Tipranavir (Aptivus): Alternativa Terapeutica en Adultos y Niños

Transcripción

1 Tipranavir (Aptivus): Alternativa Terapeutica en Adultos y Niños Juan C Salazar, MD, MPH Associate Professor of Pediatrics University of Connecticut Health Center Connecticut Children s Medical Center 1

2 Introducción - Tipranavir (TPV, Aptivus ) TPV es un nuevo IP con actividad contra el VIH multi-resistente incluso resistencia a los IP TPV fue aprobado en Estados Unidos y Europa para uso en pacientes extensamente tratados con ART 2

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4 Tipranavir Programa Clínico 39 ensayos clínicos 25 ensayos BI 11 en Pacientes VIH + 14 en sujetos VIH - Dos estudios fase III (RESIST) inician en 2003: 1485 pacientes, 21 paises 1411 pacientes han recibido TPV/r 500/200 Estudio en 100 niños 2-18 años (PACTG1051) Pacientes no previamente tratados y niños de 0-2 años 4

5 RESIST 1 y 2 Diseño del Estudio OH CH 3 H 3 C O O NH SO 2 F 3 C N

6 RESIST 1 y 2 Estudios fase III, randomizados, comparativos, no ciegos comparando TPV/r (500/200 mg BID) vs CPI/r (LPV/r, SQV/r, AMP/r, IND/r) Pacientes reciben TPV/r o CPI/r + combinación ART optimizada durante 48 semanas Análisis combinado a la semana 48 6

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8 RESIST criterios de inclusión 18 años de edad 3 meses consecutivos recibiendo 3 clases de ARV (NRTIs, NNRTIs, PIs) 2 combinaciones utilizando IP y por 3 meses No importa el recuento inicial de CD4+ Carga Viral 1000 copias/ml Aislamiento viral con 1 mutación a IP: 30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V, 90M Aislamiento viral <3 mutaciones en los codones 33, 82, 84, 90 (mutaciones específicas a TPV) 8

9 RESIST: Diseño del Estudio TPV/r Genotipo (Virtual Phenotype or TruGene ) Pre-Seleccion de CPI/r y combinacion optima (CO) Randomizados 1:1 IP preferido LPV/r IDV/r SQV/r APV/r Consulta a experto en resistencia + CO 9

10 RESIST: Dosis de TPV/r CAPSULAS DE 250 mg 10

11 Análisis a la semana 48 Respuesta a la terapia: Disminución de mas de 1 log 10 copias/ml a la semana 48 sin Rebote en la carga viral Cambios en la terapia ART # de pacientes que no terminan el estudio Muertes Tiempo en fallar el tratamiento (TTF) Análisis adicional: Cambios en la carga viral Proporción de pacientes con carga viral <50 y <400 copias/ml Cambios en el recuento de CD4 11

12 Características de los pacientes al iniciar el estudio RESIST Caracteristicas Iniciales TPV/r (n=746) CPI/r (n=737) Edad (mediana) Hombres 84.3% 88.3% CV promedio (log 10 copias/ml) (rango) Proporción de pacientes con CV >100,000 copias/ml Promedio de CD4 (cells/mm 3 ) (rango) 4.73 ( ) 280/746 (37.6%) 196 (1-1893) Proporción de pacientes con CD4 <50 cel /mm 3 152/746 (20.4%) Diagnóstico de SIDA Co-infección por Hepatitis B o C 424/746 (56.8%) 76/746 (10.2%) 4.73 ( ) 289/737 (39.2%) 195 (1-1184) 174/737 (23.6%) 406/737 (55.1%) 113/737 (15.3%) 12

13 Características de los pacientes al iniciar el estudio RESIST Caracteristicas Iniciales # de ARV previos (mediana y rango) NRTIs NNRTIs PIs TPV/r (n=746) 12 (3-19) 6 (2-8) 1 (0-3) 4 (1-7) CPI/r (n=737) 12 (3-20) 6 (2-8) 1 (0-3) 4 (1-7) Uso previo de ENF (% de pacientes) 10.2% 10.0% No. de mutaciones primarias a los IP (mediana)

