EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL

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1 CASOS CLINICOS EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL Dra. Susana Pellicer Lorenzo. Servicio de Farmacia. Hospital Meixoeiro. Vigo Dr. Miguel Angel Fariña Conde Servicio de Farmacia. Hospital Meixoeiro. Vigo 1.- INTRODUCCIÓN La finalidad del tratamiento antirretroviral es la supresión de la replicación del VIH y el restablecimiento de la función inmunológica, evitando así la progresión clínica de la enfermedad: aparición de enfermedades oportunistas y neoplasias asociadas a SIDA. La tendencia actual parece que no es tratar cuanto antes con terapias enérgicas, sino tratar enérgicamente en el momento oportuno 1. La razón del cambio de estrategia es que los regímenes antirretrovirales producen efectos adversos importantes, son de difícil adherencia y pueden desarrollar resistencias, bien por incumplimiento de la terapia, o por alcanzar niveles sub-óptimos de los fármacos 2. Las guías europeas para el tratamiento del VIH 3 recomiendan tratar a aquellos pacientes: - Sintomáticos (independientemente de los valores de CD4 o de la carga viral); - Con un recuento de linfocitos CD4 < 350 células /ml; - Con CD4 entre células/ml y una carga viral de RNA-VIH > copias/ ml. En los pacientes en situación muy avanzada (50<CD4<100 cél/ml), con una carga viral basal elevada, o que precisen recuperación rápida del sistema inmunológico, se suelen usar regímenes muy potentes -con más de tres medicamentos-, valorando siempre las características del paciente: sexo, estilo de vida, compromiso y posibilidad real de adherencia, presencia de otras patologías -ej.: coinfección con VHC ó VHB-, y la potencial toxicidad del tratamiento. Son muchas las combinaciones posibles a la hora de iniciar un TARGA, pero la mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan barajar tres opciones 4,5,6 : >> 119 <<

2 FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH 1º) 1 IP potenciado con ritonavir (R) + 2 ITIAN; en concreto una de las preferidas es: Lopinavir/ritonavir (LPV/R) + lamivudina (3TC) + [zidovudina (AZT) ó estavudina (d4t)] 2º) 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN) + 2 ITIAN; por ej.: EFV + 3TC + [zidovudina (AZT) ó TDF ó d4t]. 3º) 3 ITIAN, por ej.: Abacabir (ABC) + 3TC + AZT; ésta combinación suele reservarse para cuando los IP ó los ITINN están contraindicados. Con respecto a la toxicidad, hay que tener en cuenta tanto el perfil de los fármacos individuales, como la toxicidad asociada de las combinaciones. Un efecto adverso bastante común de las terapias antirretrovirales, y especialmente importante en el caso de co-infección con VHB ó VHC -pues puede limitar las opciones de tratamiento-, es el de la hepatotoxicidad. Así por ejemplo, ddi, d4t y RTV no están recomendados si hay co-infección; EFV, por la misma razón, debe elegirse frente al otro ITINN (NVP). La toxicidad mitocondrial es otro aspecto a tener en cuenta (especialmente en los ITIAN). d4t es el que presenta peor perfil: mayor riesgo de neuropatía periférica, acidosis láctica y pancreatitis. También produce lipoatrofia, hiperlipidemia y anemia hemolítica7, sobre todo asociado con ddi8,9. Otra asociación que debe evitarse es ddi-tnf10, pues TNF aumenta la exposición sistémica a ddi en un 40-60% (mayor riesgo de pancreatitis y acidosis láctica). La reducción de dosis de ddi (250 mg) para evitar esta sobreexposición, ha provocado un alto porcentaje de fracaso virológico y aparición de resistencias en fases tempranas, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuentos bajos de linfocitos CD411. Si esta asociación es estrictamente necesaria, se ha de realizar un seguimiento estrecho de los pacientes en cuanto a eficacia y aparición de reacciones adversas. La lipodistrofia es un efecto adverso frecuente en los TARGA que en principio se atribuyó a los IP. El primer caso se publicó en (a los 2 años de la comercialización de los primeros IP), y en 2003 se hizo la primera definición objetiva de este síndrome13. Pero pronto se vio que los ITIAN también la producen14 y que otros factores, incluso la misma infección VIH, predisponen a ella. El síndrome de lipodistrofia comprende alteraciones: 1) Morfológicas: pérdida de grasa periférica (facial, en extremidades y nalgas) y acúmulo de grasa central (mamaria, abdominal y dorso-cervical); 2) Metabólicas: hiperlipemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, diabetes Mellitus tipo 2 e hiperlactacidemia. >> 120 <<

