Juan Luis Gómez Sirvent Sección de Infecciones, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife

Transcripción

1 Efectos secundarios de los antirretrovirales Juan Luis Gómez Sirvent Sección de Infecciones, Hospital Universitario de Canarias, Santa Cruz de Tenerife Introducción Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la entrada viral: enfuvirtida Efectos adversos relacionados con los inhibidores de la integrasa: raltegravir Efectos adversos relacionados con los inhibidores del correceptor CCR5: maraviroc Efectos adversos comunes a los antirretrovirales Otros efectos secundarios atribuidos al tratamiento antirretroviral Bibliografía Introducción A partir de la generalización en la clínica de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia (TARGA), se ha ido describiendo un espectro cada vez mayor de efectos secundarios asociados, así como una elevada incidencia de los mismos, habiéndose estimado que hasta el 70% de los pacientes que reciben TARGA experimentan efectos adversos clínicos y que en el 9% de los pacientes, estos efectos se pueden clasificar como graves (1). Aunque estos efectos secundarios rara vez afectan directamente a la vida del paciente, sí producen una merma importante de la calidad de vida, lo cual, teniendo en cuenta la necesidad actual de tener que administrar el tratamiento antirretroviral de por vida, hace que la presencia de estos efectos adversos influya de forma directa en un mal cumplimiento del tratamiento, lo que afecta negativamente a su eficacia y puede llevar a la aparición de resistencias al mismo. De hecho, actualmente, los efectos adversos al tratamiento constituyen la principal causa de interrupción y de cambio de tratamiento antirretroviral, habiéndose estimado que entre el 20% y 50% de los pacientes naïve que inician un TARGA deberán modificarlo o interrumpirlo a causa de los efectos secundarios del mismo (2-5).

2 A continuación se describen los principales efectos adversos relacionados con las distintas familias terapéuticas y los principios del manejo de los mismos. Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y de nucleótidos Mecanismo de producción (toxicidad mitocondrial) Prácticamente todo el espectro de efectos secundarios producido por los análogos de nucleósidos (AN) y por el único análogo de nucleótido actualmente empleado en el tratamiento antirretroviral (tenofovir) puede atribuirse a sus efectos sobre la función mitocondrial de distintos tipos celulares (6). De hecho, se ha comprobado que en los pacientes tratados con AN se producen alteraciones en la estructura de las mitocondrias y una disminución del ADN mitocondrial, que revierte, al menos parcialmente, tras la suspensión del tratamiento (7-10). El mecanismo principal de este daño mitocondrial es la inhibición selectiva, por parte de los AN, de la ADN polimerasa gamma presente en las mitocondrias, inhibiendo así la síntesis de ADN mitocondrial. Esto se traduce en una disminución de la síntesis proteica y, por lo tanto, de enzimas mitocondriales, lo que produce una disfunción de las mitocondrias. En las células afectadas se alteran las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial, lo que comporta un déficit en la producción de ATP y una acumulación intracelular de ácido láctico, triglicéridos, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos (11, 12). Se han sugerido, además, otros mecanismos por los que los AN producen daño o disfunción en las mitocondrias, habiéndose demostrado inhibición de la timidín cinasa tipo 2 mitocondrial causada por AZT con disminución del ADN mitocondrial (13), integración directa de AN en el genoma mitocondrial, lesionándolo (14), así como anomalías en la transcripción mitocondrial sin causar daño directo del ADN (15, 16). Por último, hay que tener en cuenta que la toxicidad mitocondrial no es patrimonio exclusivo de los AN y que la propia infección por el VIH puede afectar a las mitocondrias a través de distintos mecanismos (8, 17), así como el tratamiento con inhibidores de proteasa (IP) (18).

3 La toxicidad mitocondrial causada por los AN depende de las concentraciones, y no todos los AN la producen con igual intensidad, habiéndose establecido un mayor efecto tóxico para zalcitabina (ddc), didanosina (ddi) y estavudina (d4t), un efecto intermedio para zidovudina (AZT) y un menor efecto para lamivudina (3TC), abacavir, emtricitabina y tenofovir (19-21). En cuanto a su traducción clínica, hay que tener en cuenta que para que la alteración del metabolismo mitocondrial sea capaz de producir clínica, se requiere un tiempo prolongado de exposición a los AN, por lo que la clínica derivada de ello aparece habitualmente tras meses de tratamiento con estos fármacos. Por otro lado, el tratamiento con varios AN de forma simultánea aumenta la intensidad de la afectación mitocondrial y, por lo tanto, la probabilidad de aparición de efectos secundarios. Se ha establecido que la toxicidad mitocondrial afecta al 20%-40% de los pacientes en tratamiento con AN, pudiéndose diferenciar síndromes comunes para todos los AN y efectos adversos específicos de determinados fármacos, en relación con distintos grados de penetración y metabolismo de los distintos AN en los distintos tejidos, así como con polimorfismos de la ADN polimerasa en los diversos tejidos (22, 23). Las manifestaciones clínicas más importantes son: hiperlactatemia y acidosis láctica, lipoatrofia, neuropatía periférica, síndrome de debilidad neuromuscular asociado al VIH, pancreatitis, esteatosis hepática, citopenias, miopatías esqueléticas y miocardiopatías (21, 24). Síndromes comunes del grupo farmacológico Lactacidemia y acidosis láctica La disfunción mitocondrial producida por los AN incrementa la glucolisis anaerobia, lo que puede producir un aumento de las concentraciones de ácido láctico (25, 26). Se calcula que entre 15% y 48% de los pacientes en tratamiento con AN presenta en algún momento una elevación aislada de las concentraciones de ácido láctico (hiperlactatemia) que cursa de forma asintomática o acompañada de manifestaciones clínicas menores (27-30), siendo bastante más infrecuente la aparición de una acidosis láctica verdadera (aproximadamente 1,3-3,9 casos por 1000 personas/año

