El desafío continua La importancia de los detalles

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1 El desafío continua La importancia de los detalles Jose E. Martín Herrero Dto. Médico. ViiV Healthcare 3 de diciembre de 2015 ESP/TRIM/0093/15b 12/2015

2 Conflicto de intereses - Soy empleado de ViiV Healthcare, compañía que comercializa Tivicay (dolutegravir) y Triumeq (dolutegravir/abacavir/lamivudina)

3 La probabilidad de aprobación de un fármaco que inicia la fase I es del 15,3% LOA: likelihood of approval (probabilidad de aprobación) NDA/BLA: New drug application and biologic license application Nature biotechnology 2014;32:40-51

4 Dolutegravir: Un largo camino GSK-Shionogi JV F F N H O O OH N S/GSK O H N O CONGRESO GESIDA 2015 MAA y lanzamiento FTIH Fase IIa Fase IIb Fase III Fase IIIb Dosier EMA CHMP FTIH Fase IIa Fase IIb ( ) Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento Pueden notificarse las sospechas de reacciones adversas a la Unidad de Farmacovigilancia de GlaxoSmithKline, telf , fax , unidad.farmacovigilancia@gsk.com

5 Regímenes basados en dolutegravir (RBD) RBD en diferentes escenarios Naive al TAR Fracaso virológico Switch sujetos son supresión viral Resistencia a INIs de 1ªG RBD en subgrupos de pacientes Jóvenes y mayores Hombres y mujeres Coinfecciones Comorbilidades/ polimedicados

6 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center. DHHS guidelines 2015; F-8

7 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center. DHHS guidelines 2015; F-8

8 Eficacia de regímenes basados en DTG (RBD) en estudios de fase III en sujetos naive al TAR (48 sem) DTG+ABC/3TC ATRIPLA n=414 n=419 Statistically superior vs EFV/FTC/TDF (P=0.003) 1 81% 88% DTG + 2 NRTIs RAL + 2 NRTIs n=411 n=411 Non-inferior vs RAL + 2 NRTIs 2 85% 88% DTG + 2 NRTIs DRV/r + 2 NRTIs n=242 n=242 Statistically superior vs DRV/r + 2 NRTIs (P=0.025) 3 83% 90% TC, lamivudine; ABC, abacavir; DRV/r, darunavir/ritonavir; DTG, dolutegravir; EFV, efavirenz; FTC, emtricitabine; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor; RAL, raltegravir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate.; Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences 1. Walmsley SL et al. NEJM 2013;369: ; 2. Raffi F et al. Lancet 2013;381:735-43; 3. Clotet B et al. Lancet 2014;383: ;

9 Tasas de respuesta (Snapshot) por subgrupo y estudio de regímenes basados en DTG (RBD) DTG Comparador Estudio Favorece a DTG CV Basal < CV Basal > CD4 <200 CD CD4 >350 Diferencia de porcentaje Raffi F et al. AIDS 2015, 29:

10 No diferencias entre ABC/3TC y TDF/FTC en combinación con DTG independientemente de la CV basal y del análisis No diferencias en la respuesta entre ABC/3TC and TDF/FTC en CV alta o baja según: 1. Análisis Snapshot -Total: 86%vs85%, diferencia 1.1%, IC95% -1.8, 4.0; P= CV alta: diferencia -2.5, 95% CI -8.9, 3.8; P= Análisis TRDF (Treatment related discontinuation = failure) - CV alta: Hazard ratio 1.07, IC95% CI , P= Análisis ERDF (efficacy related discontinuation = failure) - CV alta: Hazard ratio 0.95, IC95% , P=0.86 Raffi et al. AIDS 2015; 29:167-74

11 STRIIVING. Switch a Triumeq fue no inferior a CAR a la sem 24: Poblaciones ITT-E y PP Virologic outcomes Treatment differences (95% CI) CAR Triumeq ITT-E Population PP Population CI, confidence interval; ITT-E, intent-to-treat exposed; PP, per protocol CAR: Current ARV regimen. Koteff et al. EACS 2015; Barcelona, Spain. Abstract LBPS10/1

