1. DHHS Guidelines. Enero 29, 2008 Acceso en:

Transcripción

1 Nucleosidos y No Nucleosidos en el tratamiento del VIH Luis Manuel Valdez Fernández Baca Docente UPCH Editor Asociado Revista Médica Herediana Internista-Infectologo Infectologo Clínica Anglo-Americana Americana Miembro del Infectious Diseases Society of America Miembro Asociado de la SPEIT Junio 2008

2 ITRs Disponibles en la actualidad NUCLEOSIDOS Zidovudina (ZDV) Didanosina (ddi) Zalcitabina (ddc) Estavudina (d4t) Lamivudina (3TC) Abacavir (ABC) Emtricitabina FTC) NO NUCLEOSIDOS Delavirdina (DLV) Nevirapina (NVP) Efavirenz (EFV) Etravirina (ETV) NUCLEOTIDOS Tenofovir (TDF)

3 Esquemas iniciales recomendados para pacientes sin tratamiento previo 1. DHHS Guidelines. Enero 29, 2008 Acceso en:

4 Estudios Clínicos que incluyen NITRs y NNITRs que han cambiado el Tratamiento de HIV AÑO ESTUDIO 1999 DMP 006 (NEJM : ) 1873) 2003 (Diciembre) ACTG 384 (NEJM : ) 2303) 2004 (Abril) ACTG 5095 (NEJM : ) 1861) 2004 (Abril) 2NN (Lancet 2004; 363: ) 2004 (Julio) Gilead 903 (JAMA. 2004;292: ) 201) 2006 (Enero) Gilead 934 (NEJM ; 354: ) 260) Efavirenz MENSAJE EFV + AZT/3TC AZT/3TC/ABC vs. Esquemas con EFV EFV vs. NVP TDF vs. d4t EFV/TDF/FTC 2007 y 2008 DUET 1 y 2 ETR + RB vs Placebo + ICAAC 2007 y CROI 2008 RB (cont DRV/RTV) 2008 HEAT (CROI 2008) ABC/3TC vs TDF/FTC Ambos con LPV/r

5 DMP 006:Porcentaje de pacientes con menos de 50 copias N Engl J Med 1999;341:

6 DMP 006: Conclusiones Como tratamiento antiretroviral en adultos infectados con HIV-1, la combinación efavirenz, zidovudina, y lamivudina tiene mayor actividad antiviral y es mejor tolerada que la combinación de indinavir, zidovudina y lamivudina.

7 DP-006: Duración a largo plazo del esquema basado en NNITR Propo orción con CV < 400 c/ml (%) EFV + ZDV + 3TC (n = 422) 100 EFV + IDV (n = 429) 80 IDV + ZDV + 3TC (n = 415) 60 48% 40 40% 30% 20 P <.0001 EFV vs IDV (esquema triple) a las 168 semanas 0 B/L Semanas Tashima K, et al. IAC Abstract TuPeB4547.

8 ACTG 384: Tiempo hasta la falla del primer esquema NEJM :

9 ACTG 384: Conclusiones La eficacia de las drogas antiretrovirales depende de cómo se combinan. La combinación de zidovudina, lamivudina y efavirenz fue superior a los otros esquemas antiretrovirales usados como terapia inicial en este estudio.

10 ACTG 5095: Eficacia N = 1147 pacientes naïve randomizados a: ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC + EFV ZDV/3TC/ABC + EFV 167 pacientes tuvieron falla virológica 21% en el grupo de 3 NITR 11% en los brazos de EFV (P <.001) Tiempo para falla virológica menor para el esquema de 3 NITR independientemente de carga viral basal 10 5 copias/ml: P <.001 < 10 5 copias/ml: P =.001 Cambios en CD4+ similares Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2004;350: Sujetos con supresió ón de CV a la as 48 semanas s (%) Brazos de EFV Brazo de 3 NITR < 200 copias/ml < 50 copias/ml Nivel de Supresión Virológica

11 ACTG 5095:Tiempo hasta la falla Virologica N Engl J Med 2004;350:

12 ACTG 5095: Proporción con supresión de carga viral N Engl J Med 2004;350:

13 ACTG 5095: Conclusión En este estudio del tratamiento inicial de la infección por VIH, el esquema de 3 nucleosidos compuesto por abacavir, zidovudina y lamivudina fue virológicamente inferior al esquema que incluía efavirenz y dos o tres nucleósidos.