4 de exposición a AN), situación con una alta gravedad potencial que conlleva una mortalidad de entre el 30% y 60% (27, 28, 31-35). En la actualidad, no están claramente establecidos los factores que predisponen a esta situación. Entre otros, se ha implicado al sexo femenino, una mayor edad, la obesidad, la presencia de hepatopatía y de infecciones oportunistas (36, 37), el tratamiento concomitante de la coinfección por VIH y por virus de la hepatitis C (VHC) con ddi y ribavirina (38, 39), la presencia de enfermedad muscular o renal crónicas, cifras bajas de linfocitos CD4, el uso prolongado de AN y el tipo de AN, habiéndose dado la máxima importancia al tratamiento con d4t o ddi (40-42), aunque el cuadro puede aparecer con cualquier AN. Especial atención debe prestarse al uso de la combinación d4tddi durante el embarazo, que se ha asociado a casos de acidosis láctica grave acompañados de alta mortalidad (43). Por otro lado, recientemente se ha sugerido que la tendencia actual de usar AN con menor potencial de disfunción mitocondrial podría estar haciendo disminuir la incidencia de hiperlactatemia y acidosis láctica (29). Medición del ácido láctico El hallazgo de concentraciones elevadas de ácido láctico en los pacientes expuestos a AN es un hecho frecuente, aunque a menudo transitorio, y tiene un bajo poder predictivo positivo de eventos secundarios severos como la acidosis láctica, por lo que no se recomienda la determinación rutinaria del ácido láctico en pacientes asintomáticos. En cambio, se ha sugerido que la determinación rutinaria podría estar justificada en pacientes de "alto riesgo", como pacientes de edad avanzada, con función hepática alterada, en tratamiento concomitante para VIH y VHC, o expuestos a combinaciones con alto riesgo de daño mitocondrial (29, 40, 44, 45). En estos pacientes, la presencia continuada de hiperlactatemia debe hacer considerar la modificación de los fármacos AN, intentando usar aquéllos con menor toxicidad mitocondrial (46). Se ha sugerido que la hiperlactacidemia sintomática podría ser un paso previo a la aparición de acidosis láctica (47), por lo que podría estar justificada la monitorización del ácido láctico en los pacientes que han sufrido un episodio de hiperlactacidemia sintomática. Es importante recordar que la determinación de ácido láctico, para que sea valorable, debería ser realizada en condiciones estrictas: el paciente debe estar en ayunas y sin haber practicado ejercicio físico intenso en las 24 horas previas, debe estar en reposo los diez minutos previos a la extracción,

5 se debe evitar usar un torniquete venoso y pedir al paciente que no presione el puño para facilitar la extracción, la sangre debe ser introducida en un tubo con fluoruro de sodio y oxalato potásico (tubos con tapón gris) previamente enfriado, que se coloca inmediatamente en hielo, y debe ser procesada en el laboratorio antes de cuatro horas. Idealmente, se debe confirmar el valor elevado de ácido láctico con una segunda determinación (48). Manifestaciones secundarias a la elevación del ácido láctico Aunque no hay un consenso unánime en los límites de laboratorio y en las definiciones, podríamos considerar que existe hiperlactatemia con una elevación de las concentraciones de lactato sérico con ph superior o igual a 7.35 (normal) y bicarbonato superior o igual a 20 mmol/l (normal). En general, se considera hiperlactatemia leve-moderada con cifras de láctico entre 2-5 mmol/l e hiperlactatemia severa con cifras >5 mmol/l. Aproximadamente el 85% de los pacientes en los que se detecta hiperlactatemia leve-moderada están asintomáticos, mientras que el 15% restante y la gran mayoría de los pacientes con hiperlactemia severa presentarán sintomatología generalmente poco específica (incidencia estimada de entre 1,2 y 25,2 por 1000 pacientes/año en distintos estudios), ante la que hay que tener un elevado índice de sospecha (49, 50). Estos síntomas pueden ser: astenia progresiva, debilidad generalizada, parestesias, distensión abdominal, hepatomegalia (en relación con esteatosis hepática, generalmente existe aumento de transaminasas), malestar o dolor abdominal, anorexia, náuseas, vómitos, taquicardia y disnea de esfuerzo. En ocasiones, este cuadro precede a la aparición de una acidosis láctica. Se ha sugerido que la hiperlactatemia sintomática es más frecuente en pacientes con otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial como lipoatrofia o neuropatía periférica. Ante la aparición de síntomas de este tipo sin causa evidente en los pacientes que reciben AN, se deben determinar las concentraciones de ácido láctico (así como gasometría arterial con medición de bicarbonato). Aunque no hay una pauta unánimente aprobada de actuación, se recomienda que si las cifras de lactato son superiores a 2-2,5 mmol/l, se debería intentar la sustitución de AN por fármacos con menor toxicidad mitocondrial (la pauta más usada es sustituir al menos uno de los AN del régimen terapéutico por otro AN con menor efecto tóxico mitocondrial) o incluso la suspensión temporal del tratamiento (especialmente recomendada si las concentraciones de lactato son superiores a 5 mmol/l y según la severidad y la rapidez de instauración de la clínica) (46, 51). En caso de llevarse a cabo una suspensión temporal del tratamiento, una vez se ha resuelto la situación, se podría volver a instaurar el tratamiento (se debe reintroducir el tratamiento cuando las concentraciones de ácido láctico sean inferiores a 3 mmol/l, lo

