Conceptos actuales en prevención y tratamiento de la infección por VIH. Dr. Carlos Beltrán B. Comisión Nacional del SIDA Octubre 2007

Transcripción

1 Conceptos actuales en prevención y tratamiento de la infección por VIH Dr. Carlos Beltrán B. Comisión Nacional del SIDA Octubre 2007

2 Pandemia VIH: Adultos y niños millones (22.000) 1.4 millones (43.000) 1.7 millones ( ) 24.7 millones (2.8 millones) 7.8 millones ( ) Diciembre 2006 Total - Nuevos UNAIDS 2006 Report on the Global AIDS Epidemic

3 Pandemia VIH: Tendencia WHO 2006 AIDS Epidemic

4 Casos VIH y SIDA: Chile Martí Martínez P. Rev Chil Infect 2006; 23:

5 Importación de condones: Chile Miles Fuente: Fuente: Banco Central

6 Estudios en marcha en prevención Tratamiento de VHS 2: fracaso en prevenir VIH Condones: 60 80% de uso en estudios que cae a 30 50% post Condones femeninos 2ª generación no se están estudiando en VIH Diafragmas: menor uso de condón Microbicidas: fracaso de 1ª generación Microbicidas: última generación y ARV. Fase 3 Microbicidas rectales Aceptabilidad femenina a geles, óvulos y anillos con microbicidas Inmunoestimulación cérvico vaginal Profilaxis pre exposición: TDF y Truvada en MHSM y heterosexuales Lavado vaginal post coital: aumenta riesgo de adquirir VIH Lavado peniano antes de 10 minutos aumenta el riesgo Circuncisión en MHSM PMCTC: HAART + lactancia en Ruanda = < 1% de TV (1 de 176) 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July , 2007

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10 Mayor riesgo de transmisión en grupo con microbicida

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12 Microbicidas Blancos de microbicidas: Virus libre: lactina V ( condón invisible ) Entrada: buffer, anticuerpos monoclonales, PRO2000, etc. Replicación: NRTI, NNRTI Integración, síntesis proteica, maduración, etc. Generaciones de microbicidas: Sulfato de celulosa: suspensión por aumento de riesgo de VIH Polianiones: Carraguard, CS, PRO2000, buffer gel. En fase 3 (+ 1 año) ARV (TDF) en geles, anillos y óvulos de liberación sostenida. Fase 3 Antagonistas de integrasa y fusión?? Microbicidas rectales Tropiezos: Microbicida PSC - RANTES seleccionó SIV resistente en 1/ 10 macacos En la vida real con inóculos diversos el problema podría ser peor Se están usando los mismos ARV requeridos para TAR: resistencia

13 Inmunidad local Estudios para estimular la inmunidad innata cervico vaginal (no requieren uso inmediatamente previo) IgG más neutralizante IgA más protector También aumenta presencia local de células susceptibles

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15 Circuncisión 3 estudios randomizados en África (Sudáfrica*, Kenya**, Uganda***): Confirman en pob. gral resultados de metanálisis en pob. alto riesgo Efecto protector > 60% en la transmisión Sin reducción en riesgo global de ETS pero sí de condilomas En ninguno aumentaron ETS Costo efectividad desde US$ 181 a US$ 550 por caso evitado 2 de 3 estudios no mostraron desinhibición sexual En estudio eficacia protectora Estudio Weiss Siegfried Riesgo Población 0.29 ( ) Alto riesgo Alto riesgo Auvert* 0.39 ( ) General Bailey** 0.41 ( ) General Gray*** 0.43 ( ) General

16 Circuncisión y riesgo de seroconversión VIH en MHSM Sydney En MHSM: Australia: no se demostró diferencia en tasa de seroconversión Perú y Ecuador: < 5% de MHSM circuncidados sin diferencias de incidencia Jin. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July , Abstract TUPEC010.

17 Profilaxis pre exposición y programación coital en parejas discordantes Antecedentes Inseminación artificial es segura pero costosa y con eficacia de 40% En HAART con CV indetectable, la CV en líquido seminal es usualmente cero Retrospectivamente 500 parejas discordantes: 50% concepción con tasa de transmisión VIH 0.4% Estudio 22 parejas serodiscordantes Partner VIH + idetectable en HAART Sin ETS activas Coito programado por peak de LH en orina TDF 36h y 24h antes del coito 77% concepción Tasa de infección de mujeres 0% Vernazza P, et al. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July , Abstract MOPDC01.

