DARUNAVIR Infección por el VIH (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha: Marzo 2008

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1 DARUNAVIR Infección por el VIH (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Universitario Central de Asturias) Fecha: Marzo IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Fármaco: Darunavir Indicación clínica solicitada: Tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), en combinación con otros medicamentos antirretrovirales y co-administrado con 100 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de un tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa (IP). Autores / Revisores: Miguel Al Kassam Martínez / Carmen Rosado María 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN: Facultativo que efectuó la solicitud: Mauricio Telenti Asensio Servicio: Unidad de enfermedades infecciosas. Servicio de Microbiología Fecha recepción de la solicitud: 18 de Septiembre de 2007 Petición a título: Consensuada y con el visto bueno del Jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Darunavir Nombre comercial: Prezista Laboratorio: Janssen-Cilag International Grupo terapéutico: Denominación: Antivirales: Inhibidores de la proteasa Código ATC: J05AE Vía de administración: Oral Tipo de dispensación: H (Uso Hospitalario) Vía de registro: Centralizado (EMEA) Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de 1 unidad Código Coste por unidad PVP con IVA Coste por unidad PVL con IVA Comprimidos 300 mg 120 comp AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 de naturaleza no peptídica, tipo sulfonamida, desarrollado para superar las resistencias más comunes a los IP. Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM: tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de un tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa Fecha de aprobación: Septiembre

2 EMEA: tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de un tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa Fecha de aprobación: Febrero 2007 FDA: tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), en pacientes adultos pretratados y en pacientes con cepas del VIH-1 resistentes a más de un IP. Fecha de aprobación: Junio Posología, forma de preparación y administración.. Darunavir debe administrase siempre por vía oral junto con 100 mg de ritonavir, y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Adultos: 600 mg administrados dos veces al día, tomados junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. En total supone 2cap/12h (4 caps/día) más 2 cápsulas de Ritonavir (100 mg c/12h), es decir 6 cápsulas al día de este nuevo IP potenciado. Debe tomarse con alimentos; el tipo de alimentos no influye en su exposición. Niños y adolescentes: no se recomienda su uso debido a que no se dispone de datos sobre la seguridad, la eficacia y farmacocinética. 4.4 Farmacocinética. La exposición a darunavir es mayor en pacientes infectados por el VIH que los no infectados ya que los primeros tienen una mayor concentración de glucoproteina alfa-1-ácida (GAA). Esto facilita la unión del fármaco a la GAA plasmática y por tanto, aumenta sus concentraciones plasmáticas. Absorción: rápida, alcanza concentraciones máximas en 2,5-4 horas. Cuando se coadministra con ritonavir los niveles de darunavir aumentan en 14 veces frente al darunavir sólo, por todo ello Prezista debe administrarse siempre con ritonavir 100 mgrs. La Cmax y AUC aumentan un 30% si se administra con alimentos o después de comer, siendo indistinto el tipo de comida. Distribución: el darunavir se une un 95% a las proteínas plasmáticas. La semivida de eliminación es de 15 horas. Metabolismo: se metaboliza por el CYP3A4 y es eliminado por las heces en un 80%, un 41% en forma de darunavir. Excreción: un 7,7% es eliminado sin cambios por la orina. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado Nombre Presentación Posología IP/ DARUNAVIR (Prezista ) Cápsulas de 300 mg. 600/100 mg (6 cápsulas) TIPRANAVIR (Aptivus )/ Cápsula blanda de 250 mg. 500/ 200 mg (8 cáps/ día) LOPINAVIR (Kaletra ) Coformulado con en la misma cápsula blanda: 200/50 mg. 400/ 100 mg (4 cápsulas) FOS- AMPRENAVIR (Telzir )/ Cápsulas de / 100 mg ( 6 cápsulas) SAQUINAVIR (Invirase )/ Cápsulas de 500mg. 1000/ 100 mg (6 cápsulas) ATAZANAVIR (Reyataz )/ Cápsulas de 100, 150 y 200mg. 300/ 100 mg 1 vez al día (3 cápsulas) Características diferenciales Coformulado con ritonavir. Menor número de cápsulas y 1 vez al día. 2