6 cual tarda frecuentemente varias semanas en producirse), usando idealmente otros AN (a ser posible con menor toxicidad mitocondrial, intentando fundamentalmente la sustitución del d4t si estaba presente en el régimen terapéutico inicial) (52), o incluso si la situación del paciente lo permite, planteando un régimen terapéutico sin AN. Aunque no está demostrada su utilidad, se ha sugerido el posible papel beneficioso de la administración de cofactores como los utilizados en el tratamiento de la acidosis láctica (53). Existe acidosis láctica con una elevación sostenida de las concentraciones de ácido láctico, habitualmente superiores a 5 mmol/l, asociadas a acidosis metabólica (ph <7.35 y bicarbonato <20 mmol/l). Esta situación puede ir precedida de un estado previo de hiperlactatemia, pero puede aparecer también en los pacientes sin una elevación previa del ácido láctico. La clínica de la acidosis láctica puede ser de inicio larvado, con una evolución subaguda o crónica, o seguir un curso fulminante. Suele comenzar con sintomatología abdominal (malestar, distensión, náuseas, vómitos y diarrea), sensación de malestar general y astenia, pérdida de peso y parestesias. Ocasionalmente, se puede presentar como una debilidad ascendente progresiva que imita al síndrome de Guillain-Barré. A la clínica inicial se añade en fases más avanzadas disnea e hiperventilación, confusión, convulsiones, coma, hipotensión, arritmias y disfunción cardíaca. Además, el cuadro se acompaña habitualmente de insuficiencia hepática en el seno de una esteatosis hepática masiva, y pueden aparecer de forma concomitante otras manifestaciones de toxicidad mitocondrial, como pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica. Es frecuente encontrar elevación de transaminasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa, y las pruebas de imagen muestran hepatomegalia. Como se ha comentado anteriormente, este cuadro presenta una alta mortalidad, habiéndose identificado como factores pronósticos las cifras de ácido láctico (alta gravedad por encima de 10 mmol/l) y la gravedad de la acidosis (49). El tratamiento recomendado se basa en la suspensión inmediata de la medicación antirretroviral y en la administración de medidas de apoyo, que pueden requerir el ingreso en la UCI (bicarbonato, soporte respiratorio y hemodinámico). Aunque no se dispone de estudios controlados al respecto, se ha aconsejado la administración de diversos cofactores con actividad antioxidante o que intervienen en la fosforilización oxidativa como tiamina, riboflavina, vitamina C, coenzima Q10, vitamina E, K o L-carnitina, ya que podrían acelerar la recuperación de la función mitocondrial (42, 49, 54). Tras la resolución del cuadro, se podría reintroducir el tratamiento antirretroviral, idealmente procurando no usar de nuevo AN (34). En caso de administrar de nuevo AN, habría que procurar utilizar aquéllos

7 con menor toxicidad mitocondrial y efectuar un seguimiento meticuloso del paciente, interrumpiendo el tratamiento si se presenta elevación del ácido láctico (46, 52, 55). Lipodistrofia, alteraciones lipídicas y resistencia a insulina Aunque el síndrome de lipodistrofia se atribuyó inicialmente al tratamiento con inhibidores de proteasa (IP), los datos actuales confieren una gran importancia a los AN en la etiopatogenia del cuadro. Actualmente, se considera la exposición a fármacos AN como el principal factor causante de la disminución de la grasa subcutánea (lipoatrofia) que aparece en muchos pacientes con lipodistrofia relacionada con el tratamiento antirretroviral, especulándose que este hecho se produciría a partir de la toxicidad mitocondrial causada en los adipocitos, principalmente por los AN análogos de timidina (d4t y, con menor intensidad, AZT) (56-61). Además, algunas de las alteraciones metabólicas asociadas con frecuencia a la lipodistrofia, como la hipertrigliceridemia y la resistencia a insulina, podrían deberse en parte a alteraciones del tejido adiposo causadas por toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con AN (62, 63). La mayor parte de los estudios que valoran la hiperlipemia relacionada con el tratamiento antirretroviral se han centrado en la relación de ésta con el uso de IP y de no análogos de nucleósido (NAN). Además, el hecho de que los AN se empleen prácticamente siempre en combinación con NAN o IP dificulta mucho la valoración de la contribución de los AN a la hiperlipemia secundaria al TARGA. Con todo, actualmente se sabe que tanto los AN como los inhibidores de transcriptasa inversa NAN, como los IP producen hiperlipemia, aunque los AN la producen con menor intensidad que las otras dos familias farmacológicas (64). La escasa evidencia disponible implica a los análogos de timidina como los fármacos con mayor potencial para causar dislipemias dentro de los AN. En ensayos clínicos aleatorizados, d4t produjo una mayor elevación de los triglicéridos que AZT (65), y una mayor elevación de los triglicéridos y el colesterol LDL que tenofovir (66), mientras que AZT se asoció a una mayor elevación del colesterol total, LDL y HDL, pero no de los triglicéridos, con respecto a tenofovir (67). Más recientemente, la combinación tenofovir/emtricitabina ha mostrado una reducción significativa del colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos con respecto a abacavir/lamivudina en pacientes que se cambiaban aleatoriamente a uno de estos dos regímenes desde un tratamiento previo en el que se había logrado el control virológico (68). Más adelante, en el apartado correspondiente a los efectos adversos de los IP se comenta con mayor detalle el síndrome de lipodistrofia y las alteraciones metabólicas relacionadas.

8 Afectación hepática La toxicidad mitocondrial producida por AN puede producir esteatosis hepática macrovesicular o microvesicular (en períodos iniciales se aprecia esteatosis microvesicular que puede evolucionar a macrovesicular), cuyas consecuencias a largo plazo no están definidas en el momento actual, y que muy probablemente contribuye a empeorar el pronóstico de los pacientes con hepatopatía previa. Como se ha comentado anteriormente, es frecuente la aparición de una insuficiencia hepática (asociada a esteatosis hepática masiva) en el contexto de una acidosis láctica. Más adelante, en el apartado sobre hepatoxicidad se ofrece una visión global del problema y recomendaciones sobre su tratamiento. Efectos secundarios específicos de cada fármaco Existe un espectro específico de efectos adversos para cada uno de los distintos AN, que se expone a continuación: Zidovudina (AZT): puede provocar anemia y granulocitopenia (5%-10%), efectos que pueden requerir la suspensión del tratamiento y que son más frecuentes en los pacientes con infección avanzada. Se debe vigilar el uso concomitante de fármacos depresores de la médula ósea. Produce macrocitosis en todos los pacientes (fenómeno sin trascendencia clínica y reversible al suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento del tratamiento). Puede producir náuseas, anorexia, cefaleas e insomnio, habitualmente sin trascendencia clínica, y que muy rara vez obligan a suspender el fármaco. Puede producir miopatía, generalmente en tratamientos de más de seis meses, caracterizada por mialgias y debilidad de predominio proximal con elevación de LDH y CPK (69), que puede requerir la suspensión del tratamiento. Rara vez produce pigmentación azulada o negra a nivel ungueal (generalmente se presenta como banda longitudinal), y a veces causa despigmentación en la base de las uñas. De forma muy infrecuente se han descrito casos de miocardiopatía dilatada asociada a su uso (70). Didanosina (ddi): provoca náuseas, diarreas y malestar abdominal, sobre todo al principio del tratamiento con comprimidos dispersables. Estos efectos son mucho menos frecuentes con la formulación en cápsulas con cubierta entérica. Puede aparecer pancreatitis (1%-9%) que