14 Medicamentos Utilizados Randomizados TPV/r 746 CPI/r 737 IP pre-seleccionado LPV: 358 (48.6%) IDV: 23 (3.1%) SQV: 162 (21.9%) APV: 194 (26.3%) ENF utilizado 304/1483 (20.5%) ENF naïve TPV 123/746 (16.5%) CPI 97/737 (13.2%) 14

15 Resultados

16 Respuesta al Tratamiento (RT) en la Sem 48: superior en los pacientes recibiendo TPV/r % RT a la semana 48 p<0.001 ITT, NC=F Respuesta al tratamiento (RT): dos reducciones consecutivas en la carga vial de 1 log 10 copias/ml por debajo de la inicial. 16

17 Tiempo hasta el momento de fallar el tratamiento (Time to treatment failure) sem 48 (ITT NC=F) Los pacientes randomizados al grupo de TPV/r tuvieron menor probabilidad (37%) de fallar la terapia a la semana 48 que el grupo control HR = 0.63 (p<0.0001) 17

18 Disminución en la carga viral promedio a la semana 48 TPV/r > grupo control (log 10 copias/ml) LOCF analysis p<

19 Proporción de pacientes con carga viral <400 copias/ml a la semana 48 (ITT) % VL <400 copies/ml ITT, NC=F analysis 20 TPV/r CPI/r 10 0 Week 0 Week 8 Week 16 Week 24 Week 32 Week 40 Week 48 TPV/r 261/ / /746 CPI/r 148/ / /737 19

20 Proporción de pacientes con carga viral < 50 copias/ml a la semana 48 (ITT) % VL <50 copies/ml ITT, NC=F analysis TPV/r CPI/r 0 Week 0 Week 8 Week 16 Week 24 Week 32 Week 40 Week 48 TPV/r 98/ /746 CPI/r 54/737 82/737 75/737 20

21 Proporción de pacientes con carga viral <400 copias/ml a la semana 48 (ITT NC=F) Todos los pacientes Optimizados con ENF p< ITT, NC=F analysis 21

22 Proporción de pacientes con carga viral <50 copias/ml a la semana 48 (ITT NC=F) Todos los pacientes Optimizados con ENF p< ITT, NC=F analysis 22

23 Treatment response at Week 48 (ITT NC=F) in ENF naïve patients taking TPV/r + ENF TR at Week 48 (%) ITT, NC=F analysis 23

24 CD4 a la semana 48 (LOCF) p< LOCF analysis 24

25 Tolerabilidad eventos clínicos Tolerabilidad de TPV/r fue similar a la del grupo control (CPI/r) TPV/r CPI/r Eventos adversos serios (por 100 pacientes-año) Muertes * (por 100 pacientes-año) Suspenden la terapia por efectos adversos(por 100 pacientes-año) *La mayoria de los pacientes mueren por causas propias al SIDA y no por la terapia 25

26 Tolerabilidad laboratorios anormales TPV/r (%) CPI/r (%) Grado 3/4 AST Grado 3/4 ALT Grado 3/4 colesterol total Grado 3/4 trigliceridos TPV/r tiene el mismo perfil que CPIs/r, con dos excepciones aumento en transaminasas y lípidos 26

27 TPV/r Interacciones farmacológicas No interactua 3TC, d4t, TDF, NVP, EFV Loperamida Se puede necesitar aumento en las dosis ZDV, ABC, ddi Interacciones significativas No se recomiendan LPV/r, SQV/r, APV/r Se sugiere monitoreo clínico si no existe alternativa apropiada Atorvastatin (se prefiere utilizar pravastatina) Claritromicina, fluconazol Etinil estradiol Se sugiere cambio en la dosis Rifabutin (se debe reducir a 150 mg)

28 Conclusiones (1) Respuesta virológica superior en aquellos pacientes que recibieron TPV/r La respuesta fué similar en RESIST 1 y RESIST 2 La respuesta se conserva a la semana 48 Mas del doble de los pacientes recibiendo TPV/r llegaron a cargas virales <400 o <50 copias/ml en comparación al grupo control El promedio de aumento en CD4 fue mucho mayor en el grupo TPV/r vs. CPI/r 28

