Tratamiento Antirretroviral: Esquemas de tratamiento actuales y futuros: Eficacia.

Transcripción

1 Tratamiento Antirretroviral: Esquemas de tratamiento actuales y futuros: Eficacia. Unidad de Enfermedades Infecciosas Departamento de Medicina Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Roosevelt Ciudad de Guatemala

2 Desarrollo de ARV en el tiempo DLV ZDV ddi ddc NVP d4t 3TC ABC EFV TDF FTC NRTI SQR NFV LPV/r ATV NNRTI PI RTV APV FPV TPV DRV Entry inhibitor IDV T-20 MVC 23 únicos agentes ARV en el primer año, aprobados por la FDA

3 Regímenes de primera línea: INRT Cuál utilizar y por que? 2007 DHHS Guidelines Preferred, October 2006 [1] NNRTI-based regimen EFV* PI-based regimen ATV/RTV FPV/RTV BID + TDF/FTC ZDV/3TC LPV/RTV BID IAS-USA Guidelines Recommended, August 2006 [2] NNRTI-based regimen EFV PI-based regimen NVP LPV/RTV ATV/RTV FPV/RTV + TDF/FTC ZDV/3TC ABC/3TC SQV/RTV *Excepto durante el primer trimestre del gestación o en mujeres con alto riesgo de potencial gestación. Evitar en mujeres con CD4+ cel count > 250 cel/mm 3 y hombres con > 400 cel/mm 3. O lamivudine. O emtricitabine. 1. DHHS Guidelines. Available at: Accessed September 28, Hammer SM, et al. JAMA. 2006;296:

4 Esquemas recomendados: 2010 NNRTI + 2 NRTIs o IP reforzado + 2 NRTIs Recomendación NNRTI PI NRTI De preferencia EFV* ATV/RTV QD DRV/RTV QD FPV/RTV BID LPV/RTV BID or QD RAL? Alternativo NVP ATV QD FPV/RTV QD FPV BID SQV/RTV BID TDF/FTC ABC /3TC ddi + 3TC ZDV/3TC *Excepto durante el primer trimestre de la gestación o en mujeres con alto riesgo de potencial gestación. Uso con precauación en pacientes con enfermedad psiquiátrica inestable. O 3TC. Solo en mujeres con CD4+ recuenrto celular < 250 cells/mm 3 o en hombres con CD4+ recuentro celular < 400 cells/mm 3. Use solo si HLA-B*5701 es negativo. Use con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular o VIH-1 ARN > 100,000 replicas/ml. DHHS guidelines. Available at: Accessed January 12, 2009.

5 What to Start: Comparison of Guidelines: 2012 Regimen DHHS [1] IAS-USA [2] EACS [3] EFV/TDF/FTC Preferred Recommended Recommended ATV/RTV + TDF/FTC Preferred Recommended Recommended DRV/RTV + TDF/FTC Preferred Recommended Recommended RAL + TDF/FTC Preferred Recommended Recommended LPV/RTV + TDF/FTC Alternative Alternative Recommended EFV + ABC/3TC Alternative Alternative Recommended ATV/RTV + ABC/3TC Alternative Alternative Recommended DRV/RTV + ABC/3TC Alternative Alternative Recommended NVP + TDF /FTC Acceptable Alternative Recommended MVC + TDF/FTC Acceptable Alternative Alternative RPV/TDF/FTC Alternative No recommendation No recommendation 1. DHHS Guidelines, October Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304: EACS Guidelines v 6.0. October 2011.

6 IAS-USA Guidelines 2010: When to Start Asymptomatic Infection CD4+ cell count < 500 CD4+ cell count > 500 Recommendation Start ART Should be considered* Clinical Conditions Favoring Initiation of ART Regardless of CD4+ Cell Count Symptomatic HIV disease Acute opportunistic infection Pregnant women Aged 60 yrs or older HIV-1 RNA > 100,000 Rapid decline in CD4+ cell count (> 100 cells/yr) Active HBV or HCV infection Active or high risk for CV disease Symptomatic primary HIV infection HIVAN Serodiscordant couples Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;

