REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR: OBJETIVO NO CONSEGUIDO EN LA DM 2. IMPLICACIONES DE LOS ESTUDIOS VADT, ACCORD Y ADVANCE

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1 REDUCIR LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR: OBJETIVO NO CONSEGUIDO EN LA DM 2. IMPLICACIONES DE LOS ESTUDIOS VADT, ACCORD Y ADVANCE Dra Sharona Azriel Mira Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Infanta Sofía

2 Análisis Crítico. Aprendizaje. Propuestas de Mejora. 3 años después..

3 Qué puedo descubrirles sobre el ADVANCE que no sepan ya? QUE PAPELÓN ME HA TOCADO

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5 La Montaña Rusa: Historia del Entusiasmo del Control Glucémico en la DM 2 según los Estudios de Intervención El impacto del control estricto glucémico en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular es incierto: HbA1c # ECV

6 Ensayos Controlados Randomizados

7 N Engl J Med. 2008;358(24): Control Intensivo de la Glucemia Control Intensivo de la Glucemia Reducción sistemática de la TA HbA 1c 6.5% Control Intensivo de la Glucemia Gliclazida Placebo Control Estándar de la Glucemia Reducción sistemática de la TA Control Estándar de la Glucemia Control Estándar de la Glucemia Placebo

8 Resulta tan fiable un estudio financiado? Endocrino Azriel

9 Objetivos del Estudio 1. Objetivos Primarios Originales : Reducción del riesgo de eventos macrovasculares y microvasculares separadamente. 2. Objetivos Primario Modificados: Combinación de eventos macrovasculares y microvasculares, considerados juntos y separadamente. 2.1 Eventos macrovasculares: muerte por causas CV, IAM no fatal, ICTUS no fatal. 2.2 Eventos microvasculares: nefropatía de debut o empeoramiento NFD; retinopatía de debut o empeoramiento de la RD 3. Objetivos Secundarios preespecificados: Muerte por cualquier causa, muerte por causas CV, eventos mayores coronarios mayores o otales, ICC, eventos vasculares periféricos, ICTUS, todos los eventos CV, NFD reciente o empeoramiento, RD reciente o empeoramiento, PNP reciente o empeoramiento, deterioro función cognitiva, demencia y hospitalización >24 h.

10 No sería cuestionable asociar en un mismo objetivo complicaciones microvasculares y macrovasculares? Podría enmascarar resultados no favorables?

11 Complicaciones Microvasculares: Objetivo ya demostrado! Reducción de la incidencia de las complicaciones microvasculares con un control glucémico óptimo La intención de estos estudios fue conseguir niveles normales de G y no de A1c Cardiovascular disease NS 16%

12 Objetivos del Estudio Las Guías recomiendan optimizar el control hasta HbA1c 6,5-7% o <6,5%. Ello induciría una mayor protección vascular? Microvascular? Macrovascular?

13 Objetivos del Estudio Se puede conseguir HbA1c < 6,5% sin tener en cuenta GPP? 30% 70% 50% 50% 55% 45% 60% 40% 70% 30% < 7,3 7,3 a 8,4 8,5 a 9,2 9,3 a 10,2 > 10,2 GPA GPP GPA=Glucosa plasmática en ayunas GPP=Glucosa plasmática postprandial Rango HbA1C(%) Monnier L. Diabetes Care. 2003; 26:

14 Diseño del Estudio 1. Ventajas del Diseño Factorial: - Efectivo para evaluar dos intervenciones en un ECR. - Se responden 2 preguntas en un ECR. - Intenta buscar efecto independiente. - A priori, es necesario un menor tamaño muestral q si utilizan 2 ECR paralelos para responder a las preguntas de forma separada e individual. 2. Limitaciones Metodológicas: 2.1: Calculan el tamaño muestral sin asumir ninguna interacción, q es esperable entre estos 2 F. - La interacción de ambos F necesita un tamaño muestral mucho mayor q el utilizado.

15 Diseño del Estudio 2. Limitaciones Metodológicas: - Calculan el tamaño muestral para una reducción del riesgo del 16% para eventos macrovasculares y microvasculares por separado. 2.2: Análisis principal fue modificado dte el estudio por falta de potencia (menor nº de eventos de los esperados): - Objetivo primario: combinación de eventos macro y microvasculares. - Extensión del periodo de seguimiento (+ 12 m en control TA, +18 m para control G) 2.3: Análisis posthoc nos aporta resultados exploratorios, no resultados concluyentes.

