José Mª de Miguel-Yanes MD PhD MBA Hospital Gregorio Marañón. Madrid

Transcripción

1 PROTECCIÓN CV EN DM-2: EMPAGLIFLOZINA : Diseño y Metodología José Mª de Miguel-Yanes MD PhD MBA Hospital Gregorio Marañón. Madrid

2 DESGLOSE DE INTERESES: Consultoría y conferenciante: Novartis, Novo-Nordisk, Böehringer-Lilly, Astra- Zeneca, Sanofi-Aventis, Ferrer Proyectos de investigación financiación privada: IP estudio REDIM (Böehringer-Lilly; )

3 EMPA-REG OUTCOME Objetivo Efecto de empagliflozina vs. placebo sobre morbimortalidad CV en pacientes con DM-2 de alto riesgo CV, añadido al tratamiento estándar Dos comités académicos independientes de evaluación de eventos clínicos: neurológicos / cardiacos Estudio de no-inferioridad: con 691 eventos, potencia del 90% para un HR 1, IC 95% [x - <1,3], con alfa de 0,025 (una cola). Calculan pacientes Si se demuestra no-inferioridad, evaluación para superioridad (análisis jerárquico) Zinman B, et al. Cardiovascular Diabetology. 2014;13:102

4 >> Meta-análisis de estudios en fases II y III (edad avanzada, DM larga evolución, IR; seguimiento >2 años; adjudicación independiente eventos CV; ) Fase III: HRs para eventos cardiovasculares: 1.2; 95%CI [ ]: estudio pre-comercialización (>1.8) 1.5; 95%CI [ ]: estudio pre-comercialización (>1.3) Pre-comercialización: HRs para eventos cardiovasculares: 1.04; 95%CI [ ]: estudio post-comercialización (>1.3) 1.01; 95%CI [ ]: en principio, prescindibles (<1.3) Post-comercialización: demostrar HR 1, IC 95% [x - <1,3]

5 Post-comercialización: demostrar HR 1, IC 95% [x - <1,3]

6 EMPA-REG OUTCOME Inclusión DM-2 >18 años, BMI<45, efg 30 ml/min/1,73 m 2 Enfermedad cardiovascular previa: IAM >2 meses antes / enf. 2 coronarias o tronco / enf. 1 coronaria e isquemia inducible o ingreso por angina inestable // Ictus >2 meses atrás // Evidencia de enfermedad arterial periférica No tratamiento hipoglucemiante últimas 12 semanas Tratamiento hipoglucemiante > 12 semanas previas HbA1c [7%-9%] HbA1c [7%-10%] Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

7 ESTUDIOS SEGURIDAD DPP4-INH. Comparativa inclusión EDAD HbA1c Población diana SAVOR-TIMI (SAXAGLIPTINA) 40 años [6,5%-12,0%] Enfermedad CV previa / Alto RCV EXAMINE (ALOGLIPTINA) TECOS (SITAGLIPTINA) 18 años [6,5%-11,0%] SCA días previos 50 años [6,5%-8,0%] Enfermedad CV previa SAVOR-TIMI: Scirica BM, et al. N Eng J Med. 2013;369: EXAMINE: White WB, et al. N Eng J Med. 2013;369: TECOS: Green JB, et al. N Eng J Med. 2015;373:

8 EMPA-REG OUTCOME Criterios exclusión Hiperglucemia no controlada, con glucemia plasmática basal >240 mg/dl efg<30 ml/min/1,73 m 2 Tratamiento esteroideo Infección urinaria 2 semanas antes Evento CV en los 2 meses previos + Contraindicaciones habituales de RCTs Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

9 EMPA-REG OUTCOME Eventos cardiovasculares Evento primario, 3P-MACE: Muerte CV o IAM o ictus Evento secundario clave, 4P-MACE: 3P-MACE + hospitalización por angor inestable Análisis jerárquico: No-inferioridad evento primario No-inferioridad evento secundario clave Superioridad evento primario Superioridad evento secundario clave Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

10 EMPA-REG OUTCOME Otros datos Evolución de: daño microvascular, HbA1c, peso, perímetro abdominal, PAS, PAD, frecuencia cardiaca, colesterol LDL y HDL Eventos adversos: hipoglucemias confirmadas (<70 mg/dl) y las que requirieron atención sanitaria, infecciones urinarias, infecciones genitales, deshidrataciones, insuficiencia renal, fracturas óseas, CAD y tromboembolia DURANTE EL TRATAMIENTO O EN LOS SIGUIENTES 7 DÍAS DEL CESE DEL MISMO Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