7 DHHS Guidelines, 2012: When to Start ART recommended for all HIVinfected patients; strength of Recommendation recommendation varies according to Start ART (AI) CD4+ cell count Start ART (AII) Editor s note: While this activity was being finalized, the US Department of Health and Human Services Guidelines Panel CD4+ Cell Count issued a revision to the Guidelines for the Use of < 350 cells/mm³ Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and cells/mm³ Adolescents. The contents of this slide reflect those revisions; > 500 cells/mm³ Start ART (BIII) comments made in the narration of this activity by faculty Clinical Conditions Favoring Initiation of Therapy Regardless of CD4+ Cell Count members may not be entirely consistent with this update but reflect History of recommendations AIDS-defining illness (AI) of the October 14, 2011 version. Pregnancy (AI) HIV-associated nephropathy (AII) HBV coinfection (AII) Patients at risk of transmitting HIV to sexual partners (AI, heterosexuals; AIII, others) HCV coinfection* (BII) Patients > 50 years of age (BIII) *Including those with high CD4+ cell count and/or with cirrhosis. Some pts with CD4+ counts > 500 cells/mm³ may elect to defer ART until after HCV therapy is completed. DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. March 27, 2012.

8 HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) ABC/3TC versus ZDV/3TC Aumento CD4+ ABC = 209 vs ZDV = 155 (P =.005) Interrupciones x EA ITT Análisis expuesto ABC (n = 324) 100 ZDV (n = 325) ABC = 14% vs ZDV = 18% AEs ABC: HSR ZDV: anemia, fatiga, GI síntomas de IG Semana 48 DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:

9 Patients (%) GS934: Tiempo pérdida de respuesta virológica: TDF-FTC vr ZDV-3TC P = < 400 copias/ml TDF + FTC 64 P = < 50 copias/ml ZDV/3TC 312 P = CD4+ recuentro celular Mean Change From BL (cells/mm 3 ) Arribas JR, et al. IAS Abstract WEPEB029.

10 GS934: Desarrollo de Resistencia a semana 144 *P = p=0.037 TDF + FTC (n = 244) ZDV/3TC (n = 243) Pacientes con genotipo, n (%) 19 (8) 29 (12) Tipo salvaje, n 6 7 Alguna resistencia, n EFV resistancia mutationes, n M184V/I, n 2 10* TAMs, n 0 2 K65R, n 0 0 No aparición de K65R durante 3 años Arribas JR, et al. IAS Abstract WEPEB029.

11 Con qué empezar: OMS Empezar uno de los siguientes regímenes de ARV elegibles para tratamiento: AZT +3TC+EFV AZT +3TC+NVP TDF +3TC o FTC+EFV TDF +3TC o FTC+NVP (Fuerte recomendación, moderada calidad de evidencia)

12 Tratamiento Antirretroviral en un centro de referencia. 12 años de disponibilidad de TARGA Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Roosevelt. Guatemala.

13 Historia de terapia ARV en Guatemala. Año : Monoterapia o biterapia con AZT, DDI, DDC y 3TC: Seguro Social y estudios limitados: en HR y HGSD. Año : Inicio de triple terapia en Seguro Social Año : Apoyo de Médicos sin Fronteras: 2 centros en la capital y 3 en los departamentos. AZT-3TC-EFV IPs: Indinavir- Saquinavir y NFV. Año : Acceso a Programas con Financiamiento del Fondo Mundial: 10,500 personas en tratamiento. Inicial: D4T-3TC-EFV o NVP: IPs: Lopinavir/rtv y Saqui/rtv Segunda Fase: TDF-FTC-EFV Actualmente: Mas de 12,000 personas en tratamiento ARV en el país: 70% en la capital. 77% MSPAS y 23% Seguro Social. (De ellos 1,000 niños) 15 Centros de Atención integral: 3 en la capital. Se inicia 3ª línea: Darunavir/rtv, ETV y RAL.

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15 Male Life Expectancy* (Yrs) Clinical Impact of New Data From Glasgow 2012 clinicaloptions.com/hiv Life Expectancy According to Current Viral Suppression and CD4+ Cell Count Characteristics at initiation of antiretroviral therapy: 68% male, 49% MSM, median age 37 yrs, median CD4+ cell count 200 cells/mm HIV-1 RNA 400 c/ml CD CD CD4+ < 200 HIV-1 RNA > 400 c/ml CD CD CD4+ < Yrs Since ART Initiation *Expected life expectancy assuming patient has lived to 35 yrs of age. May M, et al. Glasgow Abstract O133.

