Descripción Familias Fármacos Análogos nucleós/tidos. No Análogos.

Transcripción

1 Descripción Familias Fármacos Análogos nucleós/tidos. No Análogos. Tratamiento antirretrovírico: mecanismo de acción, descripción de familias farmacológicas, indicaciones y efectos secundarios Dr. Luis Margusino Framiñán Farmacéutico de Hospital. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.

2 Introducción: VIH: dianas terapéuticas. Familias de medicamentos antirretrovirales. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción. Indicaciones terapéuticas. Farmacocinética. Eficacia clínica. Efectos adversos. Interacciones. Resistencias. Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos Nucleósidos/tidos.

3 Introducción: VIH, dianas terapéuticas.

4 Introducción: familias de medicamentos antirretrovirales. Familia Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de nucleósidos/tidos Inhibidores de la TI No Análogos de nucleósidos Zidovudina Didanosina Estavudina Lamivudina Efavirenz Nevirapina Etravirina Medicamentos Emtricitabina Abacavir Tenofovir

5 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos Zidovudina Didanosina Lamivudina Emtricitabina Estavudina Abacavir Tenofovir

6 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción

7 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Mecanismo de acción ITIAN Zidovudina; AZT Didanosina; ddi. Estavudina; d4t Lamivudina; 3TC Emtricitabina; FTC Abacavir; ABC Tenofovir; TDF Bases Naturales Timidina Inosina Timidina Citosina Citosina Guanina Adenosina

8 Illaro Uranga, A. Master VIH. U Granada. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Farmacocinética

9 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Evolución tratamiento antirretroviral Monoterapia 1 ITIAN Biterapia 2 ITIANs Triterapia 2 ITIANs + 1IP 2 ITIANs + 1 ITINANs 2 ITIANs + IInt Cuáles son los 2 ITIANs de elección?

10 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Eficacia Clínica Estudios ABC/3TC: CNA CNA ABCDE. Estudios TDF/FTC (ó 3TC): GS 903. GS 934. Estudios TDF/FTC vs ABC/3TC: HEAT. ACTG ASSERT. Metanálisis Hill.

11 Patients with HIV-1 RNA < 50 copies/ml [TLOVR] (%) Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Excluding pts with baseline NNRTI resistance FTC + TDF 80% vs ZDV/3TC 70% (P =.021) Pozniak AL, et al. IAS Abstract WeOa0202. Fuente: clinicalcareoptions.com/hiv Eficacia Clínica GS 934: (TDF/FTC vs AZT/3TC) + EFV P =.034 FTC + TDF + EFV ZDV/3TC + EFV (ITT n = 509) 77% 68% BL Weeks AEs leading to D/C FTC + TDF + EFV (n = 257) ZDV/3TC + EFV (n = 254) Any AE 10 (4%) 23 (9%)* Anemia or hemoglobin 0 14 (6%) Nausea 1 (1%) 4 (2%) Fatigue 0 3 (1%) Vomiting 0 2 (1%) Dermatitis (NNRTI) 2 (1%) 0 Neutropenia 0 2 (1%) * P =.016

12 HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos Eficacia Clínica Estudio HEAT ABC/3TC + LPV/RTV TDF/FTC + LPV/RTV M = F* TLOVR Obs MD = F *NRTI switches allowed. NRTI switches counted as failure. LPV/RTV could be switched to FV/RTV. 14% fracaso virológico a la semana 96. Median CD4+ cell count increases similar in both ABC/3TC and TDF/FTC arms: +250 vs +247 cells/mm 3 from BL to Week 96, respectively Smith KY, et al. IAC Abstract LBPE1138. Fuente:CCO/hiv.