14 Estudio 2NN: Lancet 2004; 363:

15 Estudio 2NN: Conclusión El tratamiento antiretroviral con nevirapina o efavirenz, mostró similar eficacia, por lo que esquemas de tres drogas con cualquiera de estos ITRNN son válidos para tratamiento de primera línea. Existen, sin embargo, diferencias en el perfil de seguridad. d La combinación ió de nevirapina y efavirenz no aumentó la eficacia y por el contrario causó mayores efectos adversos.

16 Gilead 903: Tenofovir vs. Estavudina

17 Gilead 903: Tenofovir vs. Estavudina (Toxicidad)

18 Gilead 903: Tenofovir vs. Estavudina: Conclusión A través de 144 semanas la combinación de tenofovir DF, lamivudina, y efavirenz fue altamente efectiva y comparable con estavudina, lamivudina y efavirenz en pacientes vírgenes de tratamiento. Sin embargo, tenofovir DF pareció asociarse a mejores resultados en los lípidos y menos lipodistrofia.

19 GS 903E: Porcentaje de pacientes con CV < 50 c/ml a lo largo de años Estudio 903 TDF + 3TC + EFV d4t + 3TC + EFV 144 Sem Estudio 903E (open label) 192 Sem TDF + 3TC + EFV (n = 86) Pacientes con CV < 50 c/m ml (%) d 40mL L mg/ l 80 83% Años Cassetti I, et al. International Congress on Drug Therapy in HIV Infection Glasgow, Scotland Poster P152.

20 Gilead 934 NEJM ; 354:

21 Gilead 934: Toxicidad

22 Gilead 934: Conclusiones A las 48 semanas, la combinación de tenofovir DF y emtricitabina más efavirenz completó los criterios de no inferioridad comparada con una dosis fija de zidovudina di y lamivudina más efavirenz y se mostró superior en términos de supresión virológica, respuesta de CD4, y efectos adversos que resultaron en descontinuación de las drogas de estudio.

23 GS 934: CV < 400 y < 50 copias/ml a la semana 96 respondid do (%) Pacientes que han BL Semanas Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43: FTC/TDF < 400: 75% FTC/TDF < 50: 67% ZDV/3TC < 400: 62% ZDV/3TC < 50: 61% P (< 400) =.004 P (< 50) =.19

24 GS 934: Cambios en la grasa en extremidades y función renal Tasa de filtración glomerular más alta (calculada por MDRD) en ZDV/3TC vs TDF + FTC 108 vs 100 ml/min/1.73 m 2 aa la semana 96; P =.006 Diferencia no clinicamente significativa No cambio significativo en el tiempo en cada brazo Me edian Total Lim mb Fat (kg) Cambios en la grasa en extremidades en pacientes con scans DEXA a las 48 y 96 semanas P = Sem. 48 Sem P = n = 51n = 49 n = 49 n = 44 TDF + FTC + EFV ZDV/3TC + EFV P =.034; P <.001 vs ZDV/3TC + EFV. Pozniak AL, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:

25 Tomado de Medscape, Conferencia Dr. De Jesús, 2008

26 Estudio HEAT (CROI 2008)

27 Tomado de Medscape. Conferencia Dr. Hirsch

28 Conclusiones del HEAT ABC/3TC no es inferior i a TDF/FTC cuando se combina con LPV/r una vez al día Similares tasas de falla virológica (12% y 11%) Tasa de reacción de hipersensibilidad a ABC fue 4% No se hizo despistaje del HLA-B5701 <1% en el brazo de TDF/FTC hizo insuficiencia renal

29 HEAT: Otros resultados importantes 4% discontinuaron por Hipersensibilidad a ABC No hubo diferencia en la respuesta de CD4+ No hubo diferencia en resultados renales Más alteraciones de lípidos (colesterol l y triglicéridos) en el brazo de ABC/3TC

30 Esquemas de Tratamiento A partir de una base de 2 NITRs Basados en NNITR Ventajas Menos riesgo de lipoatrofía e hiperlipidemia Se salva IP para el futuro Desventajas Baja barrera genética para la resistencia Resistencia i cruzada entre NNITR Problemas de piel Potencial para interacciones con CYP450

31 Pros y cons de escoger Efavirenz Pros Mayor eficacia combinada con 3TC o FTC y un segundo ITRN Conveniente, bien tolerado en la mayoría Cons Baja barrera genética para la resistencia Alta tasa de fallas con resistencia transmitida Efectos adversos del SNC limitan it uso en algunos Teratogenicidad potencial

32 Pros Pros y Cons para Nevirapina (Alternativa) Eficacia similar a EFV cuando se combina con ITRN Bien tolerado en la mayoría Cons Baja barrera genética a la resistencia Posible tasa alta de fallas con resistencia transmitida Rash frecuente, hipersensibilidad puede ser severa Usar con cuidado en varones con CD4+ >400 y mujeres con CD4+ > 250