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17 Esquema de primera línea en Guatemala A Tenofovir (TDF) + Emtricitabina (FTC) 300/200mg c/24h Zidovudina (AZT) 300 mg + Lamivudina (3TC) 150 mg c/12 horas ó ó Abacavir (ABC) + Lamivudina (3TC) 300 mg mg c/12 hrs + B Efavirenz (EFV) 600 mg ó Nevirapina (NVP) 200 mg

18 Cuando iniciar tratamiento? Todo paciente con manifestaciones clínicas relacionadas a VIH. Todo paciente con enfermedades definitorias de Sida. Todo paciente con menos 350 CD4. Nuevo: Pacientes con CD4 menor de 500. Otros: Mujer embarazadas, paciente con pareja ser discordante, Co-infecciones con virus de hepatitis, etc.

19 Tratamiento en la gestante Iniciar terapia con: AZT 300 mg c/12 h + 3TC 150 mg c/12 h + LPV/r 400mg/100 mg c/12 h Alternativa siempre y cuando CD4 < 250 cel/ml AZT 300 mg c/12 h + 3TC 150 mg c/12 h + Nevirapina (200 mg c/24 h los primeros 15 días y luego 200 mg c/12 h) Vigilar por riesgo de toxicidad hepática y si tiene mas de 250 CD4 el riesgo es mayor En caso de anemia por AZT sustituirla por tenofovir o abacavir.

20 Analisis de los diferentes esquemas ARV

21 HIV-1 RNA < 50 copias/ml (%) HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) EFV vs LPV/RTV: Carga viral de VIH-1 < 50 copias/ml a semana 48 EFV alcanzó el criterio para superioridad a LPV/RTV: Δ 17% (CI 95%: 3.5% to 31.0%; P =.017) P = P = % 53.2% EFV LPV/RTV 20 EFV (n = 95) LPV/RTV (n = 94) Week No. de pacientes con VIH -1 RNA < 50 copies/ml EFV LPV Madero JS, et al. IAC Abstract TUAB0104. Permission granted to CCO for use of this graphic. 0 n = >50 cel/mm 3 <50 cel/mm 3 By BL CD4+ Recuento

22 HIV-1 RNA < 50 copies/ml (% [±SE]) ARTEMIS: Semana 96 respuesta DRV/RTV vs LPV/RTV en pacientes naive Final primaria DRV/RTV (n = 343) 100 LPV/RTV (n = 346) 84% 80 79% 78% 71% 60 Semana96: Week 48: Diferencia Estimated estimada difference en in respuesta response vs vs LPV/RTV para for no 40 inferioridad: noninferiority: 20 PP: 8.4% = 5.6% (95% (95% CI: CI: 1.9% -0.1 to to 14.8%; 11.3; P <.001) Diferencia Estimated estimada difference en in respuesta response vs vs LPV/RTV para for 0 superioridad superiority: ITT: 248.3% = 5.5% 36 (95% (95% CI: 48 CI: 1.8% to to 14.7%; 11.2; 72 P = < ).012) 96 Weeks También se observa superioridad en la semana 96 cuando se compara DRV/RTV (n = 343) son las pacientes tratadas solo con LPV/RTV BID (n = 258) 79% vs 72% (P =.038) Mills A, et al. ICAAC/IDSA Abstract 1250c. Permission granted to CCO for use of this graphic.

23 HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) CASTLE: Semana 96 ATV/RTV vs LPV/RTV en pacientes naive ITT-CVR, NC = F Final primaria 78% 76% ATV/RTV (n = 440) LPV/RTV (n = 443) 74% 68% Estimated Diferencia Difference: estimada: 6.1% 1.7% (95% CI: CI, 0.3% -3.8% to to 12.0%; 7.1%) Weeks Análisis apoyadora: ITT-TLOVR: HIV-1 RNA < 50 copias/ml: ATV/RTV 70%; LPV/RTV 63%; 6.6% (0.4% a 12.7%) OT-VR-OC: HIV-1 RNA < 50 copias/ml: ATV/RTV 89%; LPV/RTV 88%; 1.6% (-3.1% a 6.2%) Molina JM, et al. ICAAC/IDSA Abstract 1250d. Permission granted to CCO for use of this graphic.