3 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. La FDA ha aprobado la utilización del darunavir en base a los estudios Power 1,2 (TMC 114- C213) y 3 (TMC114-C208). Los dos primeros son estudios en fase IIb que evalúan la eficacia y seguridad del darunavir en pacientes con tratamientos antirretrovirales previos habiéndose publicado los resultados a las 24 semanas (C.Katlama et al. AIDS 2007, 21: ; Haubrich R. AIDS 2007;21:F11-F18). El estudio Power 3 es un estudio observacional solicitado por las agencias reguladoras para disponer de los resultados de eficacia y seguridad en 300 pacientes con las dosis de 600 mg/100, ya que los estudios Power 1 y 2 habían incluido sólo 120 pacientes con estas dosis.(j.m.molina JAcquir Immune Defic Sundr 2007,00:000). ESTUDIOS POWER 1 Y POWER 2 Diseño: Estudio en fase IIb, con una parte inicial de hallazgo de dosis y una fase extendida, con un diseño comparativo, randomizado y parcialmente ciego, para evaluar la eficacia y seguridad a las 24 semanas de tratamiento. Los pacientes fueron estratificados en función de: el número de mutaciones primarias a IP(1 o ninguna, dos, tres o más), uso o no de: enfuvirtide y CV basal (< ó > copias/ml) Población: 255 pacientes con una CV basal > copias/ml, con al menos 1 o más mutaciones primarias hacia los IP y que hubieran fallado a más de un régimen antirretroviral que contuviera un IP/r. Tratamientos: Al entrar en el estudio, los pacientes se repartieron en los siguientes grupos: DRV/r 400/100mg qd (una vez al día); 800/100mg qd, 400/100mg bid (dos veces al día), o 600/100mg bid o al brazo de control con otros IP (CIP) (uno o más de los IP disponibles excepto tipranavir, que no estaba comercializado en el momento del inicio del estudio). Todos los pacientes recibieron una TBO (Terapia Basal Optimizada) compuesta por dos o más ITIN con o sin T-20. Después de la semana 24 todos los participantes que tomaban dosis inferiores pasaron a tomar la dosis elegida de 600/100mg bid, mientras que los pacientes en el grupo con CIP siguieron con sus tratamientos. Variable principal: La eficacia virológica se evaluó como el descenso de la carga viral de > 1 log RNA desde el nivel basal en la semana 24 (por análisis de tiempo de perdida de respuesta virológica. Otras variables de eficacia medidas: Reducción media de la CV, proporción de pacientes con CV < 400 copias/ml, < 50 copias/ml y mediana de aumento de CD4+. ESTUDIO POWER 3 Es un ensayo abierto, no comparativo, que proporciona datos adicionales sobre la eficacia de Darunavir/r 600/100 mg 2 veces al día con un régimen optimizado de INTIs y que apoyara la aprobación de Darunavir en pacientes ampliamente pre-tratados. Los criterios de inclusión fueron similares y las características basales fueron comparables a los de POWER 1 y POWER 2. La población de pacientes enrolados tuvieron incluso parámetros virológicos e inmunológicos de la enfermedad más avanzados. El POWER 3 enroló al final a 327 pacientes, que fueron incluidos en el análisis ITT(disminución de 1 log Cviral P< 0,0001), mientras que 246 pacientes que alcanzaron la semana 24, fueron incluidos 3