33 Combinaciones doble para combo con IP o NNITR: Preferida TDF + FTC (co formulación) Buena respuesta virológica + EFV Dosis una vez al día No interferencia con alimentos Ambos activos contra HBV Mejor profile de resistencia Menor emergencia de M184V que con ZDV/3TC Menor emergencia de K65R que TDF/3TC Efectos adversos: Disfunción renal con TDF Interacciones: Reduce niveles de ATZ y aumenta ddi

34 Combinaciones doble para combo con IP o NNITR: Preferida ABC + 3TC (Co formulación) en pacientes negativos para HLAB*5701 No interferencia con alimentos No es inferior ZDV +3TC Mejores respuestas de CD4+ que ZDV/3TC Dosis única al día Efectos adversos Potencial para Sd. de hipersensibilidad a ABC (5-8%)

35 Estudio ACTG 5202 Estudio Randomizado fase 3B de EFV o ATV/r con TDF/FTC o ABC/3TC (n=1858) Data Safety Monitoring Board recomendó terminar el brazo con CV<100,000 por exceso de fallas virológicas en ABC (HR 2.33, P=0.003) El brazo de ABC tuvo también mayor toxicidad Aumento de lípidos, dolores musculares Se continuó evaluando los brazos con CV < 100,000 NIAID Bulletin: NIAID modifies HIV antiretroviral treatment study: Combination therapy that includes ABC/3TC found less effective in subgroup of antiretroviral-naïve individuals. February 28, 2008.

36 NITR Aumentan el riesgo de Infarto Miocardico? Estudio D.A.D (Lancet, Abril 2008) Estudio en USA, EU y Australia 33,347 pacientes ( pt/years FU) 517 desarrollaron IMA No asociación entre análogos de timidina e IMA Uso de ABC o ddi asociado a mayor riesgo IMA No es un estudio randomizado Variables de confusión Pacientes en riesgo de IMA se les dio ABC pensando AT por perfil de lípidos podrían aumentar riesgo Se debe eliminar ABC de la lista de preferidos?

37 Combinaciones doble para combo con IP o NNITR: Alternativa ZDV +3TC (co formulación) Mayor experiencia favorable virológica No interacción con alimentos 3TC selecciona M184V la cual aumenta la susceptibilidad a ZDV Toxicidad Supresión de la médula ósea con ZDV Intolerancia gástrica Por su mayor toxicidad (ZDV) se considera ahora alternativa

38 Combinaciones doble para combo con IP o NNITR: Alternativa ddi + 3TC o FTC Datos limitados Dosis una vez al día Efectos adversos: Neuropatía y pancreatitis por ddi Requiere de estomago vacío lejos de administración de IP

39 Combinaciones de Nucleosidos ddi + d4t que NO deben usarse Aumento de toxicidad Neuropatía periférica, Pancreatitis, Hiperlactatemia Casos serios (algunos fatales) de acidosis láctica con esteatosis aguda hepática con o sin pancreatitis en gestantes FTC y 3TC Espectro similar de resistencia d4t + ZDV Antagonismo

40 Tomado de Medscape, Conferencia Dr. De Jesús, 2008

41 Zidovudina (ZDV [AZT]) 300 mg bid o 200 mg tid No interferencia con los alimentos Biodisponibilidad ibilid d del 60% Vida media intracelular 7 horas Metabolizado a AZT glucoronido (GAZT) GAZT re excreta por vía renal Requiere de ajuste en insuficiencia i i renal

42 Zidovudina: Efectos Adversos Toxicidad sobre la médula ósea Anemia macrocítica (1.1-4%) Neutropenia (1.8 8%) Intolerancia gastrointestinal Cefalea, insomnio, astenia Acidosis láctica y esteatosis hepática es rara pero potencialmente fatal

43 Didanosina (ddi) Dosis de 400mg gq qd o 200 mg bid Se debe tomar lejos de los alimentos ½ hora antes o 2 horas después Biodisponibilidad del 30-40% Vida media intracelular de > 20 horas Excreción renal 50% Se debe ajustar la dosis en Insuficiencia renal Toxicidad Pancreatitis (1%-7%), Neuropatía periférica, nausea, diarreas Acidosis láctica y esteatosis hepática es rara pero potencialmente fatal

44 Estavudina (d4t) 40 mg bid (>60 kg), 30 mg bid (< 60 kg) No interferencia con los alimentos Biodisponibilidad ibilid d de 86% Vida media intracelular 7.5 horas Excreción renal del 50% Requiere ajuste en insuficiencia renal