9 puede ser grave (mortalidad del 6%). El riesgo aumenta si se combina con estavudina o hidroxiurea, alopurinol o pentamidina, con consumo de alcohol y en pacientes ancianos o con infección por el VIH avanzada. Ante un caso de pancreatitis confirmada secundaria a didanosina no se debería reintroducir el fármaco. Puede producir neuropatía periférica (5%- 34%; el riesgo aumenta si se combina con estavudina o hidroxiurea), de predomino axonal y sensitivo, principalmente en miembros inferiores (produce parestesias y dolor con muy escasa afectación motora). Se debe interrumpir la medicación, teniendo en cuenta que el paciente puede tardar en recuperarse tras la suspensión del fármaco. Otros efectos infrecuentes o con poca trascendencia clínica son los siguientes: erupción cutánea, afectación del sistema nervioso (ansiedad, insomnio, cefaleas), boca seca, mielosupresión, hiperuricemia, hipocaliemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, afectación retiniana y neuritis óptica. La administración conjunta con tenofovir eleva las concentrciones de ddi (71), lo cual se ha asociado a un mayor riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios de la ddi (72), así como a la disminución de los linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (73, 74). En caso de tener que usar esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddi a 250 mg/día en pacientes con peso superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg, no está establecida la dosis ideal de ddi (se ha recomendado usar 200 mg/día). Zalcitabina (ddc): causa neuropatía periférica (17%-31%) de predominio sensitivo en miembros inferiores (produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora). Se debe interrumpir inmediatamente la medicación, teniendo en cuenta que el paciente puede tardar en recuperarse e incluso empeorar en las semanas siguientes tras la suspensión del fármaco. Si no se suspende el fármaco de forma inmediata, la neuropatía puede ser irreversible. Pueden aparecer aftas y úlceras bucales (2%-4%), que rara vez precisan la interrupción del tratamiento. De forma infrecuente produce pancreatitis aguda (<1%) y erupción cutánea transitoria. Estavudina (d4t): puede producir neuropatía periférica (5%-20%) (el riesgo aumenta si se combina con didanosina o hidroxiurea y en pacientes con infección por el VIH avanzada), que se caracteriza por ser de predomino axonal y sensitivo, principalmente en miembros inferiores, produciendo parestesias y dolor con muy escasa afectación motora. Se debe interrumpir la medicación, con lo que suele desaparecer totalmente la sintomatología, aunque puede haber un empeoramiento transitorio tras la suspensión y casos de no reversibilidad de los síntomas si

10 se retrasa la suspensión del fármaco. Puede producir pancreatitis (1%) (mayor riesgo si se combina con didanosina o hidroxiurea). Causa macrocitosis (sin trascendencia clínica y reversible al suspender el tratamiento; marcador de cumplimiento terapéutico). Entre los efectos adversos infrecuentes figuran cefaleas, insomnio, artromialgias, intolerancia gastrointestinal, diarreas, erupción cutánea y úlceras esofágicas. Puede provocar un cuadro de debilidad neuromuscular rápidamente progresiva de predominio en miembros inferiores en el contexto de acidosis láctica (este cuadro se ha descrito muy rara vez en casos de acidosis láctica causada por otros AN) (75). Lamivudina (3TC): suele tolerarse bien. Infrecuentemente se asocia a malestar abdominal, náuseas, diarreas, erupción cutánea, cefaleas e insomnio. En pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de hepatitis que puede ser grave, incluso mortal. Si se suspende el fármaco en estos pacientes, se debe realizar un seguimiento seriado de las transaminasas y una evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. Se ha notificado la aparición de pancreatitis en niños. Emtricitabina (FTC): suele tolerarse bien. Puede producir hipopigmentación leve-moderada de palmas y plantas hasta en el 3% de los pacientes (más frecuente en individuos no caucásicos). Puede producir cefaleas, náuseas, diarreas y erupción cutánea, que ocasionan la retirada del fármaco en el 1% de los pacientes. Puede producir elevación de CPK, habitualmente transitoria y asintomática. Al igual que con lamivudina, en pacientes con infección por el VHB, la suspensión del fármaco se puede asociar a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso mortal (76). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. Abacavir (ABC): Habitualmente se tolera bien. Entre el 3% y 10% de los pacientes sufre una reacción de hipersensibilidad, que puede ser mortal, para la que existe predisposición genética (77). El cuadro es más frecuente en personas de raza blanca, comienza casi siempre en las primeras seis semanas de tratamiento y se caracteriza por presentación progresiva y subaguda (a lo largo de varios días) de fatiga, malestar general, artromialgias, fiebre (hasta 40 ºC), erupción cutánea maculopapular o urticarial, alteraciones gastrointestinales (malestar abdominal, náuseas, vómitos y diarreas), aparición de adenopatías, faringitis, conjuntivitis, ulceraciones en mucosas, tos, sibilancias y disnea. Casi siempre están presentes al menos dos

