CURSO ONLINE SOGAISIDA-UNIVADIS. BASES DEL TAR: Replicación vírica Mecanismo de acción de los ARV Descripción somera de familias de ARV

Transcripción

1 CURSO ONLINE SOGAISIDA-UNIVADIS BASES DEL TAR: Replicación vírica Mecanismo de acción de los ARV Descripción somera de familias de ARV

2 REPLICACIÓN VÍRICA Estructura del VIH

3 REPLICACIÓN VÍRICA Genoma del VIH

4 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH Fases: 1-Entrada viral. 2-Internalización de la cápside y liberación del ARN genómico viral. 3-Retrotranscripción, transporte e integración del ARN viral como ADN complementario. 4-Replicación viral. 5-Formación y maduración de los viriones.

5 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH: Entrada viral (1) Entrada del virus en la célula huésped tras la unión de la glicoproteína de la envuelta gp120 del VIH al receptor celular CD4 y a un receptor de quimiocinas, CXCR4 o CCR5.

6 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH: Descapsidación (2) Liberación al citoplasma del contenido de la cápside viral.

7 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH: Retrotranscripción, transporte e integración (3) -Transcripción reversa del ARN genómico viral y formación del ADN complementario de doble cadena mediado por la transcriptasa inversa. -Transporte del ADN al núcleo celular -Integración en el genóma de la célulahospedadora mediante las secuencias LTR, por la acción de la integrasa.

8 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH: Replicación viral (4) -Transcripción de los genes provirales -Procesamiento de los transcritos primarios hasta ARN genómico viral y ARNm viral. -Traducción de los ARNm a las distintas proteínas virales en el citoplasma

9 REPLICACIÓN VÍRICA Ciclo biológico del VIH: Formación y maduración de viriones (5) -Ensamblaje de las proteínas virales. -Salida del virión de la célula por gemación. -Maduración del virión fuera de la célula huesped por medio de la acción de la proteasa viral.

10 REPLICACIÓN VÍRICA DIVERSIDAD GENÉTICA DEL VIH: 4 Grupos (M,O,N y P), 9 Subtipos (A-K), 54 CRFs y múltiples URFs Chronic viral infections HCV virions/day Error prone viral polymerase Viral quasi-species Eradication possible (no known latency) No overlapping reading frames Moderate infected cell turnover HBV virions/day Error prone viral polymerase Viral quasi-species Eradication not possible? (cccdna) Overlapping reading frames Slow infected cell turnover HIV virions/day Error prone viral polymerase Viral quasi-species Eradication not possible? (Integrated pro-viral DNA) Overlapping reading frames Rapid infected cell turnover

11 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la entrada Inhibidores de la transcriptasa inversa Inhibidores de la integrasa Inhibidores de la proteasa ITINAN

12 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Transcriptasa Inversa: Análogos Nucleósidos y Nucleótidos (ITIAN) ITIAN Doble mecanismo: -Competitivo con los nucleósidos y nucleótidos fisiológicos naturales -Interrumpen la elongación de la cadena de ADNc al actuar como terminadores de la misma.

13 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Transcriptasa Inversa: No Análogos de Nucleósidos (ITINAN) Se unen directamente y de manera reversible a la TI provocando un cambio conformacional en la enzima que inhibe su actividad ADN polimerasa (ADN y ARN dependiente). ITINAN

14 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Proteasa (IP) IP Los IPs se unen al dominio activo de la proteasa viral y bloquean el procesamiento de las proteínas precursoras que impide la maduración de las proteínas virales e inhibe la replicación viral al generar partículas virales no funcionales. Gag Cápside

15 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Entrada: Inhibidores de la Fusión (IF) IF Al interaccionar con la glicoproteína de envoltura gp41 los IF inhiben la formación de la estructura necesaria en el proceso de fusión de la cubierta viral del VIH con la membrana celular.

16 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Entrada: Antagonistas del correceptor CCR5 gp120 CD4.. V3 gp41 Membrana celular CCR5 gp120 CD4 Los antagonistas de CCR5 bloquean la entrada del VIH a las células al unirse al correceptor y fijarlo en una conformación que impide su interacción con la glicoproteína gp120 del virus. CCR5 Antagonista de CCR5

17 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Inhibidores de la Integrasa Mg +2 Centro catalítico enzimático Actuan como inhibidores catalíticos evitando la integración del provirus en el ADN celular mediante el bloqueo de la transferencia de cadena. Transferencia de cadena

18 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ARV Futuros compuestos ARV 1-Nuevos inhibidores de la TI (Apricitabina, Rilpivirina..). 2-Nuevos inhibidores de la proteasa (Brecanavir..) 3-Nuevos inhibidores de la entrada viral (Vicriviroc, TBR-652, AMD-070..). 4-Nuevos inhibidores de la integrasa (Elvitegravir, Dolutegravir..). 5-Inhibidores de la morfogénesis viral (Bevirimat..). 6-Reactivadores de los reservorios latentes. 7-Inhibidores de factores celulares necesarios para la replicación viral (Inhibidores de APOBEC3G y TRIM5alfa..). 8-Otros agentes como Inhibidores de la adsorción, descapsidación y transcripción.