13 Patients Without Virologic Failure (%) Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Estudio ACTG 5202 Eficacia Clínica In pts with screening VL < 100,000 c/ml Similar time to virologic failure with ABC/3TC vs TDF/FTC regardless of ATV/RTV or EFV With ATV/RTV, HR: 1.26 ( ) With EFV, HR: 1.23; ( ) In pts with screening VL 100,000 c/ml Shorter time to VF with ABC/3TC vs. TDF/FTC with either EFV or ATV/RTV With EFV, HR: 2.22 ( ) With ATV/RTV, HR: 2.46 ( ) Virologic Failure Free at 96 Wks for Pts With Screening VL < 100,000 copies/ml ABC/3TC TDF/FTC Daar E, et al. CROI Abstract 59LB. Fuente: CCO.com/hiv 0 ATV/RTV EFV

14 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Indicaciones Truvada es una combinación a dosis fija de EMTRICITABINA y TENOFOVIR disoproxil fumarato. Está indicado en la terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos de 18 años de edad o mayores, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Kivexa es una combinación a dosis fija de dos análogos de nucleósido (ABACAVIR y LAMIVUDINA). Está indicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Agencia Española del Medicamento.

15 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular.

16 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad ABC Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular.

17 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia AZT Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular.

18 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. TDF

19 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular. d4t > ddi > AZT.

20 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Lipodistrofia Riesgo cardiovascular. d4t > AZT

21 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Seguridad Efectos secundarios a corto plazo: Reacciones de hipersensibilidad. Efectos secundarios a largo plazo: Miopatía. Polineuropatía. Pancreatitis. Acidosis láctica. Anemia. Nefrotoxicidad. Alteraciones metabólicas. Riesgo cardiovascular ABC > ddi?

22 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Resistencias M184V. K65R. NAM. Complejo Q151M. Complejo 69. 3TC, FTC TDF. AZT, D4t y resto de ITIANs. AZT, ddi, d4t, ABC. ITIANs en general

23 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos Nucleósidos/tidos. Interacciones TDF AZT/d4T 3TC/FTC ddi/d4t AZT ABC ddi; d4t AUC ddi; AUC ATV. Competencia fosforilación. Competencia fosforilación. Toxicidad mitocondrial. Antiepilépticos, benzodiazepinas, procinéticos. Citostáticos,ganciclovir,valganciclovir,ribavirina. Alcohol. Ribavirina.

24 REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Regimen GESIDA EACS DHHS TDF/FTC Preferente Recomendada Recomendada ABC/3TC Preferente Recomendada Alternativa 1. GESIDA. Enero EACS. Octubre DHHS Guidelines. Octubre 2011.

25 REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 1. GESIDA. Enero 2012.

26 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Nevirapina Efavirenz Etravirina

27 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Mecanismo de acción

28 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Farmacocinética

29 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Estudios con Nevirapina. ARTEN. OCTANE. COMBINE. Estudios con Efavirenz ACTG 5202 ACTG 5142 Estudios de Nevirapina frente a Efavirenz 2NN Estudios con Etravirina: DUET 1 y 2.

30 pacientes que respondieron al tratamiento (%) pacientes que respondieron al tratamiento (%) Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Eficacia Clínica Ensayo ARTEN Respuesta al tratamiento por la variable principal (ITT) (dos visitas antes de la semana 48) Respuesta al tratamiento por el análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) 100 IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p= IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p= NVP + bid qd ATZ/r Soriano V. 5 th International AIDS Society, Julio, 2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07. 0 NVP qd + bid ATZ/r

31 Patients (%) Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Estudio ACTG 5202 Percentage of patients with HIV-1 RNA < 200 or < 50 copies/ml at Week 96 significantly higher with EFV plus 2 NRTIs vs LPV/RTV plus 2 NRTIs in ITT analysis where switches included and missing values censored P = Eficacia Clínica P = < 200 copies/ml < 50 copies/ml HIV-1 RNA Levels at Week 96 Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358: EFV + 2 NRTIs (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 253) EFV + LPV/RTV (n = 250)

32 Patients (%) Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Estudio ACTG 5142 Eficacia Clínica Porcentaje de pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/ml a S 96 fue significativamente mayor con EFV + 2 ITIANs vs LPV/r + 2 ITIANs en ITT P = P = EFV + 2 NRTIs (n = 250) LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 253) EFV + LPV/RTV (n = 250) 20 0 < 200 copies/ml < 50 copies/ml HIV-1 RNA Levels at Week 96 Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358: Fuente: clinicalcareoptions/hiv.