24 Simplificación del tratamiento * : d4t/3tc/idv 10 pildoras, TID 1998: ZDV/3TC/EFZ 5 pildoras, BID 2002: ZDV/3TC/EFV 3 pildoras, BID 2004: TVD or EPZ /EFV 2 pildoras, QD Regimenes seleccionadas 2006: ATRIPLA 1 pildora, QD

25 Nuevos medicamentos para rescatar Del estudio DUET: Etravirina + Darunavir-ritonavir + OBR Respuesta mayor del 70% Del estudio TRIO: Etravirina + Darunavir-ritonavir + Raltegravir Respuesta en pacientes experimentados: 90% indetectables en semana 48: igual a un paciente naive.

26 DUET-1 y -2: ETR + DRV/RTV + OBR Week 48 Pacientes VIH con VF o actual regimen HAART, antecedentes de 1 NNRTI resistancia a las mutaciones, 3 mutationes PI primarias, VIH-1 ARN > 5000 copies/ml (DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591) ETR 200 mg BID + DRV/RTV-conteniendo OBR* (n = 599) Placebo + DRV/RTV-conteniendo OBR* (n = 604) *El investigador seleccionó OBR consistente en DRV/RTV (600/100 mg/ml BID) + 2 NRTIs ± ENF. Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791.

27 Patients With HIV-1 RNA < 50 c/ml (% ± 95% CI) Patients With HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) 12/36 0/35 121/203 51/ / /305 DUET a la semana 48 con carga viral menor de 50 Cambios principales en la respuesta del recuento de CD4+ en la semana 48 significativamente mayor con etravirine arm: +98 cel/mm 3 vs +73 cel/mm 3 con placebo [1,2] ITT-TLOVR % P < Tiempo (semanas)) ETR (n = 599) Placebo (n = 604) 61% No. de Agentes Activos en OBR por PSS (DRV Considerado Activo si FC < 40) 1. Haubrich R, et al. CROI Abstract Johnson M, et al. CROI Abstract Winters B, et al. CROI Abstract 873.

28 Patients With HIV-1 RNA < 50 (%) STARTMARK: RAL vs EFV en ARV- Pacientes naive, Semana 192 Randomized phase III trial; double-blind through follow-up Δ (RAL-EFV) = +9.0 (95% CI: ; noninferiority P <.001) Wks Contributing Patients, n RAL EFV Rockstroh J, et al. EACS Abstract. PS 1/1.

29 ECHO, THRIVE: Rilpivirine vs EFV en pacientes naïve. Randomized, double-blind phase III trials Stratified by BL HIV-1 RNA < 100,000 vs 100,000, NRTI use* Wk 48 primary analysis Wk 96 final analysis ECHO (N = 690) Treatment naive, HIV-1 RNA 5000, no NNRTI RAMs, susceptible to NRTIs THRIVE (N = 678) RPV 25 mg QD + TDF/FTC (n = 346) EFV + TDF/FTC (n = 344) RPV 25 mg QD + 2 NRTIs (n = 340) EFV + 2 NRTIs (n = 338) *THRIVE only. Selected by investigator from ABC/3TC, TDF/FTC, ZDV/3TC. Cohen C, et al. AIDS Abstract THLBB206.

30 HIV-1 RNA < 50 c/ml, % ECHO/THRIVE: HIV-1 RNA < 50 c/ml análisis a semana % 82 % 78 % 78 % RPV 25 mg QD (n = 686) EFV 600 mg QD (n = 682) Wks Cohen C, et al. IAS Abstract TULBPE032. Cohen C, et al. Lancet. 2011; 378: Molina J-M, et al. Lancet. 2011;378:

31 Patients (%) ECHO y THRIVE: Causas de Fallo a semana n = Virologic Failure RPV (n = 686) EFV (n = 682) Adverse Events Cohen C, et al. IAS Abstract TULBPE032. More virologic failures with RPV vs EFV Difference due to more VF between Wks 0-48 at VL > 100,000; VF similar Wks NRTI mutations more common with VF on RPV vs EFV Cross-resistance to ETR more common with RPV failures (E138K mutation) D/C due to AE more common with EFV vs RPV

32 Antiretrovirales mas recientes 2012 a 2013.

33 Patients With HIV- 1 RNA < 50 copies/ml (%) Cobicistat/EVG + FTC/TDF (Quad) vs TDF/FTC/EFV: Semana 48. Phase III trial in treatment-naive patients TDF/FTC/EVG/COBI (n = 348) TDF/FTC/EF V (n = 352) 20 95% CI for difference: -1.6 to Mean increase in CD4+ count: 239 (quad) vs 206 (TDF/FTC/EFV) (P =.009) Frequency of grade 3/4 AEs and lab abnormalities similar between arms Discontinuation rates due to AEs comparable in both arms These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data.