4 en el análisis de eficacia. De éstos, 243 pacientes alcanzaron la semana 48 de tratamiento, presentándose también los resultados de este punto temporal. 5.2.a Resultados de los ensayos clínicos. Datos a 24 semanas POWER 1 24 sem (1) POWER sem (2) POWER 1 y 2 combinados 48 sem (3) POWER 3 24 sem (4) Rama de tratamiento DRV/ CIP DRV/ CIP DRV CIP DRV/ 600/ Numero de pacientes tratados % pacientes con respuesta virológica 24 semanas* 400/100 mg qd, 800/100 mg qd, 400/100mg bid, 600/100 mg bid 69%,70%, 72%,77% 25% 41%,45%, 54%,62% 14% 45% 10% 160 (65%) CV<400 cop/ml 63%,62%, 69%,67% 25% CV<50 cop/ml 43%,48%,49%,53% 18% 34%,30%, 49%,49% 10% 57% 20%,18%, 39%,36% 7% 45% 10% 98(40%) Aumento en los linfocitos CD4 (células/mm 3 ) 68,75, 71, ,75, 68, (SD126.9) 19 (SD 102.5) 80 Reducción de Carga viral log -1.78, ; ,2,-1,3-1,4,-1,7-0, ,65 ITT **disminución de 1 log Cviral P< 0, ) Katlama C. AIDS 2007;21: ) Haubrich R. AIDS 2007;21:F ) Clotet B.Lancet ) Molina JM.J.Acquir Immune Defic Syndr 2007; 00: Hill A, Moyle G. HIV medicine 2007;8: El 45% de los pacientes tratados con darunavir/ritonavir alcanzan una CV < 50 copias/ml, en comparación con el 10% de los pacientes tratados con el IP de control (p < 0,001) a las 48 semanas de tratamiento. El aumento en el recuento de CD4 fue de 102 células/mm3 en el grupo de darunavir/ritonavir en comparación con 19 células/mm3 en el grupo del IP de control a las 48 semanas de tratamiento. 5.2 Evaluación de fuentes secundarias. Guías de práctica clínica: - Guías GESIDA de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC): Las guías de GESIDA en pacientes con multifracaso siguen indicando como objetivo terapéutico el conseguir la máxima supresión virológica, a ser posible cargas virales < 50 cop/ml. Para ello aconseja utilizar al menos dos fármacos activos en el nuevo régimen terapéutico (entre los cuales aconseja utilizar el tipranavir, darunavir o emfuvirtide) y contar con alguno de los fármacos ya utilizados que conserven cierta actividad en las pruebas de resistencia. - Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. May 4, 2006 del Departament of Health and Human Services (DHHS): No lo recomienda como terapia de inicio; sino como tratamiento de rescate en pacientes multitratados con pocas opciones de tratamiento, siempre incluyendo otros fármacos activos frente al virus (ej. Enfuvirtida). 4

5 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios POWER se ha observado una buena tolerancia en general con escasos efectos secundarios. Así en cuanto a la tolerancia gastrointestinal, la diarrea fue similar a la de otros IP/, 14-16% frente al 29% de la rama CPI comparativa. Los otros efectos adversos más frecuentes fueron la cefalea (17% vs 24%), nasofaringitis (11% vs 12%) y las nauseas (16 vs 21,3%) pero de grado leve 1. La elevación de transaminasas sobre los niveles basales fue infrecuente a las 24 semanas 1-3%, en la rama CPI comparativa 3%. Hiperlipemia: Tras 24 semanas, el incremento de triglicéridos de grado 3-4 en el grupo tratado con DRV/ fue de 7% frente a 8 % del grupo comparador, del colesterol grado3, el 4% frente al 0 %. En el Power 3 se aprecia un incremento medio de 0,43 mmol /L o 16.8 mg/dl (SD 53,4). 6.2 Precauciones de empleo en casos especiales, Advertencias y precauciones especiales: Pacientes de edad avanzada: Los estudios clínicos no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad igual o superior a 65 años. Hepatopatía: No se ha establecido y seguridad ni eficacia, por lo que darunavir está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave y se administrará con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en insuficiencia renal. Tampoco es probable que su eliminación aumente en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Fármaco Efavirenz Tenofovir Digoxina Claritromicina Warfarina Antiepiléticos (fenitoina, fenobarbital y carbamazeina) Azoles (Voriconazol, Ketoconazol, Itraconazol) Efecto y recomendación Interacción mutua. Reduce las concentraciones plasmáticas de Darunavir y se aumentan las de efavirenz. Controlar posible toxicidad de Efavirenz hacia el SNC Elevación de AUC del 22% de Tenofovir. Controlar función renal ante el posible aumento de nefrotoxicidad asociado a Tenofovir. Aumento del 60%5 del AUC de digoxina. Prescribir la dosis inicial más baja posible de Digoxina y controlar niveles. Aumento de las conc. plasmáticas (57% el AUC) de Claritromicina, por inhibición de su metabolismo. Se recomienda precaución y control clínico, y reducir dosis del macrólido en pacientes con disfunción renal. Las concentraciones de los ACO pueden verse afectadas en su coadministración con el IP. Se recomienda vigilar el INR Estos antiepilépticos, al ser inductores enzimáticos, pueden producir un descenso importante en las concentraciones plasmáticas de Darunavir. No se recomienda su administración conjunta. No se ha estudiado la combinación conjunta con darunavir +. Al ser un inductor enzimático puede reducir los niveles de 5