3 CASOS CLINICOS Los criterios de tratamiento de la lipodistrofia en pacientes VIH no difieren de los recomendados para esta patología en la población general 15 : Si triglicéridos (TG) >500 mg/dl, tratar con fibratos (también bajan LDL-colesterol); Si TG 0 mg/dl tratar con estatinas, según valores de LDL-colesterol y riesgo de enfermedad coronaria 16. En ausencia de factores de riesgo, y si LDL-colest. >190 mg/dl, en pacientes VIH se usan pravastatina y atorvastatina, que interaccionan menos con IP y ITINN a nivel del Cit P450 que el resto de los fármacos del grupo CASOS CLINICOS Caso clínico 1 Varón de 43 años que acude a la consulta de Medicina Interna en V-2003 con un reciente diagnóstico de infección por VIH-1. No alergias medicamentosas. Fumador moderado. No bebedor habitual. No reconoce uso de drogas por vía parenteral ni relaciones sexuales de riesgo. Casado. Dos hijos sanos. Gastrectomía hace 7 años por ca gástrico. Historia florida de litiasis renal con cólicos de repetición (el último hace 4 años). Artritis séptica de rodilla por S. Piógenes en Gastroenteritis aguda por Salmonella Enteriditis en 2003, complicada con insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación. En la serología de V-2003 se identifican anticuerpos anti-hcv y anti HIV-1. Carga viral HIV copias/ml. En la exploración física se observan tatuajes en los brazos. Lesiones orofaríngeas (Candidiasis) de varias semanas de evolución. Lesiones cutáneas en espalda y paladar, identificadas por biopsia como Sarcoma de Kaposi. Anemia moderada. Resto de exploración, normal. Se diagnostica infección por HIV estadío C-3 y hepatitis C. Se acuerda con el paciente no tratar de momento la hepatitis C, y comenzar tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), con un inhibidor de proteasa (IP) potenciado (lopinavir/ ritonavir -LPV/R, 3 cáps./12 h-) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN): didanosina (ddi)- 400 mg/24 h- y estavudina (d4t) -40 mg/12 h-. Caso clínico 2 Mujer de 42 años que en V-2003 acude a la consulta de Medicina Interna con su marido (paciente 1 del caso anterior), ambos recientemente identificados como sero-positivos para el VIH-1, probablemente ella por contagio de él. >> 121 <<

4 FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH No alergias medicamentosas conocidas. Hipotiroidismo primario a tratamiento con levotiroxina. Deterioro del estado general y astenia desde hace un año. Frecuentes urticarias que suele tratar con cetirizina. Cefaleas ocasionales. En la serología de una muestra extraída en una consulta en Urgencias por fiebre, cefalea, malestar general y urticaria en 2002 (muestra que se almacenaba congelada en el laboratorio), se detectaron ya anticuerpos anti -VIH. Sin embargo, otra de IX-98 resultó negativa. La exploración física es normal. Lesiones cutáneas. Sin otros datos de interés para el caso. Serología: Anticuerpos anti HVC y anti HBc negativos. AC anti VIH-1 positivo. CV 3440 copias/ml. Se diagnostica infección por HIV estadío A-3. Se acuerda con la paciente comenzar TARGA (el mismo que el paciente 1): LPV/R -3 cáps./12 h-, ddi -400 mg/24 h-, y d4t - 40 mg/12 h DISCUSIÓN Y RESOLUCIÓN Caso clínico 1 En las sucesivas revisiones (VII-03, II-04, IX-04 y II-05) habían desaparecido las lesiones orales y las de la espalda. Buen estado general; recuperación paulatina del sistema inmunológico (tabla 1). La carga viral se mantuvo indetectable desde el comienzo del TARGA. Unica alteración analítica: anemia moderada persistente y transaminasas algo elevadas. Buena tolerancia y correcta adherencia al tratamiento. Dada la buena respuesta, no se modificó la combinación inicial de fármacos: sólo se rebajaron las dosis de d4t (de 40 a 30 mg/12 h) y ddi (de 400 a 250 mg/24 h). Parámetro/Fecha V-03 VII-03 II-04 IX-04 II-05 Hematíes (4,2-5,4*106 /µl) 3,71* 3,82* 3,65* 3,80* 4* 3 Leucocitos (3,7-10,8*10 /µl) 2* 4,8 5,5 4,3 4 Linfocitos (1,2-4,5*103/µl) 0,38* 1,57 1,14* 1,2 1,21 CD4 (%), nº/µl 2% (7) 4% (62) 13% (148) 14% (168) 16% (193) Carga Viral (copias/µl) <200 AST (1-40 UI/L) 36 69* 54* 74* 51* ALT (1-40 UI/L) 23 65* 47* 59* 46* ALP ( U/L) Tabla 1- Algunos datos analíticos del paciente 1. >> 122 <<