12 STRIIVING. Resumen de efectos adversos Subject AE Term(s) 1 Triumeq Grade Onset CAR 3 rd Agent 1 Insomnia (n=275) 2 Week (n=276) 1 LPV/r Any adverse 2 Diarrhea, event flatulence, rash 180 (65%) 1 Week (45%) RPV Abdominal pain, anxiety, nausea, body ache 2 Week 1 Grade 3 3 and Euphoric 4 AE mood 8 (3%) 1 5 (2%) Week 1 ATV/r Serious AE Headache 6 (2%) 2 5 (2%) 4 Abdominal cramps, chills, diarrhea, dizziness, headache 2 Week 1 RAL Discontinuations due to AEs 10 (4%) 0 5 Pruritus 2 Week 1 NFV 6 Abdominal pain upper, diarrhea 1 Week 1 Fatigue, malaise *2.4 (1.3, 3.5) 2 Week 1 Flu-like syndrome 1 Week 9 NVP Depression 2 Week 12 Profuse sweating, change in body odor *1.3 (0.7, 1.8) 1 Week 17 7 Nasal congestion *1.0 (0.4, 1 1.7) Worsening fatigue 2 Week 2 EVG/c Nausea 3 8 Alopecia 1 Week 4 ATV/r 9 Fatigue 2 1 Week 8 DRV/r 10 Homicide 2 N/A Week 10 RAL 1 None of the events were SAEs, except homicide. 2 These events were not drug related. SEM, standard error of adjusted mean; TSQ, treatment satisfaction questionnaire. Koteff et al. EACS 2015; Barcelona, Spain. Abstract LBPS10/1

13 Porcentaje de pacientes que consiguieron ARN de VIH-1 < 50 c/ml (%) CONGRESO GESIDA 2015 En pacientes con fracaso virológico y naive a INI, regímenes basados en DTG tienen una eficacia estadísticamente superior a pautas de RAL a la sem Valor basal Diferencia ajustada de la respuesta en la semana 48 (IC del 95%): + 7,4 a favor de DTG (0,7%; 14,2%); p = 0, Semana DTG 71% RAL 64% DTG 50 mg 1 v/d (n = 354) RAL 400 mg 2 v/d (n = 361) Diferencia entre grupos por menor tasa de no respuesta virológica en grupo de DTG vs RAL (20% vs 28%) DE, desviación estándar; Diferencia ajustada mediante análisis estratificado en función de la carga viral basal de ARN de VIH-1 ( c/ml frente a > c/ml), del uso de DRV/r sin mutaciones de resistencia primaria a IP y de la PSS basal (2 frente a <2) Adaptado de Cahn P, y cols. Lancet. 2013;382(9893):

14 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center. DHHS guidelines 2015; F-8

15 Estudio de pases in vitro No selección de mutaciones de resistencia con DTG Yoshinaga et al. 13th EU Workshop of HIV & Hepatitis. 3-5 June. Barcelona. Postert 9

16 A las sem no se observaron resistencias a INI o a ITIAN con RBD en sujetos naive al TAR SPRING sem SINGLE 2,3 144 sem FLAMINGO 4 96 sem n (%) DTG 50 mg 1 v/d (n=411) RAL 400 mg 2 v/d (n=411) DTG 50 mg +ABC/3TC 1 v/d (n=414) ATRIPLA 1 v/d (n=419) DTG 50 mg (n=234) CONGRESO GESIDA 2015 DRV/r 800/100 mg 1 v/d (n=234) Pacientes con FVDP 22 (5) 29 (7) 39 (9) 33 (8) 2 (<1)** 4 (2) Mutaciones de resistencia a ITIAN Mutaciones de resistencia a INI 0 4* 0 1(K65R) N/A 0 0 Mutaciones de resistencia a ITINAN 0 6 (K101E, K103N, G190A) RBD: regímenes basados en DTG INI, inhibidor de la integrasa FVDP, fracaso virológico definido por el protocolo (el FVDP se definió como Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences 1. Adaptado de Raffi F, y cols. Lancet 2013;381: Adaptado de Walmsley S. et al. N Engl J Med 2013; 369: Walmsey et al. JAIDS 2015; DOI: /QAI Molina JM, et al. Lancet HIV; 4:e127-36