16 Definición de la Población Criterios de Inclusión DM tipo 2 Edad 55 años Factor de riesgo vascular adicional: - Edad 65 años - Historia de enf mayor macrovascular o microvascular - Dx de DM > 10 años antes del estudio - Al menos otro FRCV Cualquier nivel de TA Cualquier nivel de control glucémico sin indicación de inmediata de insulinoterapia

17 Randomización 11,140 pacientes son randomizados 5571 asignados al control glucémico intensivo 5569 asignados al control glucémico estándar 7 se pierden en el seguimiento 10 se pierden en el seguimiento

18 Seguimiento del Estudio Algunos se perdieron, otros se murieron y otros no tomaron la gliclazida!! Control glucémico intensivo Al final del seguimiento: 7 (0.1%) tiene estado vital desconocido 498 (8.9%) fallecieron 5066 (90.9%) viven 4828 (86.7%) fueron evaluados al final de la visita 4209 (75.6%) tuvieron adherencia a la gliclazida MR Control glucémico estándar Al final del seguimiento: 10 (0.2%) tienen un estado vital desconocido 533 (9.6%) fallecieron 5026 (90.2%) viven 4741 (85.1%) fueron evaluados al final de la visita

19 Características Basales Es una población de la Población representativa de Estudio de la práctica clínica diaria? Control intensivo (n=5571) Control estándar (n=5569) Edad, años 66 ± 6 66 ± 6 Edad al diagnóstico, años 58 ± 9 58 ± 9 Sexo femenino, n (%) 2376 (42.6) 2357 (42.3) Duración de la DM, años 7.9 ± ± 6.4 Nivel de A1C no estandarizado, % 7.51 ± ± 1.54 Nivel de A1c estandarizado, % 7.48 ± ± 1.63 Glucosa plasmática en ayunas, mmol/l 8.51 ± ± 2.76 Historia de enf mayor macrovascular, n (%) 1794 (32.2) 1796 (32.3) Historia de enf mayor microvascular, n (%) 571(10.3) 584 (10.5) Historia de microalbuminuria, n (%) 1434 (27.0) 1423 (26.7)

20 Características Basales de la Población de Estudio Control intensivo (n=5571) Con sobrepeso la mayoría y les ponen una SU! Control estándar (n=5569) TA sistólica, mm Hg ± ± 21.4 TA diastólica, mm Hg 80.8 ± ± 10.8 LDL colesterol, mmol/l 3.12 ± ± 1.02 HDL colesterol, mmol/l 1.26 ± ± 0.35 TG, µmol/l 1.95 ± ± 1.29 Creatinina sérica, µmol/l 86 ± ± 27 Peso, kg 78.2 ± ± 16.8 IMC, kg/m 2 28 ± 5 28 ± 5 Perímetro cintura, cm 99 ± ± 13 Tabaquismo actual, n (%) 793 (14.2) 757 (13.6)

21 Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico Brazo de Control Intensivo - Gliclazida MR en todos los participantes - Terapia adicional sin restricciones hasta alcanzar la diana HbA 1c 6.5% Brazo de Control Estándar - Otra Sulfonilurea diferente a Gliclazida - Terapia adicional sin restricciones de acuerdo al estándar de la Guías locales Otros Tratamientos - A criterio del facultativo

22 Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico Brazo de Control Intensivo: En ninguna Guía de Tto de DM 2 actual se recomienda utilizar una SU como primera línea de tto, salvo contraindicación o intolerancia a la Metformina (ADA, EASD, AACE, NICE, SED...). Dosis alcanzada hasta 120 mg/d en 70% sujetos: preferible antes de alcanzar dosis máxima, asociar otro F.

23 Estrategia de Aleatorización para el Control Glucémico No son demasiado 4 comp juntos de SU? Y después de 4 comp si están mal controlados asocian otro ADO!