5 CASOS CLINICOS Caso clínico 2 La historia farmacoterapéutica de la paciente ha sido la siguiente (Tabla 2): VII/03.- Después de dos meses de tratamiento, ha aumentado de peso. Refiere rash cutáneo y síntomas de intolerancia (dolor gástrico, estreñimiento, pérdida de apetito, náuseas). Anemia moderada (tabla 2) que se trata con hierro oral durante tres meses. Ligera dislipemia. CV indetectable ( copias/ml). Se decide continuar con el mismo TARGA. X/03.- La paciente solicita consulta en Medicina Interna. Manifiesta que la intolerancia gástrica le impide tomar el tratamiento. Se queja de hormigueo en los pies. Anemia moderada. Toxicidad hepática: transaminasas elevadas. Dislipemia y alteraciones morfológicas visibles: lipoatrofia en cara y extremidades y aumento de grasa troncal (dorso-cervical, abdominal y mamaria) que empiezan a preocupar a la paciente porque ha cambiado su aspecto físico. Continúa recuperación inmune. CV copias/ml. Se suspenden LPV/R y ddi. Se inicia tratamiento con lamivudina (3TC)-150 mg/12 h- y tenofovir (TDF)-245 mg/24 h-, manteniendo d4t. TARGA: 3TC + TDF + d4t 40. XI/03.- Nueva revisión. Buena adherencia al tratamiento y algo mejor tolerancia. CV copias/ml. Se baja dosis de d4t a 30 mg/12 h. TARGA: 3TC + TDF + d4t 30. III/04.- Consulta solicitada por la paciente. Leve rash cutáneo. Parestesias en los pies; aumento de peso. Lipodistrofia notoria externamente por la que se siente agobiada, deprimida e incapaz de trabajar. Solicita baja laboral. Se van normalizando las transaminasas. CV copias/ml. Se suspende 3TC y se añade ddi (400 mg/24 h). TARGA: ddi TDF + d4t 30. V/04.- Consulta solicitada por M. Misma situación. Se suspende d4t. Se pauta nevirapina (NVP), manteniendo ddi (que se baja a 250mg/24 h) y TDF. TARGA: ddi TDF + NVP. VI/04.- Consulta solicitada por M por la aparición de rash cutáneo que se atribuye a NVP. Se cambia a efavirenz (EFV) -600 mg/24 h-. TARGA: ddi TDF + EFV. IX/04.- Revisión programada. Clara recuperación del aspecto físico. Anemia corregida. Colesterol y transaminasas algo elevados; TG, normal. CV copias/ml. No se varía TARGA. En II/05, después de 7 meses con el mismo tratamiento, la paciente se encuentra bien; se ha normalizado prácticamente su aspecto externo y se ha reincorporado al trabajo. Valores analíticos normales, excepto fosfatasa alcalina. CV copias/ml. >> 123 <<

6 FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH Parámetro/Fecha V-03 VII-03 6 Hematíes (4,2-5,4*10 /µl) 4,5 3,91* Leucoc. (3,7-10,8*103/µl) 4,3 4,2 Linfoc. (1,2-4,5*103/µl) 1,22 1,33 CD4 (%), nº/µl 15 % (183) 16 % (212) AST (1-40 UI/ l) ALT (1-40 UI/ l) GGT (1-43 UI/ l) ALP ( U/ l) Colest. Total ( mg/dl) * Triglic. ( mg/dl) * Hdl Colest. (35-91 mg/dl) 65 LDL Colest. (0-190 mg/dl) 215* Fe ( mg/dl) 63 28* Lactato (0,5-2,2 mm/dl) Carga Viral (copias/ml) 3440 X-03 II-04 IX-04 3,93* 3,85* 4,71 4,2 8,7 7,6 1,46 2,15 2,40 19% (408) 18% (432) 91* * 48* 43* 50* 20 75* * * 188* * 29* II-05 4,81 7,9 3, * Tabla 2- Algunos datos analíticos del la paciente 2. V/03 LPV/R ddi 400 d4t 40 X/03 d4t 40 3TC TDF XI/03 d4t 30 3TC TDF III/04 ddi 400 d4t 30 TDF V/04 VI/04 ddi 250 ddi 250 TDF TDF NVP Tabla 3 Evolución de las combinaciones de tratamiento antirretroviral del la paciente 2 Las principales cuestiones a debatir de ambos casos clínicos son las siguientes: 1) Es correcta la decisión de comenzar TARGA en el caso de los pacientes 1 y 2?. En caso afirmativo, Es lógico plantear la misma estrategia de tratamiento para ambos? En los casos clínicos expuestos, ambos pacientes se encuentran en estadíos avanzados de la enfermedad18, con un deterioro muy importante del sistema inmunológico: >> 124 <<