29 Conclusiones (2) La potencia de TPV/r mejora notablemente en combinacion con terapia optimizada especialmente Fuseon (ENF) TPV/r es una opción duradera y potente en pacientes previamente y extensamente tratados con ART La tolerabiliad del TPV/r fue muy similar a la del grupo control con dos excepciones Mayor numero de pacientes recibiendo TPV/r presentaron aumentos en lipidos y enzimas hepaticas 29

30 PACTG 1051 Tolerabilidad y Farmacocinetica de TPV/r en suspensión en niños (Fase I/IIa) OH CH 3 H 3 C O O NH SO 2 F 3 C N

31 Objetivos del Estudio Tolerabilidad del medicamento en niños de 2-18 años Determinación de la dosis óptima en tres grupos de edad Respuesta a la terapia: Cambios en la carga viral Proporción de pacientes con carga viral <50 y <400 copias/ml Cambios en el recuento de CD4 31

32 PACTG1051 criterios de inclusión 2-18 años de edad Carga Viral 1500 copias/ml No importa el recuento inicial de CD4+ Sin evidencia de hepatitis B o C activa (trans > G2) Colesterol y trigliceridos < G2 Aislamiento viral <3 mutaciones en los codones 33, 82, 84, 90 (mutaciones especificas a TPV) 32

33 PACTG1051: Diseño del Estudio Genotipo (Virtual Phenotype or TruGene ) Randomizados 1:1 TPV/r 290 mg/m mg/m2 b.i.d. Todos los pacientes reciben TPV y RTV en solución al inicio del estudio Dosis máxima = 500/ de los pacientes PK intensivo Posterior a los estudios PK aquellos pacientes recibiendo 500/200 podían cambiar a cápsulas de TPV y RTV TPV/r 375 mg/m mg/m2 b.i.d. 33

34 PACTG1051: Diseño del Estudio Análisis de PK Semana 4 Estudio de PK 52 pacientes Se unifica la dosis para todos los pacientes Tolerabilidad y Eficacia Semanas 24 y 48 Tolerabilidad y Eficacia 34

35 Características de los pacientes al iniciar PACTG1051 Caracteristicas Iniciales TPV/r dosis baja TPV/r dosis alta Total randomizados 58 (100) 57 (100) Grupos de Edad Mujeres Raza Blanca Negra Asiatica

36 Parametros Inmunológicos/Virológicos PACTG1051 TPV/r dosis baja TPV/r dosis alta Total randomizados 58 (100) 57 (100) Carga Viral Promedio CD4 % promedio 20% 20% Virgen a los ARV 1 2 Heb B s Ag

37 Resistencia Genotípica PACTG1051 Total 115 (100%) Mutaciones IP < > 19 Mutaciones a TPV (33, 82, 84, 90) (44.3%) 17 (14.8%) 17 (14.8%) 30 (30%) 51 (44.3%) 35 (30.4%) 24 (20.9%) 5 (4.3%) 0 (0.0%) IAS mutation score

38 CROI Denver Colorado,

39 % de pacientes con CV < 400 copias (0-48 sem) Salazar et al. Abstract submitted to the IAS meeting intoronto

40 % de pacientes con CV < 50 copias (0-48 sem) Salazar et al. Abstract submitted to the IAS meeting intoronto

41 Disminución en la CV (0 48 semanas) Salazar et al. Abstract submitted to the IAS meeting intoronto

42 Aumento en % de CD4 (0 48 semanas) Salazar et al. Abstract submitted to the IAS meeting intoronto

43 Resumen TPV/r en suspension es bien tolerado en niños de 2-18 años La respuesta virologica es mejor en el grupo que recibe la dosis alta La durabilidad del tratamiento es mejor en el grupo que recibe la dosis alta La dosis alta de TPV/r es la mas apropiada para niños de 2-18 años 43

44 Conclusiones Finales TPV/r representa una alternativa terapeutica en adultos y niños con historia previa de uso extenso de ART TPV/r puede servir en pacientes con genotipos virales los cuales indican resistentes a otros IP Su efecto es mayor si se utiliza con ENF Se debe tener mucho cuidado en pacientes con alteraciones hepaticas Se debe monitorizar el colesterol y los lipidos No se puede utilizar en combinacion con otros IP No utilizar en pacientes con mutaciones en los codones 33, 82, 84 and 90 del gen de la proteasa 44

45 MUCHAS GRACIAS 45