19 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Antirretrovirales aprobados Zalcitabina Delavirdina Nevirapina Lamivudina Zidovudina Didanosina Estavudina AZT+3TC Didanosina EC Tenofovir ABC+AZT+3TC TDF+FTC Abacavir ABC+3TC Efavirenz Emtricitabina TDF+FTC+EFV Raltegravir Etravirina ITIAN I-Proteasa ITINAN I-Fusión Antagonista CCR5 I-Integrasa Saquinavir-r Nelfinavir Lopinavir-r Ritonavir Amprenavir-r Indinavir-r Saquinavir-r Tipranavir-r Atazanavir-r Darunavir-r Fosamprenavir-r Maraviroc Enfuvirtida

20 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos y Nucleótidos (ITIAN): -Zidovudina (AZT), Lamivudina (3TC), Emtricitabina (FTC), Didanosina (ddi), Estavudina (d4t), Abacavir (ABC), Tenofovir (TDF) y Dideoxicitidina (ddc). -Requieren activarse en el interior de la célula. -Constituyen el esqueleto básico del TARGA -En su metabolismo no interviene el complejo enzimático del citocromo P450. -La toxicidad mitocondrial es uno de sus efectos adversos más importantes, siendo la acidosis láctica la manifestación más grave. -La resistencia de clase más característica del VIH a los ITIAN se debe a la aparición de combinaciones de las mutaciones denominadas TAMs.

21 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Transcriptasa Inversa No Análogos de Nucleósidos (ITINAN): -Nevirapina (NVP), Efavirenz (EFV), Etravirina (ETR) y Delarvidina (DLV). -Son directamente activos y no necesitan ser modificados enzimáticamente. -No son activos frente al VIH-2 ni con las cepas de VIH-1 grupo O. -Son metabolizados fundamentalmente a nivel hepático por diferentes isoenzimas del citocromo P450, especialmente CYP3A4. -Las reacciones de hipersensibilidad, especialmente en forma de exantema cutáneo son los efectos adversos más frecuentes. -Los ITINAN de primera generación son ARV de baja barrera genética y una sola mutación (K103N) puede ocasionar resistencia de alto grado o cruzada.

22 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Proteasa (IP): -Atazanavir (ATVr), Darunavir (DRVr), Fosamprenavir (FPVr), Indinavir (IDVr), Lopinavir (LPVr), Nelfinavir (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQVr) y Tipranavir (TPVr). -Actúan de forma directa sin necesitar ninguna transformación en la célula. -El uso en su formulación de RTV a dosis bajas potencia su actividad por su efecto inhibidor sobre el sistema enzimático del citocromo P450. -Son metabolizados fundamentalmente a través de CYP3A4. -A largo plazo todos los IP tienen efectos secundarios como alteraciones digestivas y metabólicas. -Los IP potenciados con RTV tienen una elevada barrera genética para el desarrollo de resistencias, por lo que excepcionalmente pueden utilizarse en monoterapia.

23 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Entrada: Inhibidores de la Fusión (IF) -Enfurvitida (ENF o T20) es el único fármaco de este grupo. -ARV con alta potencia, aunque su administración subcutánea limita su indicación al rescate. -Su actividad frente al VIH es independiente del correceptor utilizado por el virus. -Biodisponibilidad del 80%. Se elimina por catabolismo de sus AAs. -Los efectos adversos más frecuentes son reacciones de leves a moderadas en el lugar de la inyección. -Su barrera genética es baja, apareciendo la resistencia por mutaciones en el gen de la envoltura (gp41).

24 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Entrada: Antagonistas de CCR5 -Maraviroc (MVC) es el único antagonista de CCR5 aprobado. -Esta indicado en el tratamiento de la infección causada por cepas de VIH con tropismo CCR5. -Su utilización requiere de una prueba de tropismo viral previa para definir qué pacientes son susceptibles de beneficiarse del tratamiento. -El MVC es sustrato de CYP3A4. -Es un ARV muy bien tolerado y sin efectos adversos particulares. -Perfil de resistencias completamente diferente al de otros ARV y basado en la emergencia de cepas con tropismo CXCR4 y en la selección de mutaciones en la región V3 de gp120.

25 DESCRIPCIÓN SOMERA DE FAMILIAS DE ARV Inhibidores de la Integrasa (IIN) -Raltegravir (RAL) es el único inhibidor de la integrasa aprobado. -Esta indicado, en combinación con otros ARVs, en el tratamiento de la infección por VIH-1 y VIH-2. -Su uso también esta indicado en los casos de multirresistencia. -Se metaboliza por glucuronidación. -Es un ARV habitualmente muy bien tolerado y con un excelente perfil metabólico. -Perfil de resistencias completamente diferente al de otros ARV por la presencia de mutaciones en el gen de la integrasa en posiciones próximas al centro catalítico.

26 CURSO ONLINE SOGAISIDA-UNIVADIS: BASES DEL TAR EPÍLOGO