Terapias de rescate Nuevos tratamientos. Dra. Cristina Cortés Lletget 13 de Noviembre de 2007

Transcripción

1 Terapias de rescate Nuevos tratamientos Dra. Cristina Cortés Lletget 13 de Noviembre de 2007

2 EL Virus RNA (Retrovirus) Infecta células del sistema inmune integrándose en el genoma celular

3 ..y NOSOTROS

4 Tras 25 años Qué ha pasado? Se reconoció una nueva enfermedad y se convirtió en una pandemia Se aisló a un agente causal Surge la organización de pacientes mas activa de la historia Se conoce el primer antirretroviral: AZT Surgen los Inhibidores de la Proteasa Se aprecia una disminución importante en la mortalidad por el VIH Una enfermedad que se ha convertido en crónica Es hoy en día una enfermedad con un importante contexto social, económico, político, psicológico y por supuesto médico

5 CICLO VITAL DEL VIH CD4 TR Integrasa VIH CCR5 CXCR4 Proteasa Rev Tat

6 Retrovirus: Ciclo vital Inhibidores de la fusión Inhibidores de la maduración Inhibidores de los co-receptores Inhibidores de la transcriptasa inversa Inhibidores de la proteasa Inhibidores de la integrasa

7 Tratamientos para la infección VIH ITIAN ITINN IP I. Fusión I. integrasa Antagonoistas de los correceptores Zidovudina Nevirapine Saquinavir Enfuvirtide Raltegavir Maraviroc Didanosina Efavirenz Ritonavir Zalcitabina Indinavir Lamivudina Nelfinavir Stavudina Fosamprenavir Abacavir Lopinavir/r Tenofovir Atazanavir Emtricitabina Tipranavir Darunavir Justesen U.S., Bisic Clin. Pharmacol. Toxicol., 2006.

8 DHHS Panel: October 2006 ARV Therapy Guidelines Column A Column B NNRTI PI 2-NRTI Preferred Efavirenz Lopinavir+rit Fosamprenavir+rit Atazanavir+rit Tenofovir+emtricitabina Zidovudina+lamivudina Alternative Nevirapina Lopinavir+rit QD Fosamprenavir+rit QD Fosamprenavir Atazanavir Abacavir+lamivudina Didanosina+lamivudina

9 Recomendaciones GESIDA

10 Nº Pastillas/día Nº Envases Interac. comidas Coformulado Nevera Kaletra comp. 4 1 No Sí No ATV/RTV 3 2 Sí No FPV/RTV 4 2 No No DRV/RTV 6 2 Sí No Sí (RTV) Sí (RTV) Sí (RTV) TPV/RTV 8 2 Sí No Sí SQV/RTV Sí No Sí (RTV)

11 Comodidad o eficacia: Complicado balance? Pocas pastillas Nº de tomas/dia Fácil de tomar Nº de mutaciones Resistencia a nuevos fármacos Efectos irreversibles

12 FRACASO TERAPÉUTICO

13 Resistencia a ARV: Definiciones Resistencia: Falta de respuesta del VIH a los efectos de algún medicamento antirretroviral a causa de las mutaciones desarrolladas por el virus Resistencia cruzada: Desarrollo por parte del VIH de resistencia a un fármaco que implica resistencia también a otro o a una familia entera. Resistencia primaria: Resistencia a ARV presente antes de inicio de tratamiento Resistencia secundaria: Resistencia a ARV presente después de un fallo de tratamiento y responsable de este

14 FRACASO TERAPÉUTICO DEL TARV El fracaso terapéutico puede ser definido desde tres puntos de vista: clínico inmunológico virológico. La resistencia a los fármacos antirretrovirales puede ser transmitida a otras personas

15 MECANISMOS DE FALLO A ARV POTENCIA LIMITADA Resistencia Pre-existente Alts. Farmacocinèticas Pobre Adherencia Replicación Viral Persistente Desarrollo de resistencia Falla Virológica

16 GENERACIÓN DE RESISTENCIAS: EL VIRUS Elevada tasa de error de la TR Plasticidad de las proteínas virales Elevada cinética de replicación

17 Selección de cepas resistentes durante TAR Sin tratamiento Con tratamiento no supresor Cepas susceptibles Alta capacidad replicativa Cepas Baja resistencia Baja capacidad replicativa Cepas Alta Resistencia Alta capacidad replicativa

18 Factores a tener en cuenta en la No Adherencia Numero de fármacos Numero de pastillas Numero de dosis Complejidad del régimen: comidas, nevera, etc Frecuencia de efectos adversos

19 The biology of HIV TERAPIAS DE RESCATE

20 TERAPIAS DE RESCATE Definición: El tratamiento tras el fracaso de al menos dos líneas de TARV se ha denominado terapia de rescate. La mayoría de los enfermos ha experimentado fracaso con las tres familias de fármacos antirretrovirales más utilizados: AN, NN e IP.