11 de las siguientes manifestaciones: fiebre, erupción cutánea, manifestaciones gastrointestinales y astenia o mialgias. Puede existir linfopenia y elevación de CPK y transaminasas. El diagnóstico es clínico. La hipersensibilidad a ABC requiere la retirada definitiva del fármaco. En todo paciente que se haya retirado el abacavir por sospecha o certeza de hipersensibilidad no se debe intentar reintroducir el fármaco nunca más (se han registrado cuadros de shock y muerte tras reintroducir el fármaco en pacientes con hipersensibilidad al mismo). La presencia del haplotipo HLA-B5701 se relaciona con una alta probabilidad (alrededor del 50%) de aparición de la reacción de hipersensibilidad al ABC. Aunque la ausencia de HLA-B5701 en un paciente determinado no excluye totalmente la posibilidad de aparición de la reacción de hipersensibilidad, estudios recientes han mostrado que esta determinación presentó un valor predictivo negativo del 100% y un valor predictivo positivo del 48% sobre la aparición de la reacción de hipersensibilidad (78, 79), habiéndose preconizado la determinación de este antígeno en los pacientes previamente a la administración del fármaco, para identificar así a los pacientes predispuestos a sufrir esta reacción en los cuales no se debería administar el ABC (80). Otros síntomas no relacionados con hipersensibilidad y que aparecen en aproximadamente el 7% de los pacientes son cefalea, náuseas y vómitos, y fatiga. Tenofovir disoproxil fumarato (TDF): es un análogo de los nucleótidos que comparte el mecanismo de acción de los AN en cuanto a efectos secundarios, pero parece tener menos toxicidad mitocondrial que éstos. Puede producir astenia e intolerancia gastrointestinal (náuseas, diarreas y vómitos) de forma poco frecuente y rara vez obliga a suspender el tratamiento (menos del 1% de los pacientes en ensayos clínicos). Asimismo, puede provocar astenia y cefaleas, elevación de la CPK, neutropenia y, de forma muy infrecuente, reacciones alérgicas y pancreatitis. Puede producir nefrotoxicidad, principalmente por disfunción del túbulo renal proximal, cuyas consecuencias a largo plazo no están establecidas en el momento actual. El fármaco se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa a nivel del túbulo contorneado proximal. El TDF se acumula en las células epiteliales del túbulo proximal como paso previo a su eliminación hacia la luz tubular, pudiendo producir lesiones en estas células con disfunción tubular posterior. De esta forma, el uso de fármacos que compiten con el TDF en su eliminación por el túbulo proximal o circunstancias que dificulten esta eliminación propician la acumulación del fármaco en el epitelio tubular proximal, favoreciendo la aparición de nefrotoxicidad. Mientras que varios ensayos clínicos no han mostrado nefrotoxicidad asociada al fármaco (66, 81, 82), varios

12 estudios de cohortes no han sido unánimes al respecto, constatándose en algunos un modesto deterioro de la función renal con el uso prolongado del fármaco y que no parece progresar a lo largo de los primeros meses de tratamiento (83-90), mientras que otros no han encontrado evidencia de disfunción renal asociada a TDF (91-95). En estudios de vigilancia a partir del uso del fármaco en acceso expandido se ha constatado una elevación de creatinina sobre el valor basal mayor de 0,5 mg en el 2,2% de los pacientes y elevaciones de creatinina superiores a 2 mg en el 0,6% de los pacientes, definiéndose como factores de riesgo asociados a deterioro de función renal asociado a TDF la disfunción renal previa, cifras bajas de linfocitos CD4, edad avanzada, bajo peso corporal y uso de medicación nefrotóxica concomitante (96), habiéndose comprobado que, habitualmente, el deterioro de la función renal revierte tras la suspensión del fármaco. Se debe realizar un seguimiento periódico de la función renal en pacientes que reciben tratamiento con TDF (se puede estimar el aclaramiento de creatinina usando la fórmula de Cockroft y Gault). Su uso está desaconsejado junto a otros fármacos con potencial nefrotóxico y se debe evitar su utilización o ajustar dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min. Asimismo, se debe usar con precaución junto a otros fármacos con eliminación por secreción tubular, ya que podrían elevar sus concentraciones y, por lo tanto, el riesgo de nefrotoxicidad. Puede producir hipofosfatemia, generalmente sin trascendencia clínica, en relación con su acción sobre el túbulo proximal renal. El fármaco debe ser suspendido si el fosfato sérico es inferior a 1 mg/dl. Se han descrito de forma muy infrecuente, y habitualmente en pacientes con disfunción renal previa, casos de insuficiencia renal aguda que puede ir acompañada de síndrome de Fanconi (fosfaturia e hipofosfatemia, potasiuria e hipopotasemia, acidosis tubular renal, hipouricemia, proteinuria leve y glucosuria con normoglucemia), así como, muy rara vez, diabetes insípida nefrogénica (97-100). En estudios en animales de laboratorio se ha observado toxicidad ósea cuando el fármaco se administra a dosis 6 a 12 veces superiores a las administradas en el tratamiento clínico en humanos. Se ha constatado un aumento en marcadores de recambio óseo y disminución leve de la masa ósea tras su administración prolongada sin que hasta el momento se haya definido la trascendencia clínica de este efecto (66). Por el momento, debería usarse con precaución en pacientes con disminución de la masa ósea y deberían vigilarse posibles efectos clínicos sobre el hueso en pacientes que reciban el fármaco durante períodos prolongados.

13 Al igual que con lamivudina y emtricitabina, en los pacientes con infección por el VHB, la suspensión del fármaco puede asociarse a un brote de hepatitis posiblemente grave e incluso mortal (101). En estos pacientes se debe realizar un seguimiento seriado de transaminasas y una evaluación clínica durante las semanas siguientes a la suspensión. La administración conjunta con ddi eleva las concentraciones de ésta (71), lo que se ha asociado a un mayor riesgo de pancreatitis y otros efectos secundarios a ddi, así como a disminución de las cifras de linfocitos CD4, probablemente por el efecto tóxico de ésta (72-74). En caso de tener que usar esta combinación, se recomienda disminuir la dosis de ddi a 250 mg/día en pacientes con peso superior a 60 kg. En pacientes con peso inferior a 60 kg no está establecida la dosis ideal de ddi; se ha recomendado usar 200 mg/día. Efectos adversos de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos Muchos de los efectos adversos relacionados con los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NAN) están mediados por un mecanismo de hipersensibilidad, de modo que el fármaco, o alguno de sus metabolitos, actuaría como un antígeno específico, desencadenando una respuesta inmunológica mediada por linfocitos T en pacientes genéticamente susceptibles (102, 103). Además, los NAN pueden producir toxicidad directa, principalmente a nivel hepático, que parece ser dosis dependiente y acumulativa a lo largo del tiempo, y que se produce por un mecanismo no aclarado en el que podrían influir algunos polimorfismos tanto en proteínas transportadoras como en enzimas metabolizadoras hepáticas (104, 105). Nevirapina Tras el inicio del tratamiento, puede aparecer erupción cutánea aislada, mediada por hipersensibilidad, que se presenta habitualmente en las seis primeras semanas y que es más frecuente en mujeres, pacientes de raza negra o hispanos, y en aquellos que toman el fármaco en una única toma diaria ( ). Además, recientemente se ha comunicado una mayor frecuencia de estas reacciones cutáneas asociadas a la NVP en pacientes que presentan el alelo HLA- DRB1*0101 (109, 110). Esta reacción se presenta de forma global en aproximadamente el 17% de los pacientes (111) y se caracteriza por una erupción de tipo maculopapular con o sin prurito, de predominio en tronco, cara y extremidades, y que suele autoresolverse sin suspender el tratamiento.

