Inhibidores de la. integrasa

Transcripción

1 XI CURSO AVANCES EN INFECCION VIH Y HEPATITIS VIRALES Vigo, 3 y 4 de Febrero 2017 Inhibidores de la integrasa Esteban Martínez esteban@fundsoriano.es

2 Los inhibidores de la integrasa bloquean la integración del ADN del VIH en el núcleo Integrase inhibitors Ciuffi A. Clin Microbiol Infect 2016

3 Los inhibidores de integrasa han superado en eficacia y seguridad a los ITINAN y a los IPs RPV Echo/Thrive 1 RPV=EFV EFV EVG/C=EFV Startmrk 3 RAL>EFV Single 4 DTG>EFV EVG/c EVG/C=ATV/r ACTG ATV/r=EFV WAVES 10 EVG/C>ATV/r ATV/r RAL ACTG RAL>ATV/r RAL>DRV/r ACTG DRV/r>ATV/r Spring-2 6 DTG=RAL DRV/r DTG Flamingo 8 DTG>DRV/r ARIA 11 DTG>ATV/r 1. Cohen CJ et al. JAIDS Sax PE et al. Lancet Rockstroh JK et al. JAIDS Walmsley SL et al. N Engl J Med Daar ES, et al. Ann Intern Med Raffi F et al. Lancet. 2013; 7. DeJesus E, et al. Lancet Feinberg J et al. 52 ICAAC Lennox JL et al. Ann Intern Med Squires K et al. Lancet HIV Orrell C et al. IAS 2016

4 Los inhibidores de integrasa tienen la peculiaridad de conseguir una CV indetectable precozmente STARTMRK 1 GS-US FLAMINGO 3 SPRING Lennox JL et al. Lancet Sax PE et al. Lancet Clotet B et al. Lancet Raffi F et al Lancet 2013

5 Los inhibidores de integrasa son los fármacos recomendados preferentemente en pacientes naive * NNRTI NVP EFV NVP EFV NVP EFV NVP EFV RPV EFV RPV PI SQV/r FPV/r LPV/r ATV/r DRV/r LPV/r ATV/r DRV/r LPV/r ATV/r DRV/r LPV/r ATV/r DRV/r ATV/r DRV/r INI RAL RAL RAL RAL RAL EVG/c (TDF) RAL DTG RAL DTG EVG/c (TAF) RAL DTG EVG/c (TAF) NNRTI: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors IP: Protease inhibitors INI: Integrase inhibitors * Preliminary release Guías Gesida/PNS Available at:

6 Porcentaje de tratamientos antirretrovirales en naive Hospital Clínic, Barcelona 100 % first-line re egimens per year NRTI+1II 2NRTI+1PI/r/c 2NRTI+1IP 2NRTI+1NNRTI 1 drug 2 drugs 3 drugs (other) >=4 drugs other E. Martinez personal communication

7 Ausencia de mutaciones primaria a inhibidores de integrasa en nuestro medio Mutaciones secundarias en algunos pacientes: No reducción de la susceptibilidad a RAL o EVG (algoritmo geno2pheno) No impacto en la eficacia clínica de RAL Gutiérrez C et al. HIV Clin Trials 2013

8 DTG tiene mejor barrera genética que RAL o EVG Kobayashi M et al. Antimicrob Agents Chemother 2011

9 No se han descrito resistencias a DTG en tratamiento triple en los ensayos clínicos en naive SPRING sem SINGLE sem FLAMINGO 3 96 sem n (%) DTG 50 mg 1 v/d (n=411) RAL 400 mg 2 v/d (n=411) DTG 50 mg +ABC/3TC 1 v/d (n=414) ATRIPLA 1 v/d (n=419) DTG 50 mg (n=242) DRV/r 800/100 mg 1 v/d (n=242) Pacientes con FVDP 20 (5) 28 (7) 39 (9) 33 (8) 2 (<1) 4 (<1) Mutaciones de resistencia a ITIAN Mutaciones de resistencia a INI 0 4/19 (21) 0 1(K65R) /18 (6) Mutaciones de resistencia a ITINAN 0 6 (K101E, K103N, G190A) 1. Raffi F et al. Lancet Pappa et al. ICAAC Molina JM et al. HIV Drug Therapy Glasgow 2014

10 Hay mutaciones comunes que pueden afectar a los tres inhibidores de integrasa disponibles Mutaciones Resistencias IAS-USA Dolutegravir Elvitegravir Raltegravir Mutaciones seleccionadas tras fracaso virológico a DTG en monoterapia: Q148K, E92Q, G118R, (Y143C,G163R) 2 1. Wensing AM et al. Top Antivir Med Blanco JL et al. CROI 2017

11 Muy escasa discontinuación de los 3 inhibidores de integrasa por efectos adversos en pacientes naive Comparison vs EFV/FTC/TDF, double-blind. Percentage of subjects D/C EFV STARTMRK STARTMRK 6 QDMRK bid QDMRK qd SPRING-2 * ACTG 5257** EFV QUAD 102 QUAD 102 QUAD 103 GS 104 & 111 WAVES EFV SINGLE SINGLE SPRING-2 * FLAMINGO * ARIA < N RALTEGRAVIR EVG/c/FTC/TDF DOLUTEGRAVIR* * Backbone: TDF/FTC or ABC/3TC. ** 96 weeks

