte por cualquier causa 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 Respimat 5 µg Respimat 2,5 µg HandiHaler 18 µg Número bajo riesgo: 0, Días desde el inicio del tratamiento Respimat 2,5 μg Respimat 5 μg HandiHaler 18 μg

27 Tiempo hasta la muerte por cualquier causa (seguimiento del estado vital) (II) Margen de no inferioridad Favorable a Respimat Favorable a HandiHaler 0,84 0,96 1,09 Respimat 5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg 0,87 1,00 1,14 Respimat 2,5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 Hazard ra\o Δ 1,25

28 Riesgo hasta la primera exacerbación de la EPOC Probabilidad de exacerbación de la EPOC 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Respimat 5 µg Respimat 2,5 µg HandiHaler 18 µg Número bajo riesgo: 0, Días desde el inicio del tratamiento Respimat 2,5 μg Respimat 5 μg HandiHaler 18 μg

29 Riesgo hasta la primera exacerbación de la EPOC Favorable a Respimat Favorable a HandiHaler 0,93 0,98 1,03 Respimat 5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg 0,96 1,02 1,07 Respimat 2,5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg 0,92 0,94 0,96 0,98 1 1,02 1,04 1,06 1,08 Hazard ra\o

30 TIOSPIR Resultados de los criterios 2arios de valoración de la eficacia Número de exacerbaciones de la EPOC Tiempo hasta la primera exacerbación grave (hospitalización) de la EPOC Subestudio de espirometría TIOSPIR, Tiotropium Safety and Performance in Respimat Exclusivamente para uso interno CONFIDENCIAL Prohibida su distribución o uso promocional

31 Número de exacerbaciones Variable Exacerbaciones de la EPOC Respimat 2,5 µg (N=5724) Respimat 5 µg (N=5705) HandiHaler 18 µg (N=5687) Comparación HR (IC 95 %) Valor de p Pacientes con exacerbación de la EPOC, n (%) 2827 (49,4) 2733 (47,9) 2782 (48,9) Respimat 5 µg frente a HandiHaler Respimat 2,5 µg frente a HandiHaler 0,98 (0,93, 1,03) 1,02 (0,96, 1,07) 0,42 0,56 N.º de exacerbaciones de la EPOC Tasa ajustada de acontecimientos (por año- paciente), (IC 95%) ,59 (0,57, 0,62) 0,59 (0,56, 0,61) 0,59 (0,57, 0,61) Se facilitan HR para todos los análisis previamente especificados. EPOC, enfermedad pulmonar obstruc`va crónica; HR, hazard ra`o; IC, intervalo de confianza Wise RA, y cols. N Engl J Med (en prensa).

32 Tiempo hasta la 1ª exacerbación grave 0,70 Probabilidad de exacerbación grave de la EPOC 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Número bajo riesgo: Días desde el inicio del tratamiento Respimat 2,5 μg Respimat 5 μg HandiHaler 18 μg Solo durante el tratamiento, grupo tratado. Respimat 5 µg Respimat 2,5 µg HandiHaler 18 µg

33 Subestudio de espirometría (n=1370) Favorable a HandiHaler Favorable a Respimat Respimat 5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg Respimat 2,5 µg vs \otropio HandiHaler 18 µg ( δ) Diferencia en ml

34 TIOSPIR Resultados de seguridad Exclusivamente para uso interno CONFIDENCIAL Prohibida su distribución o uso promocional TIOSPIR, Tiotropium Safety and Performance in Respimat

35 Acontecimientos adversos graves Caracterís\ca Respimat 2,5 µg (N=5724) Respimat 5 µg (N=5705) HandiHaler 18 µg (N=5687) Par`cipantes con acontecimientos adversos graves*, n (%) 1937 (33,8) 1846 (32,4) 1842 (32,4) Trastornos respiratorios, torácicos y medias nicos 1017 (17,8) 957 (16,8) 964 (17,0) Infecciones e infestaciones 497 (8,7) 502 (8,8) 495 (8,7) Trastornos cardíacos 293 (5,1) 273 (4,8) 270 (4,7) Neoplasias benignas, malignas y no especificadas 279 (4,9) 274 (4,8) 250 (4,4) Trastornos gastrointes`nales 152 (2,7) 148 (2,6) 140 (2,5) Trastornos del sistema nervioso 136 (2,4) 138 (2,4) 121 (2,1) Trastornos generales y afecciones en el punto de administración 108 (1,9) 99 (1,7) 111 (2,0) Lesión, intoxicación y complicaciones de intervenciones 116 (2,0) 93 (1,6) 97 (1,7) Trastornos del tejido conjun`vo y del aparato locomotor 80 (1,4) 63 (1,1) 82 (1,4) Trastornos renales y urinarios 48 (0,8) 65 (1,1) 59 (1,0) *Comunicado por el inves`gador