21 OBJETIVO DEL TRATAMIENTO El objetivo terapéutico es conseguir la máxima supresión viral (< copias/ml). Deben darse al menos dos fármacos activos asociados a otros fármacos que conserven cierta actividad en la prueba de resistencias y sean bien tolerados por el paciente. Alta resistencia en el gen de la proteasa y de la retrotranscriptasa, TPV/r o TMC114/r más T-20 más fármacos antirretrovirales reciclados, son las pautas que obtienen mejores resultados. Facilitar la adherencia al TARV. Pruebas de resistencia Monitorización plasmática de fármacos

22 ALTERNATIVAS EN LAS TERAPIAS DE RESCATE Escasa utilidad de Efavirenz y Nevaripina Valoración de Test de Resistencias: IP Asociación de nuevos IP potenciados con T20. Nuevos fármacos y nuevas familias terapéuticas

23 IP: TRATAMIENTO DE RESCATE 1. Fosamprenavir/r vs Lopinavir/r (CONTEXT) 2. Saquinavir/r vs Lopinavir/r (MaxCmin2 trial325) 3. Atazanavir/r.Atazanavir/saqu. Lopinavir/r (AI424045) 4. Tipranavir/r con o sin T 20 (RESIST-1/RESIST-2) 5. Darunavir/r: (POWER 1y 2) 6. Enfuvirtida (T-20) (TORO I y TORO II) 7. Lopinavir / r mas otro IP: Saquinavir Fosamprenavir. Atazanavir.

24 TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN VIH EN EL PACIENTE SIN OPCIONES TERAPÉUTICAS Cuando resulta imposible diseñar un TARV potencialmente eficaz con los fármacos actuales o disponibles en un futuro próximo El objetivo terapéutico consistirá en preservar la función inmune y evitar la progresión clínica de la infección. Valorar inclusión en protocolos de estudios. Tratamiento con 5 fármacos antirretrovirales ( mega-haart ) Persigue la supresión completa de la replicación viral Toxicidad en un 25% no ha demostrado utilidad

25 RECOMENDACIONES EN LA INFECCIÓN POR VIH MULTIRRESISTENTE Suspensión de tratamiento??? Si hay riesgo de progresión clínica y no es posible confeccionar un tratamiento con dos fármacos activos se recomienda administrar un TARV aunque sólo incluya un fármaco activo. En todos los tratamientos de la infección VIH multirresistente es aconsejable incluir 3TC o FTC para seleccionar y mantener la mutación M184V

26 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO EN PERSONAS MULTITRATADAS VENTAJAS El VIH podría revertir a cepas menos resistentes, de manera que el régimen posterior resulte más activo. Disfrutar Considerar!!!! del descanso físico de los efectos secundarios y del beneficio psicológico del período libre de fármacos. Aumentar Replicación tus probabilidades rápida y descenso obtener de una CD4. CV indetectable con el nuevo tratamiento. Peor respuesta al suspender AN que IP Mantener el tratamiento con 3TC la mutación M184V confiere menos replicación. DESVENTAJAS La carga viral puede dispararse en pocas semanas. Pueden perderse un número considerable de CD4. La caída de CD4 podría suponer un mayor riesgo de contraer enfermedades oportunistas.