7 CASOS CLINICOS - Paciente 1: CD4 7 cél/ml, con sintomatología definitoria de SIDA (Candidiasis esofágica, Sarcoma de Kaposi) estadío C3; CV basal copias/ml; - Paciente 2: CD4 183 cél/ml, asintomática estadío A3 ; CV basal 3400 copias/ml. La recomendación de tratar es clara (y así se recoge en todas las guías), independientemente de la carga viral, que en 2 es efectivamente más baja, indicativa de una fase más temprana que 1 (la primera serología positiva del paciente 2 de que disponemos es de 2002; la del 98 era aún negativa). Los autores recomiendan empezar con terapias agresivas, normalmente con 3 fármacos. En principio, se podría pensar en la misma combinación para ambos, con especial atención a la hepatotoxicidad, teniendo en cuenta la co-infección con VHC y VHB del paciente 1. En el paciente 2, dada su mejor situación de base, era de esperar una mejor respuesta. 2) Ha sido adecuada la combinación de fármacos elegida?; Otras posibles alternativas En el TARGA inicial se combinaron 1 IP potenciado con ritonavir + 2 ITIAN (LPV/R + ddi d4t 40). Por las razones expuestas en el apartado anterior, si se elige d4t, ha de seguirse de cerca la tolerancia al tratamiento, ya que es el ITIAN que presenta un perfil de mayor toxicidad. Lo que sí debería haberse valorado especialmente en el paciente 1 por su patología hepática-, es la asociación con ddi, ya que es conocida la toxicidad asociada de ambos medicamentos. 3TC uno de los ITIAN más inocuos -, quizá habría sido una mejor opción. (Posible punto de intervención farmacéutica). También se podría haber optado por el 2º grupo de regímenes citado en el apartado anterior (1 ITINN + 2 ITIAN), pero a priori, no parece tener ventajas sobre el primero. 3) Convendría haber tratado la lipodistrofia con fármacos específicos en el caso de la paciente 2? Según los criterios expuestos en el apartado anterior, con un nivel máximo de triglicéridos de 188 mg/dl (a los 5 meses de empezar TARGA) no estaría indicado el tratamiento farmacológico. Los valores de colesterol (C) (317 de C-Total y 215 de LDL- C a los 2 meses del comienzo), sí que lo hubieran requerido en caso de mantenerse. De todas maneras, como eran claramente atribuibles al TARGA, se prefirió corregirlos cambiando la combinación de fármacos. 4) Han sido adecuados los 5 cambios de tratamiento de la paciente 2?. Puntos posibles de intervención farmacéutica (Tabla 3) >> 125 <<