18 Penetración de epitelio: min. Replicación ganglionar: hrs. Infección de céls de memoria: 5 días Endocervix = Recto Ectocervix = Epitelio anal y de cavidad oral

19 Patogenia de la pérdida de CD4 HIV Infection Destruction of GALT Disease Progression and loss of CD4 Cells Gram negative bacteria invade Lymph Nodes Lymph node Fibrosis and T-Cell Apoptosis Immune Activation of Memory and Effector T cells Lederman M. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July , Abstract MOPL102.

20 Activación inmune y depleción CD4 Altos niveles de LPS y peptidoglicano circulante en VIH También aumenta 16sADN circulante LPS estimula liberación de CD4 solubles y de CD8 Otros productos bacterianos también involucrados Pacientes con replicación VIH más controlada tienen LPS más bajo HAART LPS pero sigue > VIH (-) Nivel de translocación inversamente proporcional a recuperación CD4

21 Resistencia natural (Inmunidad celular) TRIM 5alpha: 68 proteínas TRIM ubicadas en distintos compartimentos celulares Tienen distinta capacidad inhibitoria de la replicación y funciones específicas Algunas citoplasmáticas interfieren con la decapsidación y otras con el virion decapsidado Algunas nucleares inhibel transcripción APOBEC3: Proteínas desaminadoras de citidina tranformándola en uridina 3G: sale unida a RNA viral y lo destruye al infectar otra célula 3C y 3F también con efecto antiviral El Vif logra contrarrestar su efecto

22 Aprobación de ARVs por FDA: ATV FPV ENF FTC NFV RTV DLV IDV NVP 10 DRV LPV/ TDF RTV SQV 3TC 5 0 EFV APV ABC TPV ZDV ddi ddc d4t Año

23 Impacto de los esquemas de TAR Cambio en CD4+ desde Baseline (cels/mm3) 300 CD4+ CD4+ RNA RNA Monoterapia Monotherapy Biterapia Dual-NRTI combinations HAART HAART Cambio en HIV-1 RNA desde Baseline (log10 copias/ml) Años

24 Recuperación inmune en TAR 0 a a a 350 Mediana CD4 basal cél/μl Basal 6m 12m 18m 24m 30m 36m Intervalo de tiempo (mes ± 90 días) 42m 48m

25 Sobrevida por año de inicio de TAR y toxicidad en el tiempo Probabilidad de mantener sin toxicidad en el tiempo por esquema 1 1 0, ,85 0,8 Probabilidad Probabilidad 0, ,75 0,7 0 SLNoE ZLA 0.8 ZLE ZLIP ZLN Dias en TAR DíasdeObservación

26 Fracaso de TAR en el tiempo Falla Virológica 1.0 Probabilidad de no fracasar Esquema Inicial 0.3 EFV + ZDV + 3TC 0.2 NFV + ZDV + 3TC EFV + ddi + d4t 0.1 NFV + ddi + d4t Robbins GK, et al. N Engl J Med. 2003;349: ;349:

27 Aparición de resistencia a ARVs 30% Resistencia a 3TC Resistencia a IP Tasa de Resistencia 25% Resistencia a d4t 20% 15% 10% 5% 0%

28 Muertes por causa hepática en VIH 100% Muerte por enfermedad hepática terminal como % del total de muertes en VIH+ Mortalidad % 80% 60% 35% 40% 20% 0% 13% Italia 50% 45% 12% 5% España Pre HAART HAART EE.UU.

29 La evolución de la TAR Identificación del VIH er caso de SIDA 1987 Replicación viral FDA aprueba Zidovudina Supervivencia 1ª era de TAR ARVs de 1 toma diaria 2000 Inicio de HAART Potencia, simplicidad 2ª era de TAR 1 tableta diaria ARVs contra virus R Toxicidades de largo plazo Toxicidad 3ª era de TAR

30 Acceso Acceso a nivel mundial: Estimación: PVVIH requieren TAR En TAR: (29%) según WHO por Fondo Global La brecha faltante es la más dura PVVIH en TAR de 1ª línea (d4t 3TC NVP) No hay monitoreo de CV para determinar fracasos Cambios empíricos por toxicidad a AZT 3TC NVP Acceso mucho más complejo a TAR post fracaso por costos India: Estimación PVVIH En TAR: en sistema público privados Construcción de capacidades locales Fondos mixtos sustentables Buenos proyectos que incluyan el déficit Capacitación y permanencia de trabajadores de la salud