27 NUEVOS TRATAMIENTOS

28 TIPRANAVIR (Aptivus) Clasificación: Inhibidor de la proteasa Dosis: 2 comp bid con Ritonavir - Tipranavir: 500 mg bid - Ritonavir: 200 mg bid Restrictiones alimentarias - Tomarse con comida Indicaciones - Alta resistencia a IP Efectos adversos - Hepatotoxicidad, dislipemia Tipranavir + Ritonavir DHS/P

29 Kaletra Comprimidos Kaletra (lopinavir 200 mg/ritonavir 50 mg) comprimidos Misma eficacia bioequivalencia Beneficios específicos Mejor tolerancia GI (menos diarreas) Menos comprimidos Sin refrigeración Administración con o sin comidas No interacciona con omeprazol o ranitidina Lopenavir + ritonavir

30 FARMACOS EN INVESTIGACIÓN Nucleoside/nucleotide analogs/ nucleotide-competing RT inhibitors Racivir (+/ FTC) Apricitabine (SPD 754; DOTC) Compound X Elvucitabine ENTRY INHIBITORS Attachment inhibitors TNX-355 (anti-cd4 Ab) I/II I/II Ib II Coreceptor antagonists CXCR4 INCB9471 Coreceptor antagonists CCR5 PRO 140 Vicriviroc (SCH ) Maraviroc (UK-427,857) II I II II/III III Protease inhibitors PPL-100 NNRTIs IDX12899, IDX12989 Rilpivirine (TMC278) BILR 355 BS Etravirine (TMC125) Integrase inhibitors Elvitegravir (GS-9137, JTK- 303) Raltegravir (MK-0518) I I II IIa III II III Maturation inhibitors/envelope maturation inhibitors Bevirimat (PA-457) I/II

31 CICLO VITAL VIH: MULTIPLES DIANAS PARA INTERVENIR

32 QUE HABRÁ DE NUEVO? Cuatro fármacos potentes seguros. Dos de ellos con nuevas dianas terapéuticas. Prezista/darunavir (inhibidor de la proteasa) maraviroc (primer inhibidor del cofactor CCR5) raltegravir (primer inhibidor de la integrasa) etravirine NNRTI segunda generación)

33 NUEVO IP: DARUNAVIR Activo frente a virus con resistencias a la proteasa Puede combinarse con los dos fármacos de las nuevas familias Poco toxico Requiere ser potenciado con ritonavir

34 DARUNAVIR (Prezista),TMC-114 Clasificación: IP Dosis: 2 cp bid con Ritonavir - Darunavir: 600 mg bid - Ritonavir: 100 mg bid Restricciones alimentarias: -Tomar con comidas Indicación - En resistencias -PI Efectos Adversos - GI, rash Darunavir + Ritonavir DHS/P

35 HIV Cell Binding and Entry From: Levy J. N Engl J Med 1996;335:

36 HIV Cell Binding and Entry CD4 Cell CCR 5 R5 HIV CD4 CXCR4 DHS/PP

37 HIV Cell Binding and Entry CD4 Cell CCR 5 X4 HIV CD4 CXCR4 Effect of X4 HIV - More rapid progression - Syncitium induction DHS/PP

38 Inhibitors of HIV Cell Binding and Entry CD4 Cell HIV Fusion Domain CCR 5 Maraviroc CD4 Fusion Domain CXCR4 DHS/P

39 HIV Cell Binding and Entry CD4 Cell CCR5 R5 HIV CD4 CXCR4 DHS/P

40 ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES CCR5 - MARAVIROC Nuevas combinaciones posibles Solo será útil en una parte de los pacientes Requiere un test inicial para determinar si el virus es sensible. Dado que es una nueva clase de fármaco no presenta resistencias primarias Ajustar dosis segun el fármaco acompañante Selzentry o Celsentri 150 y 300 mg (2 veces al día)

41 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA La integrasa es la tercera enzima que se requiere para mantener el genoma viral y conseguir una trascripción eficiente.

42 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA: RALTEGRAVIR Potente y rápida acción Durabilidad Buena tolerancia Se están realizando estudios en terapias de inicio ISENTRESS 400mg 1 cada 12 horas

43 ETRAVIRINE NNRTI: SEGUNDA GENERACIÓN Etravirine, Activo frente a virus resistentes a Efavierenz o Nevirapina Combinaciones posibles con inhibidores de la integrasa y de la entrada. Phase II/III

44 TENOFOVIR + EMTRICITABINE + EFAVIRENZ (Atripla) Clasificación: (2) nrti + (1) nnrti Dosis: 1 cp qd - Tenofovir 300 mg - Emtricitabine 200 mg - Efavirenz: 600 mg Atripla Restricciones alimentarias: Sin comida Efectos adversos: SNC (efavirenz) DHS/PP

45 VACUNAS

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