14 En aproximadamente el 1,5% de los casos, el cuadro es severo, con afectación cutánea extensa, aparición de vesículas, afectación mucosa o angioedema (su forma extrema se manifiesta como síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, que afecta a menos del 1% de los pacientes). En ocasiones, la erupción puede acompañarse de sintomatología general, con fiebre, artromialgias y adenopatías, pudiendo aparecer linfocitosis y eosinofilia. En general, los casos de erupción aislado leve o moderado se pueden intentar controlar con antihistamínicos sin interrumpir el fármaco (aunque no se ha establecido la utilidad de los antihistamínicos en estudios controlados), debiéndose proceder a la retirada de la nevirapina de forma permanente en caso de persistencia o empeoramiento del cuadro en los siguientes días. Ante la aparición de Síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, debido a su alta gravedad, generalmente se aconseja suspender todos los antirretrovirales y no volver a instaurar tratamiento con NVP cuando se reinstaure el tratamiento antirretroviral (más adelante se expone el peligro de aparición de mutaciones de resistencia a NVP en esta situación). La presencia de manifestaciones sistémicas asociada a la erupción constituye también una indicación de suspensión permanente del tratamiento con NVP. Se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y determinación de enzimas hepáticas) en los pacientes que sufren erupción cutánea secundaria NVP, y la presencia de la misma debe llevar a la retirada permanente del fármaco (vease más adelante). Se produce afectación hepática clínica (hepatitis) mediada por hipersensibilidad en aproximadamente el 4% de los pacientes. La mayor parte de los casos ocurren durante las primeras 18 semanas de tratamiento (máximo riesgo en las seis primeras) y pueden ser graves, pudiendo aparecer insuficiencia hepática aguda o muerte de causa hepática en el 0,04%-0,4% de los pacientes (112, 113). El cuadro se acompaña en el 50% de los casos de afectación cutánea, como la referida en el apartado anterior, aparece de forma abrupta y cursa como un cuadro de malestar general y abdominal, náuseas y vómitos, con elevación de las transaminasas, que se puede acompañar de fiebre, ictericia y artromialgias. Pueden aparecer adenopatías, eosinofilia, granulocitopenia e insuficiencia renal. Este cuadro de hepatitis alérgica aparece con una mayor incidencia en pacientes naïve que inician tratamiento antirretroviral con NVP y presentan cifras de linfocitos CD4 superiores a 250/mm 3 en el caso de las mujeres (incidencia de hepatitis 12 veces superior a la esperada) o a 400/mm 3 en el caso de los varones (incidencia 5 veces superior a la esperada) (112, 114), por lo que no se debería usar NVP en esta situación si es posible usar otro fármaco. En cambio, en pacientes que inician un nuevo tratamiento con NVP pero que estaban

15 recibiendo hasta ese momento otro tratamiento antirretroviral con viremia controlada, no parece existir un mayor riesgo de hepatitis alérgica en relación con distintas cifras de linfocitos CD4 (115, 116). La hepatitis alérgica a NVP se presenta con mayor frecuencia en mujeres (entre 3 y 6 veces más que en varones), en pacientes con hipertransaminasemia inicial, con coinfección con VHC o VHB, con hepatopatía etílica o con el uso de NVP en profilaxis postexposición en pacientes sin infección VIH (117). En cambio, no se ha descrito hepatotoxicidad en mujeres que reciben dosis únicas de nevirapina en el momento del parto como profilaxis de transmisión vertical. Aunque se ha comunicado que las mujeres embarazadas podrían tener una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad grave (118, 119), en la actualidad no hay datos de que el embarazo en sí mismo predisponga a esta situación, por lo que la administración de NVP en mujeres gestantes debe estar sujeta a los mismos condicionantes y restricciones que en las mujeres no embarazadas (120). Ante la aparición del cuadro, se debe suspender de forma inmediata y permanente el tratamiento con NVP. En general, y según la gravedad de la afectación hepática, se recomienda suspender todo el tratamiento antirretroviral hasta que se observe una mejoría de la función hepática, teniendo en cuenta que, debido a su larga vida media, la suspensión simultánea de todos los fármacos del régimen puede dar lugar a una situación de "monoterapia encubierta" con NVP durante varios días, lo que puede provocar la aparición de mutaciones de resistencia (especialmente K103N) en el genoma viral, que pueden afectar a futuros tratamientos con fármacos de la familia NAN. No está establecida la estrategia ideal para prevenir este efecto, pero se podría plantear continuar con el resto del tratamiento antirretroviral durante unos días (se ha recomendado hasta una e incluso dos semanas) tras la suspensión de la NVP o incluso sustituir inicialmente la NVP por otro fármaco (habitualmente un inhibidor de proteasa) y luego suspender todo el tratamiento al cabo de unos días. Estas estrategias hay que contrastarlas con el riesgo de empeorar la afectación hepática por continuar administrando fármacos antirretrovirales en el contexto de la hepatitis aguda. No existen estudios controlados que demuestren la utilidad de tratamiento farmacológico para acelerar la recuperación o mejorar el pronóstico de la hepatitis alérgica por NVP. Se han comunicado casos aislados de resolución de hepatitis grave por NVP tras la administración de corticoides (121). Se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y determinación de enzimas hepáticas) en todos los pacientes que sufran erupción cutánea secundaria a NVP. Si existen datos clínicos de hepatopatía o transaminasas por encima del doble de la normalidad, se debe suspender el fármaco de forma permanente (122).