36 Acontecimientos adversos cardiovasculares graves Pacientes tratados, N (%) Respimat 2,5 µg (N=5724) Respimat 5 µg (N=5705) HandiHaler 18 µg (N=5687) AACG 224 (3,9) 222 (3,9) 202 (3,6) Ictus 56 (1,0) 52 (0,9) 57 (1,0) Accidente isquémico transitorio 25 (0,4) 30 (0,5) 20 (0,4) Infarto de miocardio 70 (1,2) 73 (1,3) 52 (0,9) Comparación Respimat 5 µg vs. HandiHaler Respimat 2,5 µg vs. HandiHaler Respimat 5 µg vs. HandiHaler Respimat 2,5 µg vs. HandiHaler Respimat 5 µg vs. HandiHaler Respimat 2,5 µg vs. HandiHaler Respimat 5 µg vs. HandiHaler Respimat 2,5 µg vs. HandiHaler HR (IC 95 %) Valor de p 1,10 (0,91,1,33) 0,33 1,11 (0,91, 1,34) 0,30 0,91 (0,63, 1,33) 0,63 0,98 (0,68, 1,41) 0,90 1,50 (0,85, 2,65) 0,16 1,24 (0,69, 2,24) 0,47 1,41 (0,98, 2,00) 0,06 1,34 (0,94, 1,92) 0,11 *Términos adjudicados AACG, acontecimiento adverso cardiovascular grave, HR, hazard ra`o; IC, intervalo de confianza

37 Causas de muerte Variable Respimat 2,5 µg (N=5730) Respimat 5 µg (N=5711) HandiHaler 18 µg (N=5694) Comparación HR (IC 95 %) Valor de p Causa principal adjudicada de la muerte, n (%) Muerte CV (AACG mortal) 119 (2,1) 113 (2,0) 101 (1,8) IM 10 (0,2) 11 (0,2) 3 (0,1) Muerte súbita* 82 (1,4) 67 (1,2) 68 (1,2) Otra CV 17 (0,3) 21 (0,4) 19 (0,3) Ictus 10 (0,2) 14 (0,2) 11 (0,2) Respiratoria 143 (2,5) 148 (2,6) 155 (2,7) Neoplasias 110 (1,9) 100 (1,8) 95 (1,7) Muerte, indeterminada/ 35 (0,6) 27 (0,5) 37 (0,6) desconocida Otra 33 (0,6) 35 (0,6) 51 (0,9) Mortalidad en pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca (seguimiento del estado vital), n (%) 79 (13,1) 65 (10,6) 78 (12,9) Respimat 5 µg frente a HandiHaler Respimat 2,5 µg frente a HandiHaler Respimat 5 µg frente a HandiHaler Respimat 2,5 µg frente a HandiHaler 1,11 (0,85, 1,45) 1,17 (0,90, 1,53) 0,81 (0,58, 1,12) 1,02 (0,74, 1,39) 0,44 0,24 Las notas al pie se incluyen en las notas de la disposi`va AACG, acontecimiento adverso cardiovascular grave; AC, arteriopatía coronaria; HR, hazard ratio, CV, cardiovascular; IM, infarto de miocardio; IR, infección respiratoria; SOC, clase de órganos del sistema

38 TIOSPIR Resumen y conclusiones Exclusivamente para uso interno CONFIDENCIAL Prohibida su distribución o uso promocional TIOSPIR, Tiotropium Safety and Performance in Respimat

39 Resumen y conclusiones generales administrado con el inhalador Respimat no se asoció a una mayor mortalidad en comparación con HandiHaler, incluidos los pacientes con antecedentes de cardiopa a arritmia cardíaca en situación basal No se observó ninguna diferencia entre grupos de tratamiento en el \empo hasta la primera exacerbación, el \empo hasta la primera exacerbación grave (hospitalización) o la frecuencia de exacerbaciones Los resultados de este ensayo a gran escala avalan la necesidad de actuar con precaución al interpretar los criterios de valoración de la seguridad de meta- análisis de series de datos menores y estudios observacionales

40 Gracias.