17 Unión relativa DTG mostró un tiempo de disociación del complejo IN-ADN más largo que RAL (x8) y EVG (x26) EVG RAL DTG 3 9 CONGRESO GESIDA 2015 Tiempo en horas 71 1,0 0,8 DTG RAL EVG INI k off (s -1 ) t 1/2 (h) 0,6 0,4 0,2 0, Tiempo (h) DTG 2,7 x RAL 22 x ,8 EVG 71 x ,7 K off, tasa de disociación; t 1/2h, semivida en horas Adaptado de Hightower KE, y cols. Antimicrob Agents Chemother 2011;5:4552 9

18 [Drug] (ng/ml) CONGRESO GESIDA 2015 La concentración plasmática de DTG permaneció por encima de la PA IC90 durante 72h post-dosis en 16/17 sujetos Estudio Tail DTG (GM) EVG (GM) COBI (GM) 100 Protein binding adjusted (PA) IC 90 (64 ng/ml) Protein binding adjusted (PA) IC 95 (45 ng/ml) GM: geometric mean Time (h) Elliot et al 16th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV & Hepatitis Therapy May 2015 Washington DC, USA

19 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center. DHHS guidelines 2015; F-8

20 Frecuencia de DDI en personas que viven con VIH Prevalencia de polifarmacia y DDI en una cohorte de pacientes VIH Knobel et al. EACS Poster PE 10/12 Prevalencia de polifarmacia y DDI en pacientes con VIH 60 años Greeen et al. J Geriatr Soc 2014;52:447-53

21 Perfil de interacciones de terceros agentes con medicamentos de uso frecuente (EACS 2015) La lista no es completa y debe consultarse la FTde TIVICAY para más información EACS Guidelines, November 2015

22 DTG tiene pocas interacciones con los medicamentos de uso frecuente 1,2,3 Medicamentos no ARVs de uso frecuente Anticonceptivos orales Inhibidores de la bomba de protones Antagonistas de la H 2 (como cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina) Metadona Necesidad de ajustar la dosis (no resistencias a INI) Antidepresivos No * Estatinas Anticonvulsivantes (CBZ, fenitoína, FBT, HSJ) Rifampicina Antiácidos con cationes polivalentes (p. ej., Mg, Al o Ca), Multivitamínicos Metformina No No No No No* Administrar DTG en dosis de 50 mg 2 v/d Administrar DTG en dosis de 50 mg 2 v/d Espaciar dosis de DTG 2 h antes o 6 h después Se recomienda vigilancia y posible ajuste de dosis de metformina La administración conjunta de DTG y dofetilida (no comercializada en la UE) está contraindicada. La lista no es completa y debe consultarse la FTde TIVICAY para más información *A tenor de los resultados de otros estudios de interacciones, no es de esperar que DTG afecte a la farmacocinética de estos grupos. DTG se metaboliza por la vía de la UGT1A1. 1. Ficha técnica de Tivicay. Septiembre Fantauzzi A y cols. HIV/AIDS (Auckl) 2013;5: Teixeira R y cols. Braz J Infect Dis 2013;17(2): )

23 Falta de eficacia Bracchi et al. AIDS 2015;29: Manzardo et al. EIMC 2015;33:e15-30 CONGRESO GESIDA 2015 DDIs previsibles Interacciones medicamentosas Toxicdad DDIs no previsibles AIDS Aug 24;29(13):

24 Prevalencia de consumo de drogas recreativas en sujetos en UK El 50,6% de HSH tomaron drogas recreativas en los 3 meses previos el 46% consumieron 3 El 21% consumieron 5 Daskalopoulou et al. Lancet HIV 2014; 1: e22 31

25 DDI entre ARVs y drogas recreativas 1 35% de los participantes comunicaron haber dejado de tomar el TAR cuando consumían drogas 2 Kalichman et al. JAIDS 2015 Adapted from: 1. (Acceso 5 Nov 2015) Kalichman et al. JAIDS 2015

26 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center.