12 Discontinuación de inhibidores de integrasa por efectos adversos: Cohorte Vancouver, 2015 Retrospective, observational. resulting in therapy discontinuation N=1467 RAL 553, EVG/c, 395, DTG 519. Adjusted ADR rate/100 p/y (95%CI): RAL: 1.6 ( ) EVG/c: 4.5 ( ) DTG: 2.9 ( ) Adjusted relative rates ADR (95%CI): RAL (ref): 1 EVG/c: 2.9 (2.8, 3.0) DTG: 1.9 (1.8, 2.0) Lepik KJ et al. IAS 2015

13 Discontinuación de inhibidores de integrasa por efectos adversos: Cohorte Hamburgo, 2016 INFEKTIONSMEDIZINISCHES CENTRUM HAMBURG Dolutegravir Elvitegravir Raltegravir Exposures on INSTI analysed, n Median Follow up per exposure, months (range) 11.5 (0-25.4) 16.0 ( ) 36.3 ( ) Alive and on INSTI at time of data cut,% (n) 91.0 % (896) 83.3 % (239) 54.0 % (366) Death while on INSTI,% (n) 0.9 % (9) 0.3 % (1) 4.7 % (32) Reasons for discontinuation of INSTI (per exposure) over entire follow-up period ART Simplification, % (n) 1.0 % (10) 2.8 % (8) 31.3 % (212) Virological failure, % (n) 0.1 % (1) 1.7 % (5) 4.7 % (32) Other reasons, % (n) 0.2 % (2) 2.4 % (7) 1.5 % (8) Discontinuation due to AEs (any) total, % (n) 6.8 % (67) 9.4 % (27) 4.1 % (28) Sabranski M et al. HIV Glasgow 2016

14 Discontinuación de inhibidores de integrasa por efectos adversos: Cohorte Barcelona, 2016 Hospital Clínic Barcelona Subjects Episodes (%) Time at risk (Personsyear) Incidence (Episodes per 1000 Persons-year) Unadjusted IRR (95% CI) P-value RAL (12.7) EVG (8.1) ( ) DTG (12.3) ( ) DTG + ABC/3TC other 83 6 (4.7) 2 (2.4) ( ) Padilla M et al. Adverse Drug Reactions and Comorbidities HIV 2016; Padilla M et al. HIV Glasgow 2016

15 Discontinuación de inhibidores de integrasa por efectos adversos neuropsiquiatricos: Cohorte Hamburgo, 2016 Months on INSTI Sabranski M et al. HIV Glasgow 2016; Hoffmann C et al. HIV Med 2017

16 Efectos adversos que motivan discontinuación de inhibidores de integrasa por aparatos o sistemas Hospital Clínic Barcelona RAL (n=20, 3.6%) EVG (n=16, 5.0%) DTG (n=8, 3.8%) P-value CNS (n=17) 7 (35%) 3 (19%) 7 (88%) Muscular (n=12) 3 (15%) 6 (38%) 3 (38%) Digestive (n=11) 7 (35%) 4 (25%) Skin/mucoses (n=6) 4 (20%) 2 (13%) Systemic (n=5) 2 (10%) 0 3 (38%) Respiratory (n=1) 1 (5%) Kidney (n=1) 0 1 (7%) Number of organs/systems: 1 >1 17 (85%) 3 (15%) 16 (100%) 0 5 (63%) 3 (37%) Padilla M et al. Adverse Drug Reactions and Comorbidities in HIV 2016; Padilla M et al. HIV Glasgow 2016

17 No diferencias entre DTG y comparador en discontinuaciones por efectos adversos en naive Quercia R et al. HIV Glasgow 2016

18 Nueva actualización de las guías EACS

19 Características farmacocinéticas de los 3 inhibidores de integrasa disponibles RALTEGRAVIR ELVITEGRAVIR DOLUTEGRAVIR Clinical dose 400 mg BID* 150 mg QD boosted (quad pill) 50 mg QD (INI-naïve), 50 mg BID (INIresistant) Half Life t 1/2 ~9 hours ~12.9 hours (boosted) ~14 hours Metabolism and excretion UGT1A1, renal elimination ~ 9% CYP3A (major), UGT1A1/3 (minor), renal elimination ~7% UGT1A1 (major), CYP3A (minor), renal elimination <1%. Protein Binding 83% 98-99% 98-99% * Ongoing development of once daily 1200 mg formulation 1. Tivicay Prescribing Information (August 2013) 2. Min S, et al. Antimicrob Agents Chemother Min S, et al. AIDS Isentress Prescribing Information (April 2013) 5. Stribild Prescribing Information (August 2012) 6. Ramanathan S et al. Clin Pharmacokinet 2011