6 Bloqueantes de canales de calcio (tipo dihidrpiridinas) Estatinas Anticonceptivos hormonales Inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimus, sirólimus) Metadona Rifamicinas (Rifabutina, Rifampicina) Midazolam ISRS (paroxetina, sertralina) Esteroides Hipérico Voriconazol. No se recomienda su administración conjunta. Aumento del 212% el AUC de ketoconazol y del 42% de darunavir. Precaución y control clínico. No superar dosis 200mg de ketoconazol Itraconazol, como potente inhibidor enzimático, puede aumentar las concentraciones de Darunavir, y a su vez también aumentar la exposición al antifúngico. Precaución y monitorización clínica. No superar dosis de 200 mg de Itraconazol. Por inhibición del metabolismo, pueden verse aumentadas las conc plasmática de éstos antagonistas del calcio. Se recomienda control clínico. No existen estudios específicos con Lovastatina y simvastatina, pero al ser fuertemente dependientes del CYP3A4, es previsible un aumento notable de sus conc plasmática. Asociación contraindicada. En un estudio con Atorvastatina 10, su exposición aumentó 3-4 veces, pero fue un 15% menor que con una dosis de 40 mg de Atorvastatina sola. Emplear dosis de 10mg incial con atorvastatina y plantear aumento gradual según respuesta Resultados dispares con pravastatina: no se aumentó su exposición con una dosis única, pero aumentó 5 veces en otro estudio en un subgrupo de pacientes. Emplear dosis bajas de estatina. Disminución del AUC de Etniletradiol en un 44%. Utilizar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se administran anticonceptivos estrogénicos. Los niveles de estos inmunosupresores serán aumentados en la administración conjunta. Monitorización y ajuste de dosis del inmunosupresor. Debido a la inducción del metabolismo producido por puede ser necesario aumentar dosis de metadona a largo plazo. Rifabutina es inductor y sustrato de CYP450. Es previsible un aumento de la exposición de Rifabutina y una reducción de la conc. de Darunavir. Si está indicada la co-administración, usar una dosis de rifabutina de 150 mg a días alternos. Rifampicima, al ser un inductor potente del metabolismo de CYP450, no debe administrarse conjuntamente con darunavir, pues es de esperar un descenso importante del as concentraciones plasmáticas del IP. Midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración conjunta con DRV /r puede dar lugar a un aumento importante en la conc de Midazolam, aún cuando no hay estudios específicos. No se debe administrar con Midazolam oral y se deben tomar precauciones con Midazolam parenteral, ajustando dosis. Disminución del AUC del ISRS en un 39 y 49%. Se recomienda ajuste meticuloso de dosis del antidepresivo, según respuesta clínica En un estudio con Fluticasona intranasal, los niveles plasmáticos del corticoide aumentaron considerablemente. No se recomienda la administración conjunta o considerar una reducción de dosis del corticoide. La Dexametasona induce el CYP3A4m por lo que puede reducir la exposición a Darunavir. Usar la combinación con precaución. La Hierba de San Juan puede producir una reducción muy importante en los niveles de Darunavir y de. Asociación contraindicada. 6