24 1. Fórmula innovadora para un efectivo control de 24 horas con una sola toma en el desayuno 2. Efectivo y prolongado control glucémico 3. Bien tolerada incluso a dosis altas 4. Propiedades antioxidantes y protección vascular directa 5. Menor riesgo de hipoglucemia 6. Menor ganancia de peso Gliclazida MR: Porqué se eligió? Grupo Sulfonilurea (Gliclazida) selectividad pancreática (no tienen grupo benzoamida) S S Receptores pancreáticos SUR1 Kir 6.2 Receptores Cardiaco/musculares SUR2 K + Kir 6.2 Liberación rápida del SUR-1 pancreático No bloqueo de canales cardíacos No interfiere en el precondicionamiento isquémico S S

25 Gliclazida MR: Porqué se eligió?

26 Gliclazida MR: Porqué se eligió? Gliclazida posee anillo heterocíclico que le proporciona propiedades antioxidantes, secuestrante de radicales libres Gliclazida Retraso de la progresión de aterosclerosis Arteria carótida humana H 3 C N H N H O O N H N H S S O N H H 3 CO N H O N O CI CH mm por año -50% P< mm por año CH 3 Gliclazida Glibenclamida Gliclazida Latencia de Oxidación de LDL Katakami N. Diabetologia. 2004; 47:

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28 Porqué no tratar con Metformina como F de 1 era elección? Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional HR (95%CI)

29 Porqué no tratar con Metformina como F de 1 era elección? Tto con Metformina (rama intensiva) vs Tto convencional HR (95%CI)

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31 Fármacos Hipoglucemiantes Gliclazida al final Otra Sulfonilurea al inicio! Tratamiento Muy pocos Aleatorio pacientes recibieron insulina en este Intensivo (n=4828) Inicio estudio/final 90,5% 71% Estándar (n=4741) Inicio estudio/final estudio! Pero cuántos estaban con 2, 3 ó 4 ADOS distintos? - 71% / 57% Metformina Glitazonas Acarbosa Glinidas Insulina 61% / 74% 4% / 17% 9% / 19% 2%/ 1% 1% / 40% 60% / 67% 4% / 11% 8% / 13% 2% / 3% 1% / 24%

32 Otros Fármacos asociados! Qué pocos fármacos para controlar FRCV en estos pacientes! Me parece muy Control raro... Intensivo n=5571 Inicio estudio/final Control Estándar n=5569 Inicio estudio/final Aspirina 44% / 57% 44% / 55% Otros antiagregantes plaquetarios 5% / 7% 4% / 6% Estatinas 28% / 46% 29% / 48% Otros F hipolipemiantes 9% / 7% 8% / 7% Cualquier F antihipertensivo 75% / 89% 75% / 88%

33 HbA 1c Media (%) Resultados HbA1c Muy despacio han llegado al Estándar Intensivo Δ 0.67% (95% CI ); p<0.001 objetivo. Y menor diferencia de HbA la 1c esperada Media Visita entre Final ambos grupos 7.3 % 6.5% Seguimiento (Meses)

34 Glucemia en Ayunas Media Resultados G en ayunas mmol/l mg/dl Estándar Intensivo Δ 1.22mmol/L [21.9 mg/dl] (95%CI ); p< Seguimiento (Meses) Porqué no consideran a la GPP como objetivo si es un FRCV? Media Glucemia Visita Final 7.7 mmol/l 139 mg/dl 6.2 mmol/l 112 mg/dl

35 Resultados Pero qué bien controlados están todos los pacientes en los dos grupos! HbA1c al final del seguimiento Control Intensivo Control Estándar >7.5% % - 7.5% % - 7.0% % - 6.5% <6.0%

36 Objetivo Combinado Primario Complicaciones Micro y Macrovasculares Estándar Intensivo Reducción riesgo relativo 10%: 95% CI: 2 to 18% p= Seguimiento (meses)

37 Efecto por edad, sexo, TA y HbA1c: Objetivo Primario Combinado Número de eventos Intensivo Estándar (n=5,571) (n=5,569) A favor A favor Intensivo Estándar Reducción riesgo relativo (95% CI) Edad (años) < % (1 to 25) % (-3 to 17) Sexo Male % (0 to 19) Female % (-3 to 22) PAS (mmhg) < % (-4 to 21) % (1 to 20) HbA 1c (%) < % (-3 to 22) % (0 to 20) Glucemia en Ayunas (mmol/l) < 7.9 (142 mg/dl) % (0 to 23) 7.9 (142 mg/dl) % (-2 to 18) Todos los participantes % (2 to 18) Hazard ratio Phomogeneidad all >0.1

38 Complicaciones Macrovasculares Estándar Intensivo Qué poco tiempo de seguimiento 66 meses solamente! Insuficiente para ver beneficios cardiovasculares Además empiezan a separarse las dos ramas al final Calcularon un tamaño muestral para ver al menos una reducción del riesgo de 16% Reducción riesgo relativo 6%: 95% CI: -6 to 16% p=0.32 Seguimiento (meses)

39 Complicaciones Microvasculares Estándar Intensivo Reducción riesgo relativo 14%: 95% CI: 3 to 23% p= Seguimiento (meses)