16 Puede aparecer elevación aislada de transaminasas sin sintomatología cutánea ni sistémica tras el inicio del tratamiento con NVP. Los pacientes en esta situación deben ser monitorizados estrechamente en cuanto a la evolución de la cifra de transaminasas para decidir si se debe suspender el fármaco. Ante elevaciones aisladas de transaminasas que superen en cinco veces el límite superior de la normalidad, debe interrumpirse el tratamiento. Una vez se han normalizado las transaminasas, puede reintentarse el tratamiento con NVP, y si se produce una nueva elevación de las transaminasas, debe suspenderse el fármaco permanentemente (122). Debido a la posible gravedad de la afectación hepática por NVP y como medida de prevención, se ha recomendado monitorizar las cifras de transaminasas en todos los pacientes que inician tratamiento con NVP cada 15 días durante el primer mes, mensualmente durante el segundo y tercer mes de tratamiento y, posteriormente, cada 3 meses. Además de la hepatotoxicidad mediada por la inmunidad, la NVP puede producir hepatotoxicidad por un efecto tóxico directo, dependiente de las dosis, que afecta hasta el 15% de los pacientes, aparece generalmente tras varios meses de tratamiento, sigue un curso progresivo y no se acompaña de otras manifestaciones de hipersensibilidad (123). Ante esta situación, en general se aconseja sustituir el fármaco si la cifra de transaminasas es al menos 5 veces mayor que el límite superior de la normalidad, aunque en pacientes con elevación continuada de transaminasas que no superan este límite parece razonable plantear la sustitución de NVP por otro fármaco si existen alternativas para ello (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general). Como otros efectos secundarios, la NVP puede producir infrecuentemente intolerancia gastrointestinal o cefaleas, habitualmente de poca intensidad. Efavirenz Los efectos adversos más frecuentes son los referidos al sistema nervioso central, que se presentan aproximadamente en el 50% de los pacientes, motivando la suspensión del tratamiento en el 2,6% de los pacientes en ensayos clínicos. La sintomatología aparece desde el inicio de la terapia y suele mejorar notablemente, o incluso desaparecer, a partir de las primeras dos a cuatro semanas, siendo frecuente la aparición de embotamiento mental, vértigos, trastornos del sueño (somnolencia, insomnio, pesadillas y sueños vívidos), agitación y confusión, que tienen su máxima expresión en las

17 horas siguientes a la toma de la medicación. Más rara vez puede aparecer amnesia, despersonalización, pensamientos anormales, alucinaciones, euforia y depresión. Se han notificado manifestaciones psiquiátricas graves, como depresión severa, ideación suicida, conducta agresiva, reacciones paranoides y cuadros maníacos, con una incidencia del 0,4% al 1,6%. La asociación entre uso de efavirenz (EFV) y depresión es controvertida hoy en día; mientras que en algunos estudios el uso de EFV se ha asociado a una mayor frecuencia en la aparición de cuadros depresivos ( ), en otros, en cambio, no se ha encontrado esta relación ( ). De cualquier modo, los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor riesgo de manifestaciones psiquiátricas graves al ser expuestos al fármaco, por lo que hay que tener una especial precaución si se decide usar el fármaco en estos pacientes. Puede aparecer afectación cutánea, que es menos frecuente y menos intensa que la relacionada con NVP. Según los estudios, entre el 5,9% y 34% de los pacientes desarrolla erupción cutánea maculopapular morbiliforme, a veces pruriginosa, en los primeros días de inicio del tratamiento, que normalmente es leve y se resuelve sin necesidad de suspender el fármaco (131, 132), mientras que en el 1%-2% aparece erupción grave de tipo ampollosa que requiere la suspensión del tratamiento con EFV. El síndrome de Stevens-Johnson asociado al efavirenz ocurre con una frecuencia del 0,1%. Muy rara vez el cuadro se asocia con afectación hepática, probablemente mediada por hipersensibilidad, de forma similar a la descrita en el apartado anterior por NVP (133). Debido a ello, y al igual que con NVP, en pacientes con reacción cutánea a EFV se debe descartar afectación hepática (valoración clínica y cifras de transaminasas). Ocasionalmente, la afectación cutánea puede acompañarse de sintomatología sistémica como fiebre y artromialgias. El EFV debe suspenderse permanentemente en caso de afectación cutánea intensa (erupción cutánea severa, lesiones ampollosas, afectación de mucosas o síndrome de Stevens-Johnson) o cuando ésta se compaña de afectación sistémica o de hepatitis clínica. En aquellos casos de afectación cutánea aislada leve o moderada en los que se decició suspender el fármaco, se puede intentar reintroducirlo una vez se haya resuelto la erupción cutánea tras la suspensión. La afectación hepática por EFV ocurre con menor frecuencia que con NVP (134, 135). Puede presentarse como un cuadro clínico de hepatitis, probablemente mediado por hipersensibilidad, que puede ir acompañado (o no) de afectación cutánea o de otros órganos, muy similar al descrito en el