45 Estavudina: Efectos Adversos Neuropatía periférica Lipodistrofia Debilidad muscular ascendente rápidamente progresiva (rara) Pancreatitis Acidosis láctica y esteatosis hepática es rara pero potencialmente fatal (mayor frecuencia que otros NITRs) Hiperlipidemia

46 Lamivudina (3TC) 150 mg bid o 300 mg qd No interferencia con los alimentos Biodisponibilidad del 86% Vida media intracelular de 18 a 22 horas Excreción renal Requiere ajuste en Insuficiencia renal Toxicidad mínima Acidosis láctica y esteatosis hepática es rara pero potencialmente fatal

47 Abacavir (ABC) 300 mg dos veces al día o 600mg qd No interferencia con los alimentos Alcohol l aumenta niveles en 41% Biodisponibilidad oral de 83% Vida Intracelular de horas Metabolizada por la Alcohol deshidrogenasa y glucoronil transferasa Excresión renal de metabolitos (82%)

48 Abacavir: Efectos adversos Reacción de Hipersensibilidad (2-9%) Puede ser fatal Usualmente en las primeras dos semanas Síntomas: Fiebre alta, rash difuso, nausea, vómitos, malestar o fatiga, anorexia Síntomas respiratorios Dolor de garganta, tos, disnea Se debe descontinuar el tratamiento Mejoría se da a las 48 horas de parar el ABC

49 Emtricitabina (FTC) Cápsulas de 200 mg una dosis al día Combinación con TDF: Truvada TM No interferencia con los alimentos Biodisponibilidad oral del 93% Mayor vida media plasmática e intracelular que 3TC Requiere ajuste en caso de insuficiencia renal Toxicidad mínima Acidosis láctica con esteatosis hepática (rara)

50 Nevirapina Dosis: 200mg al día por 14 días luego 200 mg bid No interferencia con los alimentos Vida media en plasma de horas Más de 90% de biodisponibilidad oral Eliminación Metabolizada por citocromo P450 (Inductor de 3A) 80% excretada en la orina 10% excretada en las heces

51 Nevirapina: Efectos Adversos Rash incluyendo Sd Stevens Johnson Causa de descontinuación del tratamiento en 7% Hepatitis sintomática Se ha reportado necrosis hepática fatal Se acompaña de rash en 50% de los casos Se asocia a CD4 altos (> 250 en mujeres y > 400 en varones)

52 Efavirenz Tabletas de 600 mg, cápsulas de 200 mg Dosis una vez al día por la noche antes o antes de acostarse ( 2 a 3 horas antes) Idealmente en estomago vacío Vida media en suero horas Eliminación Metabolizada por citocromo P450 (Inductor/inihibidor mixto de 3A) 14-34% excretada en la orina 16-61% 61% excretada en las heces

53 Efavirenz: Efectos adversos Rash Menor frecuencia que otros NNITR (1.7%) Síntomas asociados al SNC (52% vs 26%) Somnolencia, insomnio, sueños anormales, mala concentración, amnesia, agitación, despersonalización. Euforia Solo 2.6% descontinuaron la droga por estos síntomas Usualmente desaparecen a las 2 a 4 semanas Elevación de transaminasas Falso positivo en test para canabinoides Teratogénico en monos

54 Tenofovir Nucleotido Dosis una tableta de 300 mg al día No interferencia con los alimentos Tiempo de vida media en plasma 17 horas Vida media intracelular >60 horas Excreción renal Requiere ajuste en disfunción renal No se recomienda combinación con FTC si depuración menor de 30mL/min

55 Tenofovir: Efectos Adversos Astenia Cefalea Diarrea Nausea y vómitos Flatulencia Insuficiencia renal Acidosis láctica con esteatosis hepática

56 NNITR de última Generaciónn ETRAVIRINA (TMC 125) Dosis bid Vida media de eliminación horas EA más común: Rash, usualmente leve No efectos SNC RILPIVIRINE (TMC-278) Dosis una vez al día Baja dosis- Posiblemente menos efectos sobre el SNC Fuente:

57 Descontinuando NNITRs Niveles pueden detectarse hasta 21 días después de para NVP y EFV Monoterapia funcional de pararse todas las drogas de un esquema que las use Aumenta el riesgo de selección de mutaciones que favorecen resistencia a NNITR Se sugiere parar los NNITRs antes que los otros fármacos Se desconoce cuánto antes Algunos sugieren cambio por IP antes de parar todas las drogas.