40 Complicaciones Microvasculares Número de eventos Intensivo Estándar (n=5,571) (n=5,569) A favor Intensivo A favor Estándar Reducción Riesgo Relativo (95% CI) Microvascular % (3 to 23) Retinopatía nueva o empeoramiento % (-10 to 18) Nefropatía nueva o empeoramiento % (7 to 34) ** * Porqué NO disminuye el riesgo de Retinopatía diabética y SÍ el de Nefropatía? Qué otros factores influyen? La NFD está ligada al estrés oxidativo? Hazard ratio * P=0.01 ** P=0.006

41 Objetivos Secundarios Nada significativo! Control intensivo n=5571 Control estándar n=5569 Reducción riesgo relativo, % (95% CI) Muerte por cualquier causa 498 (8.9) 533 (9.6) 7 (-6 to 17) Eventos mayores coronarios 310 (5.6) 337 (6.1) 8 (-7 to 21) Todos los eventos coronarios 560 (10.1) 572 (10.3) 2 (-10 to 13) Eventos cerebrovasculares mayores Todos los eventos cerebrovasculares Porqué no se ha conseguido disminuir los ECV? 238 (4.3) 246 (4.4) 3 (-16 to 19) 352 (6.3) 327 (5.9) -8 (-26 to 7) ICC 220 (3.9) 231 (4.1) 5 (-14 to 21) Eventos vasculares periféricos 343 (6.2) 366 (6.6) 6 (-9 to 19)

42 Objetivos Nueva Secundarios desilusión! Los del control intensivo son hospitalizados más veces. Control Intensivo n=5571 Control Estándar n=5569 Reducción del Riesgo Relativo, % (95% CI) Todos los eventos CV 1232(22.1) 1249 (22.4) 1 (-7 to 9) Microalbuminuria de inicio 1318 (23.7) 1434 (25.7) 9 (2 to 5) Deterioro visual 3033 (54.4) 3015 (54.1) 0 (-5 to 5) Neuropatía de inicio o empeoramiento 2353 (42.2) 2311 (41.5) -4 (-10 to 2) Deterioro cognitivo 895 (16.1) 911 (16.4) 2 (-7 to 11) Demencia 61 (1.1) 48 (0.9) -27 (-86 to 13) Hospitalización 2501 (44.9) 2381 (42.8) -7 (-13 to -1)

43 En Resumen.

44 Tasa de Hipoglucemias menores y severas HipoG definida como G<50 mg/dl o clínica sugestiva HipoG severa: disfunción transitoria del SNC sin otra causa

45 Peso (kg) Neutralidad en el Peso Δ 0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94) P< P< Es extraño que estos pacientes tan controlados con SU ganen tan poco peso! Será por su control aceptable antes de entrar en el estudio A1c (7,5%)? Será por el tipo de población % elevado de asiáticos? Será por el régimen de ttos? Seguimiento (meses) Estándar Intensivo

46 Si ya decía yo que la asociación de los dos fármacos iba a ser beneficiosa! Aunque han calculado un tamaño muestral asumiendo que no habría dicha interacción Los efectos de ambos ttos son independientes entre ellos respecto a todos sus resultados clínicos. Cuando ambos ttos tienen un efecto significativo, éste es completamente aditivo (p.e. aparición o empeoramiento de nefropatía: RRR 33%). Cuando sólo uno de los ttos tiene efecto significativo, el segundo tto preserva su efecto y lo incrementa (p.e. mortalidad total: RRR 18%).

47 Qué hemos aprendido del ADVANCE TRIAL? 1. La optimización del control glucémico (A1c < 6,5%) en DM 2 de varios años de evolución, no tiene un efecto significativo cardiovascular a corto plazo. 2. El tto con Gliclazida puede ser beneficioso para prevenir nefropatía. 3. Se puede optimizar el control glucémico en DM 2 de forma segura y progresiva con F convencionales. 4. La intervención multifactorial sí consigue reducir eventos cardiovasculares de forma significativa.

48 Propuestas de Mejora 1. Los beneficios cardiovasculares y la reducción en mortalidad se obtienen a más largo plazo: se precisa un mayor seguimiento de los pacientes. 2. El objetivo principal del estudio no puede ser modificado por falta de potencia. 3. El fármaco de primera elección debería haber sido la Metformina como recomiendan las guías y no una SU. 4. Posibles respuestas y resultados más esperanzadores en.

49 Sharona Azriel