20 Precaución con preparados que contienen cationes 1. Tivicay SmPC Oct Isentress SmPC Jul Stribild SmPC Sep GenvoyaSmPC Oct 2016

21 Diferente perfil de interacciones entre E/C/F/TDF y E/C/F/TAF D. Back Personal communication (based on

22 Diferente perfil de interacciones entre E/C/F/TDF y E/C/F/TAF D. Back Personal communication (based on

23 Nueva formulación: Raltegravir 1200 mg QD HIV RNA < 40 cp/ml (NC = F ; snapshot), % (95% CI) 100 % RAL 1200 mg QD + TDF/FTC RAL 400 mg BID + TDF/FTC Difference QD vs BID = 0.5% (- 4.2 ; 5.2) 20 0 Patients with baseline HIV RNA > c/ml: % HIV RNA < 40 c/ml (observed failure): QD = 86.7% vs BID = 83.8% ; difference = 2.9% (- 6.5 ; 14.1) Week Cahn P et al. IAS 2016

24 Nuevas estrategias: Raltegravir + Lamivudina Design RALAM Study (ongoing, expected to finish by the end of Feb/2017) Randomisation 2 : 1 Open-label W24 N = 50 HIV+ 18 years On cart (at least 2 ARV) HIV RNA < 50 c/ml > 12 months** No VF to RAL and 3TC N = 25 Switch to FDC RAL/3TC (Dutrebis ) Continue on same cart Endpoints - Primary end-point: Patients free of treatment failure (noncompleter = failure) at 24 weeks. - Secondary end-points: Safety, body fat, BMD, CD4 and CD8 cells, ultrasensitive HIV-1 RNA (2 c/ml), HIV reservoir Safety & Efficacy of Dual Therapy With Raltegravir/Lamivudine (RALAM). ClinTrials.gov NCT

25 Nuevas estrategias: DTG + 3TC vs DTG monoterapia Patients <50 cp/ml for 2 yrs Stable triple cart No resistance to INSTI and 3TC/FTC N=150 per arm Maintain ART (control arm) Switch to DTG+3TC (bitherapy arm) Switch to DTG (monotherapy arm) First stage: 90 patients (30 per arm), 6 months FU (end August 2016) 48 weeks Viral failure with resistance mutations

26 Nuevas estrategias: Raltegravir + Etravirina A non-comparative phase II trial evaluating the capacity of the dual combination raltegravir/etravirine to maintain virological success in HIV-1 infected patients 45 years with an HIV-RNA plasma viremia <50 copies/ml under a boosted protease inhibitor containing regimen (ANRS 163 ETRAL). Monteiro P et al. J Antimicrob Chemothr 2014 E. Martinez personal communication

27 Nuevas estrategias: Dolutegravir + Rilpivirina SWORD-1 (201636) and SWORD-2 (201637) Uninterrupted CAR 6 months VL <50 copies/ml at screening 2 VL <50 copies/ml in previous 12 months DTG + RPV CAR* DTG + RPV Early-switch phase Late-switch phase Screening Day 1 Week 52 Week 148 Continuation phase Primary efficacy endpoint: Proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA <50 copies/ml at week 48 using the snapshot algorithm for the ITT-E population Open label Randomized 1:1 N=238 per arm SWORD-1: SWORD-2:

28 Nuevas estrategias: Cabotegravir + Rilpivirina LATTE-2 Study Induction (oral) Randomisation 2 : 2 : 1 Maintenance (if HIVRNA< 50 c/ml at W-4 and Day 1) ARV naive > 18 years HIV RNA > c/ml CD4 > 200/mm 3 HBs Ag negative ALT < 5 UNL Creatinine clearance > 50 ml/min CAB 30 mg QD + ABC/3TC (N = 309) CAB 600 mg IM + RPV 900 mg IM Q8W * (N = 115) CAB 400 mg IM + RPV 600 mg IM Q4W ** (N = 115) CAB 30 mg QD + ABC/3TC QD (oral) (N = 56) W-20 W-4: addition of D1 RPV 25 mg QD oral W32 W48 W96 * CAB IM, loading dose 800 mg at D1 and 600 mg at W4 ** CAB IM, loading dose 800 mg at D1 Q8W: injection every 8 weeks ; Q4W: injection every 4 weeks Induction phase: HIV RNA < 50 c/ml (ITT-E) after 20 weeks = 91.3 % ; discontinuation in 18/309 patients, including 6 for adverse event and 2 for lack of efficacy Margolis DA et al. IAS 2016

29 Conclusiones Más eficacia que ITINAN o IP potenciados; recomendados en primera línea DTG tiene mayor barrera genética, pero sometido a presión (monoterapia) puede fracasar con perfil de resistencias similar a RAL o EVG Buena tolerabilidad en general; toxicidad común sobre SNC quizás más característica de DTG EVG va con potenciador que puede condicionar interacciones; cuidado con ingesta de cationes; diferencias en perfil de interacciones entre E/C/F/TDF y E/C/F/TAF. Nueva formulación de RAL QD Nuevas estrategias de biterapias con RAL y DTG