34 Patients With HIV-1 RNA < 50 copies/ml (%) QUAD vs ATV/RTV + TDF/ FTC:Resultados semana 48. Phase III trial in treatment-naive patients TDF/FTC/EVG/COBI (n = 353) TDF/FTC + ATV/RTV (n = 355) 95% CI for difference: -1.9 to Pooled Discontinuation for AEs higher in ATV/RTV arm (5.1% vs 3.1%), mainly because of hyperbilirubinemia These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data.

35 Patients With HIV- 1 RNA < 50 copies/ml (%) Cobicistat-Boosted ATV Virologic Efficacy Similar to ATV/RTV: 48-Wk Results Phase III trial in treatment-naive patients TDF/FTC + ATV/COBI (n = 344) TDF/FTC + ATV/RTV (n = 348) 20 95% CI for difference: -7.4 to +3.0 Discontinuation rates due to AEs 7.3% in COBI arm and 7.2% in RTV arm 0 Mean increase from baseline in serum creatinine 0.14 mg/dl in COBI arm and 0.09 mg/dl in RTV arm These data are available in press release format only, have not been peer reviewed, may be incomplete, and we await presentation or publication in a peer-reviewed format before conclusions should be made from these data.

36 Prevención de la Resistencia Vigilancia epidemiológica. Asegurar adherencia: Menos tabletas Servicios amigables Personal capacitado Monitoreo adecuado de laboratorio Manejo de interacciones Manejo de adicciones Manejo de aspectos psicológicos y sociales

37 Prevención de la resistencia por niveles y retención en el cuidado: Educación y acompañamiento: Proyecto Cell Life. Sudáfrica. I. Nivel de Centro de Atención: 12-15% abandonos a los meses. II. Acompañamiento de familiares al Centro de Atención: 8-10% abandonos. III. Grupos de auto-apoyo a nivel comunitario: 5-8% abandonos. IV. Igual al III + trabajadores de salud en la comunidad y el hogar. < 5% abandonos. Relación directa con tasas menores de abandono según nivel de intervención.

38 Luego del Acceso Medir la calidad de la atencion

39 Los retos de la Calidad de Atención: Como la medimos y con que parámetros.

40 Atención de Calidad, que significa: HIVMA-IDSA Retención de los pacientes en cuidado: no menos de dos citas en últimos 12 meses. Medición de CD4 al menos 2 veces/año. Test anual de Sífilis. Test al menos una vez: HCV, HBV, Gonorrea y Chlamydia. Screening anual de conductas de riesgo. Screening anual de uso de drogas IV: Screening de Tuberculosis

41 Atención de calidad, que significa?: Modificación para Guatemala. Screening clínico de ITS? Screening molecular?? Vacunaciones anual de influenza. Vacunación al menos una vez para Neumococo y Hepatitis B. Tamizaje para Enfermedad de Chagas. Tamizaje anual de Sífilis y Papanicolaou cervico - vaginal. Atención de Salud Sexual y Reproductiva. Determinación de carga viral al menos al mes 6 de inicio de tratamiento? Menor de 500? Menor de 200? Menor de 50?: 1 o 2 veces al año. Uso de profilaxis de PCP Uso de INH profiláctica? Detección temprana de Histoplasma y Criptococo?? Genotipo en todo paciente en primer fallo?

42 Retención en el cuidado: Hospital Roosevelt. Abandonos, Mortalidad y Activos en ARV a junio del 2012.

43 ANALISIS A 60 MESES. Grupo Iniciaron Abandonos Fallecidos Referidos Pacientes Activos Masculinos Femeninos Masculinos Femeninos Masculinos Femeninos Masculinos Femeninos Masculinos Femeninos 12 meses meses meses meses meses

44 Retención en cuidado y Tratamiento ARV. H Roosevelt. Grupo Abandonos Fallecidos Referidos Pacientes Activos 12 meses meses meses meses meses

45 Websites para consulta June 2008 AETC National Resource Center,

46 MUCHAS GRACIAS Guatemala, Noviembre del 2013.