27 Discontinuaciones por efectos adversos (%) Discontinuaciones (%) por efectos adversos en estudios de DTG fase III en sujetos naive al TAR 15 14% % 2% 2% 3% 6% 0 DTG +ABC/3TC ATRIPLA DTG RAL + 2NRTIs + 2 NRTIs CONGRESO GESIDA 2015 DTG DRV/r + 2 NRTIs + 2 NRTIs SINGLE (144 weeks) 1 SPRING-2 (96 weeks) 2 FLAMINGO (96 weeks) 3 1. Walmsey et al. JAIDS 2015; DOI: /QAI Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35; 3.. Molina JM, et al. Lancet HIV; 4:e127-36

28 Pacientes con AA (%) CONGRESO GESIDA 2015 DTG + ABC/3TC fue mejor tolerado que Atripla (AA 10% con alguno de los regímenes) La mayor diferencia se registró en la frecuencia de episodios de insomnio de grado leve (12% con DTG, 7% con Atripla insomnio grado 1 sobre 4).La mayoría de los pacientes experimentaron solo episodios aislados de insomnio. Un paciente en el grupo de DTG+ABC/3TC y 2 en el de Atripla discontinuaron por inmonio P=0, P<0, DTG + ABC/3TC 1 v/d ATRIPLA 1 v/d 10 P<0, P<0, AA frecuentes ( 10%) IVRS, infección de las vías respiratorias superiores Atripla es una marca registrada de BMS y Gilead Sciences Adaptado Walmsley S. y cols. N Engl J Med 2013; 369: (suppl appendix)

29 Pacientes que experimentaron AAs (%) SPRING-2: DTG y RAL tuvieron similar perfil de tolerabilidad (AA >5% en cada brazo a sem 96) CONGRESO GESIDA 2015 Acorde con los estudios fase 2b y 3, el perfil psiquiátrico de dolutegravir (suicidalidad, depresión, trastorno bipolar, hipomanía, ansiedad y sueños anormales) fue favorable frente a efavirenz y similar a raltegravir 2 DTG + ITIANs (N = 411) RAL + ITIANs (N = 411) Las discontinuaciones por AAs fueron 2% (10 pacientes) en cada brazo de tratamiento a las 96 semanas AA: Acontecimiento adverso 1. Adapted from: Raffi F et al. Lancet Infect Dis 2013;13: and supplementary appendix 2 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Triumeq Assessment report. 26 June EMA/580654/2014

30 Causas que llevan al fracaso del TAR Baja potencia Dosis incorrecta Factores genéticos Baja absorción PK del fármaco Resistencia transmitida Interacciones (DDI) Potencia Barrera a resistencia y PK Interacciones (DDI) Nivel insuficiente fármaco Replicación viral en presencia del fármaco Virus resistente Aspectos personales/sociales Aspectos del régimen Toxicidades Baja adherencia Tolerabilidad Comodidad ART resistance testing. AETC National Resource Center. DHHS guidelines 2015; F-8

31 DTG/ABC/3TC: Sin requerimientos alimentarios y sin requerimientos horarios Comprimido único Sin requerimientos horarios Sin requerimientos dietéticos QD No potenciador Ficha técnica detriumeq. (Disponible en: ; Acceso 5 nov 2015 Ficha técnica de Tivicay. (Disponible en:/; Acceso 5 nov 2015

32 EL ÉXITO ESTÁ EN LOS DETALLES La idea del "producto entero también tiene que ver con que lo fabricado se adapte a los modos de vida de la gente, en lugar de esperar a que la gente se adapte a los productos. Cortesía del Dr Ignacio Suárez

33 Gracias!! Y agradecimientos España ha participado en todos los estudios en adultos de la fase IIb y III de dolutegravir Al equipo de ViiV HC