11 EMPA-REG OUTCOME Tratamiento Placebo N=2.333 Screening N= Aleatorizados y tratados: N=7.020 Empagliflozina 10 mg N=2.345 Empagliflozina 25 mg N=2.342

12 EMPA-REG OUTCOME Seguimiento Placebo Empagliflozina 10 mg N (%) Empagliflozina 25 mg Población aleatorizada Discontinuaron tto. prematuramente Completaron estudio o murieron Status vital conocido (100) (100) (100) 683 (29,3) 555 (23,7) 542 (23,1) (97,1) (96,5) (96,5) (99,3) (99,1) (99,4) Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

13 EMPA-REG OUTCOME Análisis Inclusión: Sep 2010-Abril Mediana de tto. de 2,6 años; mediana de seguimiento de 3,1 años Análisis de todos los pacientes que han recibido, al menos, una dosis del fármaco/placebo. Agrupamiento de los pacientes de empa 10 mg y empa 25 mg ( pooling ) Aleatorización estratificada por HbA1c (<8.5% ó 8.5%), IMC (<30 ó 30), f(x) renal (efg: 30 a 59, 60 a 89, ó 90 ml/min/1,73 m 2 ), región geográfica Regresión de Cox, que incluye como factores: grupo, edad, sexo, IMC, HbA1c, efg basal y región geográfica Zinman B, et al. N Eng J Med. 2015; Sep 17

14 EMPA-REG OUTCOME Tratamiento Semana 0-12: Intentar mantener tto. basal Desde semana 13 Optimizar HbA1c, lípidos y PA

15 Comparativa características basales EMPA-REG PLACEBO N = EMPA-REG POOLED EMPA N = Edad, años 63,2 63,1 Género, % varón 72,0 71,2 Enferm. coronaria 75,6 75,6 DM-2 > 10 años, % 57,4 57,0 PA sistólica, mmhg 135,8 135,3 IMC, Kg/m 2 30,7 30,6 HbA1c, % 8,1 8,1 efg, ml/min/1,73m 2 73,8 74,2 LDL Ch., mg/dl 84,9 85,9 Metformina, % 74,3 73,8 Insulina, % 48,6 48,0 IECA/ARA-2, % 80,1 80,2 Betabloqueantes,% 64,2 65,2 Estatinas, % 76,0 77,4

16 Comparativa características basales EMPA-REG PLACEBO N = EMPA-REG POOLED EMPA N = TECOS (SITA) TODOS N = Edad, años 63,2 63,1 65,5 Género, % varón 72,0 71,2 70,7 Enferm. coronaria 75,6 75,6 74 DM-2 > 10 años, % 57,4 57,0? (>50,0) PA sistólica, mmhg 135,8 135,3 135,0 IMC, Kg/m 2 30,7 30,6 30,2 HbA1c, % 8,1 8,1 7,2 efg, ml/min/1,73m 2 73,8 74,2 74,9 LDL Ch., mg/dl 84,9 85,9 91,0 Metformina, % 74,3 73,8 81,6 Insulina, % 48,6 48,0 23,2 IECA/ARA-2, % 80,1 80,2 78,8 Betabloqueantes,% 64,2 65,2 63,5 Estatinas, % 76,0 77,4 79,4

17 Comparativa características basales EMPA-REG PLACEBO N = EMPA-REG POOLED EMPA N = TECOS (SITA) TODOS N = SAVORTIMI (SAXA) SAXAGLIPTINA N = Edad, años 63,2 63,1 65,5 65,1 Género, % varón 72,0 71,2 70,7 66,6 Enferm. coronaria 75,6 75, ,4 DM-2 > 10 años, % 57,4 57,0? (>50,0)? (>50,0) PA sistólica, mmhg 135,8 135,3 135,0 NA IMC, Kg/m 2 30,7 30,6 30,2 31,1 HbA1c, % 8,1 8,1 7,2 8,0 efg, ml/min/1,73m 2 73,8 74,2 74,9 72,5 LDL Ch., mg/dl 84,9 85,9 91,0 NA Metformina, % 74,3 73,8 81,6 69,9 Insulina, % 48,6 48,0 23,2 41,6 IECA/ARA-2, % 80,1 80,2 78,8 81,8 Betabloqueantes,% 64,2 65,2 63,5 61,6 Estatinas, % 76,0 77,4 79,4 78,3

18 La Medicina es una ciencia de incertidumbre y un arte de probabilidad Sir William Osler, MD ( )