18 apartado anterior con NVP o, con mayor frecuencia, como un cuadro mediado probablemente por un mecanismo de toxicidad directa y caracterizado por elevación asintomática de transaminasas, en el que el 0,6%-8% de los pacientes llega a alcanzar valores al menos cinco veces superiores a los normales ( ). Se han identificado factores de riesgo para la aparición de hepatotoxicidad por EFV, que en general son los mismos que los identificados para otros antirretrovirales: coinfección por VHB o VHC, hepatopatía previa, consumo excesivo de alcohol e infección por el VIH avanzada. No existe una pauta consensuada para el tratamiento de la hepatotoxidad por EFV. En general, se estima que debe suspenderse el fármaco si hay clínica de hepatitis, si la afectación hepática se acompaña de manifestaciones sistémicas o ante insuficiencia hepática. En los pacientes asintomáticos con elevación significativa de transaminasas por encima de los valores iniciales se puede adoptar una actitud inicial expectante, con vigilancia periódica estrecha (semanal o quincenal) de los valores de transaminasas, aconsejándose la suspensión del fármaco ante la persistencia o progresión de las transaminasas sobre valores de 5 a 10 veces los normales. No obstante, incluso ante valores inferiores a 5 veces el límite de la normalidad de forma persistente, se podría valorar la sustitución del fármaco si existen alternativas farmacológicas razonables (véase el apartado sobre hepatotoxicidad general al final de este capítulo). Hasta ahora, los NAN no se han puesto en relación con el síndrome de lipodistrofia. Recientemente, los resultados del estudio ACTG 5142 han mostrado que los pacientes naïve que inician tratamiento con lamivudina y efavirenz asociados a estavudina o zidovudina o tenofovir presentan a las 96 semanas de seguimiento una mayor incidencia de pérdida de grasa en extremidades que aquellos pacientes que inician tratamiento con lamivudina y lopinavir/ritonavir asociados a estavudina o zidovudina o tenofovir (139). En cambio, esta supuesta relación de la lipoatrofia con EFV no se ha puesto de manifiesto en otros estudios en que se comparó el efecto del fármaco frente a otros inhibidores de proteasas con respecto a la disminución de la grasa subcutánea (140, 141). Se precisa más información antes de determinar si existe alguna responsabilidad del EFV (y de otros NAN) en el síndrome de lipodistrofia. El tratamiento con NAN se asocia a una elevación de los lípidos plasmáticos, aunque con menor frecuencia, de menor intensidad y con un perfil menos aterogénico que el causado por los IP. En general, el tratamiento con NAN eleva las concentraciones de colesterol total, LDL y sobre todo HDL, presentando un cociente colesterol total/colesterol HDL más favorable que el producido con el

19 tratamiento con IP. Además, los NAN producen una elevación de los triglicéridos, pero de menor intensidad que la producida por la familia de los IP. Dentro de la familia de NAN, el uso de nevirapina se asocia a menor elevación de triglicéridos y a un perfil más favorable de la relación colesterol total/colesterol HDL con respecto al EFV ( ). En al menos un estudio se ha comprobado una disminución significativa del colesterol LDL al sustituir EFV por NVP en pacientes en tratamiento antirretroviral estable con EFV (145). Delavirdina La delavirdina (DLV) no está en uso en la Union Europea. Aproximadamente el 18% de los pacientes sufre erupción cutánea eritematosa maculopapular, difusa, de predominio en miembros superiores y tronco, que puede ser pruriginosa y que suele aparecer durante las primeras semanas de tratamiento y se suele autorresolver sin necesidad de suspender el tratamiento. Rara vez puede aparecer síndrome de Stevens-Johnson o sintomatología general de hipersensibilidad como la descrita para NVP, en cuyo caso debe suspenderse permanentemente el tratamiento con DLV. Con el fármaco se puede observar elevación de las transaminasas en el 2% a 5% de los pacientes. La hepatotoxicidad, cuando aparece, suele ser menos intensa que la producida por NVP (véase el apartado sobre hepatotoxicidad por NVP y el apartado general sobre hepatotoxicidad). Su uso se asocia infrecuentemente a la aparición de cefalea. La toxicidad producida por un miembro de familia de NAN no necesariamente produce toxicidad cruzada con otros componentes de la misma. En el momento actual no está bien definida la incidencia de toxicidad cruzada, ni sus consecuencias, entre EFV y NVP en pacientes que han sufrido una reacción de hipersensibilidad a uno de estos agentes. Recientemente, un estudio retrospectivo llevado a cabo en pacientes con CD4 inferiores a 200 ha encontrado un 8% de erupción cutánea tras la exposición a EFV en un grupo de 122 pacientes que previamente habían sufrido erupción cutánea por NVP, sin que pudieran definirse factores de riesgo para la aparición de esta reacción (146). Otros estudios han encontrado también una baja frecuencia de reacciones cruzadas entre pacientes que han sufrido una erupción a NVP tras iniciar tratamiento con EFV ( ). Por lo tanto, la información existente en el momento actual indica que tras la reacción cutánea a NVP no parece haber un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad a EFV, si bien parece razonable administrar este fármaco bajo una supervisión minuciosa del paciente principalmente en las primeras semanas tras el cambio. En cambio, la toxicidad a NVP sí parece

20 asociarse a un alto riesgo de toxicidad cruzada a DLV, habiéndose comunicado tasas de un 70% de reacciones cruzadas de hipersensibilidad entre NVP y DLV (149). Etravirina (TMC-125) La etravirina (TMC-125, ETV) no se encuentra disponible de forma comercial en el momento actual, siendo escasa la información sobre sus efectos adversos. En ensayos clínicos realizados hasta el momento ha mostrado tolerarse bien en general. El efecto adverso más común es la aparición de erupción cutánea (hasta el 20% de los pacientes) de tipo maculopapular, que se presenta durante las primeras semanas del inicio del tratamiento, normalmente de intensidad leve, y que desaparece sin necesidad de tener que suspender la medicación. En aproximadamente el 2% de los pacientes en ensayos clínicos, la gravedad de la erupción obligó a suspender el tratamiento (150, 151). Por el momento no se ha comunicado un aumento de la incidencia de hepatotoxicidad en pacientes que reciben el fármaco con respecto a pacientes de grupos control en ensayos clínicos. Otros efectos adversos que se han detectado con escasa frecuencia e intensidad han sido: cefaleas, somnolencia, diarrea, náuseas y disconfort abdominal. Efectos adversos relacionados con los inhibidores de las proteasas Efectos comunes a los inhibidores de las proteasas El uso de inhibidores de las proteasas (IP) se puede acompañar de trastornos en la distribución de la grasa corporal y alteraciones metabólicas, cuya incidencia parece aumentar al incrementarse el tiempo de exposición a estos fármacos. Alteraciones en la distribución de la grasa corporal (lipodistrofia) Sólo unos meses después de la generalización del TARGA, se describió la aparición de un síndrome caracterizado por trastornos en la distribución de la grasa subcutánea y visceral (lipoatrofia o lipohipertrofia), acompañados con frecuencia de alteraciones metabólicas consistentes en hiperlipidemias y aparición de resistencia a la insulina (152), cuya importancia no es únicamente estética, ya que su presencia se relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (153). Además, las alteraciones morfológicas inherentes al síndrome pueden producir alteraciones psicológicas