33 % patients Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos 2NN: EFV vs NVP Eficacia Clínica Porcentaje de pacientes con CV <50 copies/ml en la semana 48 (ITT) p=ns para el contraste de todas las parejas NVP BID (n=387) NVP QD (n=220) EFV QD (n=400) van Leth F, et al. Lancet 04

34 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos DUET 1 y 2 Eficacia Clínica Week 24 Week 48 HIV-infected patients with virologic failure on current HAART regimen, history of 1 NNRTI resistance mutations, 3 PI mutations, HIV-1 RNA > 5000 copies/ml (DUET-1: N = 612 DUET-2: N = 591) ETR 200 mg BID* + DRV/RTV-containing OBR Placebo + DRV/RTV-containing OBR *New formulation equivalent to 800 mg BID with old formulation. Investigator-selected OBR to consist of DRV/RTV (600/100 mg/ml) + 2 NRTIs ± enfuvirtide. Planned Week 24 analysis: primary endpoint HIV-1 RNA < 50 copies/ml (TLOVR) Madruga JV, et al. Lancet. 2007;370: Lazzarin A, et al. Lancet. 2007;370: Katlama C, et al. IAS Abstract WESS Mills A, et al. IAS Abstract WESS204.1.

35 VL < 50 copies/ml, % Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos DUET 1 y 2 Eficacia Clínica 100 DUET-1 DUET-2 ETR 80 P =.005 P =.0003 Placebo 62% % 56% 44% 20 0 P ETR P ETR Madruga JV, et al. Lancet. 2007;370: Lazzarin A, et al. Lancet. 2007;370: Katlama C, et al. IAS Abstract WESS Mills A, et al. IAS Abstract WESS204.1.

36 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Indicaciones VIRAMUNE está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de cualquier edad infectados por VIH-1 SUSTIVA está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores. INTELENCE, administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

37 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Seguridad Nevirapina: Síndrome Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica, hepatitis grave y RHS. No iniciar mujeres CD4 > 250 cel/ml y hombres CD4 > 400 cel/ml. Iniciar pauta progresiva mitad dosis/diaria durante 2 semanas. Efavirenz: Alteraciones nivel SNC: alteraciones del sueño, mareo, cefalea, falta de concentración, pesadillas, etc. Administración al acostarse. Etravirina: Exantema. Diarrea. Nauseas. Cefalea.

38 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Resistencias Nevirapina Efavirenz Etravirina Y181C; V106A. L100I; K103N. V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S

39 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos contraindicados Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. La infección por el VIH. Guía Práctica.

40 Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. La infección por el VIH. Guía Práctica. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos que interaccionan

41 Miguel Ángel Muniáin. Interacciones farmacológicas frecuentes en pacientes con Infección por el VIH. La infección por el VIH. Guía Práctica. Tratamiento antirretrovírico: descripción familias de fármacos Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones NEVIRAPINA Y EFAVIRENZ Medicamentos que interaccionan

42 Inhibidores de la Transcriptasa Inversa NO Análogos Nucleósidos Interacciones ETRAVIRINA V. Estrada Pérez et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(Supl 2):27-31

43 REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Regimen GESIDA EACS DHHS NEVIRAPINA Alternativa Recomendado Alternativa EFAVIRENZ Preferente Recomendado Recomendado 1. GESIDA. Enero EACS. Octubre DHHS Guidelines. Octubre 2011.

44 REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL 1. GESIDA. Enero 2012.

45 REGÍMENES PREFERENTES GUÍAS TRATATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL ETRAVIRINA 1. GESIDA. Enero 2012.

46 Muchas gracias