7 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. La evaluación económica se presenta comparativamente con Tipranavir, como el último IP aprobado en estrategias de rescate, así como con otros IP potenciados. Nombre Precio unitario Hospital + IVA Posología IP/ Precio/día IP/ Coste anual DARUNAVIR (Prezista 300mg comp) TIPRANAVIR (Aptivus )/ LOPINAVIR (Kaletra ) FOS- AMPRENAVIR (Telzir )/ SAQUINAVIR (Invirase )/ ATAZANAVIR (Reyataz )/ 5,72 6,11 3,47 5,49 2,63 7,56 600/100 mg 500/ 200 mg 400/ 100 mg 700/ 100 mg 1000/ 100 mg 300/ 100 mg QD 26 27, ,54 12, A falta de un estudio directo entre Tipranavir y Darunavir, en una población con una características similares, el análisis comparativo indirecto (con las limitaciones que esto implica) entre los estudios RESIST (Tipranavir) y POWER (Darunavir) muestra unos porcentajes de eficacia, en relación a la CV indetectable, del 24% y 45%, respectivamente. Si relacionamos estos resultados de eficacia con el coste, significaría que para conseguir que un paciente adicional alcance una CV indetectable a las 24 semanas de tratamiento (< 50 copias/ml) con Darunavir, se asociaría a un coste de euros, mientras que con Tipranavir sería de euros, poniéndose de manifiesto una relación coste/eficacia más favorable ( euro de diferencia). Es decir, si lo relacionamos con los datos de eficacia, la opción de Darunavir, aún resultaría más rentable. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. En el análisis combinado, tras 48 semanas de tratamiento, las respuestas virológica e inmunológica de los pacientes tratados con darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en los estudios POWER 1 y 2 fueron mayores que en los pacientes tratados con los IP actualmente comercializados (atazanavir, lopinavir o saquinavir, todos potenciados con ritonavir). El mantenimiento de la diferencia de tasas de respuesta al menos hasta la semana 48 confirma y amplia los resultados obtenidos en los análisis primarios de eficacia a las 24 semanas. Además, dado que los aumentos de CD4 de la magnitud observada en este análisis están correlacionados con una reducción del número de episodios relacionados con eventos definitorios de SIDA o muertes, los pacientes del grupo de darunavir/ritonavir podrían tener una menor probabilidad de progresión clínica de su enfermedad, en comparación con los del grupo de IP de control. Propuesta del CIM Para el rescate en pacientes con enfermedad avanzada y con fracaso terapéutico a múltiples regímenes ya se dispone en la Guía del inhibidor de proteasa: Tripanavir. Dado que el valor relativo de uno y otro IP sólo se puede comparar de una manera indirecta y considerando, los mejores resultados mostrados por Darunavir, con las debidas reservas, la decisión de incluir o no Darunavir en la Guía del Hospital puede admitir la siguiente propuesta o consideraciones: 7

8 Considerar a Darunavir como el IP de elección en pacientes candidatos por primera vez a un rescate por situación de multifracaso. Considerar el cambio a Darunavir en los pacientes que estén tratados con Tipranavir y cuya respuesta virológica se estime no sea la adecuada. Mantener Tipranavir en la Guía para los pacientes que ya han iniciado tratamiento con el fármaco y cuya respuesta sea satisfactoria, dada las dudas razonables que aún plantea la superioridad de Darunavir frente a Tipranavir 9.- BIBLIOGRAFÍA. A Hill and G Moyle. Relative antiviral efficacy of ritonavir-boosted darunavir and ritonavir-boosted tipranavir vs. control protease inhibitor in the POWER and RESIST trials. HIV Medicine (2007), 8, Efficacy and safety of TMC114/ritonavir in treatment-experienced HIV patients: 24-week results of POWER 1. AIDS 2007, 21: Treatment experienced HIV patients. AIDS 2007;21:F Clotet B., bellos N, Molina J et al. Efficay and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment experienced patients with HIV-1 infection POWER 1 and 2 :a pooled subgroup analysis of data of two randomized trials. Lancet 2007;369: Molina JM, Cohen C, Katlama C et al. TMC 114-C208 and C-215 study groups Safety and efficacy of darunavir (TMC114) with low dose ritonavir in treatment-experienced patients..j.acquir Immune Defic Syndr 2007; 00: Ficha técnica Darunavir

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