8 FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH En la paciente 2 se producen sucesivos fracasos de tratamiento pero no por fallo virológico -pues desde la primera determinación post-targa, la carga viral fue indetectable y la población CD4 en aumento-, sino por problemas de toxicidad. En este caso, los 5 cambios de tratamiento no fueron guiados por test de resistencia farmacológica, sino por la toxicidad de los fármacos. 1º cambio) LPV/R + ddi d4t 40 3TC + TDF + d4t 40 La intolerancia gástrica y las primeras manifestaciones de dislipemia se atribuyeron en principio a los IP (LPV/R). Parestesias en las extremidades llevaron a pensar en una posible toxicidad mitocondrial provocada por la asociación ddid4t. Se suspendieron LPV/R y ddi y se prescribieron un análogo de nucleótido (TDF) y 3TC. El cambio a dos fármacos con mejor perfil de toxicidad mejoró la intolerancia gástrica aunque no corrigió las alteraciones lipídicas. 2º cambio) 3TC + TDF + d4t 40 3TC + TDF + d4t 30 Ante el mantenimiento de los síntomas de toxicidad mitocondrial (transaminasas elevadas, anemia, parestesias en los pies), se decidió bajar la dosis de d4t de 40 a 30 mg/12 h. La medida del nivel de lactato en sangre -2 mm/dl (0,5-2,2)-, no confirmó una hiperlactacidemia. 3º cambio) 3TC + TDF + d4t 30 ddi TDF + d4t 30 Continúa empeorando la paciente y se cambia 3TC por ddi 400 mg/24 h. Según se dijo en el apartado anterior, ddi-tdf no es una asociación recomendada. Ya que TDF aumenta la exposición a ddi, habría al menos que haber bajado la dosis de ddi a 250 mg/24 h. (Posible punto de intervención farmacéutica). 4º cambio) ddi TDF + d4t 30 ddi TDF + NVP Aumenta lipodistrofia visiblemente. Se suspende d4t y se pauta un ITINN (NVP) a la vez que se baja dosis de ddi. El cambio parece acertado pero aparece el efecto típico de NVP (rash cutáneo) y tiene que ser suspendido ya en la primera dispensación. 5º cambio) ddi TDF + NVP ddi TDF + EFV Se cambia NVP por EFV,esta vez con buena tolerancia. La paciente va normalizando poco a poco sus parámetros analíticos y su aspecto externo, y experimenta una mejora mantenida del estado general. De todas maneras, ya que la asociación ddi-tdf está desaconsejada, deberá efectuarse una vigilancia estrecha de eficacia y aparición de reacciones adversas relacionadas con la sobreexposición a ddi. (Posible punto de intervención farmacéutica). >> 126 <<

9 CASOS CLINICOS Las principales conclusiones de los presentes casos clínicos son las siguientes: Existe una gran variabilidad inter-individual en cuanto a los efectos adversos de los fármacos. Es necesaria una monitorización estrecha de los tratamientos antirretrovirales por parte de un experto en el manejo de los mismos, tanto por el riesgo de fracaso virológico como por problemas de intolerancia y efectos adversos. La dislipemia y la lipodistrofia no son -como en principio se pensó- efectos a largo plazo, ni atribuibles sólo a los IP. Dependiendo de la sensibilidad del paciente, pueden producirlos los ITIAN y manifestarse además a corto plazo. En concreto d4t presenta un perfil de toxicidad importante que limita su elección en las combinaciones de antirretrovirales. >> 127 <<

10 FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH Bibliografía 1 Rubio R, Berenguer J, Miro JM, Antela A, Iribarren JA, González J, et al. Recomendaciones de GESIDA/ PNS respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana en el año Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; 20 (6): Iribarren JA, Labarga P, Rubio R, BerenguerJ, Miró JM, Antela A, et al. Recomendaciones de GESIDA/ PNS respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (octubre 2004). Enferm Infecc Microbiol Clin 2004; 22 (10): European Guidelines. AIDS 2003; 17 Suppl 2: Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J. Guía práctica del SIDA 7º edic. Masson Guelar A, Carmona A, Knobel H. Guía de terapia antirretroviral 3ª edic. Momento Médico Iberoamericana Santamaría JM, Barros C, Dronda F, Labarga P, Podzamczer D, Rubio R. Inicial antiretroviral treatment. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002; (Supl.2): DHHS. Guidelines for the use of antirretroviral agents in HIV infected adults and adolescents Tuset M, Miro JM, Codina C, Ribas J. Guía de interacciones farmacológicas en VIH. Bristol- Myers S.L Bartlett JG, Gallant JE. Medical Management of HIV Johns Hopkins Medicine Health Publishing Business Group. 10 Nota informativa de la AEMPS. Ref 2005/ León A, Martínez E, Mallolas J, Laguno M, Blanco JL, Fumarola T, Gatell JM. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005; 19 (2): Carr A, Samaras K, Chisholm DJ et al. Pathogenesis of HIV-1 protease inhibitorassociated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 352: Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG; HIV lipodystrophy >> 128 <<

11 CASOS CLINICOS case definition study group. An objective case definition of lipodystrophy in HIVinfected adults: a case control study. Lancet 2003 Mar 1; 361 (9359): Brinkman K, Smeitink J, Romijn J, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside - analogue reverse - transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral therapy related lipodystrophy. Lancet 1999; 354: Dubé MP, Sprecher D, Henry K et al. Preliminary guidelines for the evaluation and management of dyslipemia in HIV- infected adults receiving antiretroviral therapy: recommendations of the Adult ACTG Cardiovascular Disease Focus Group. Clin Infect Dis 2000; 31: Executive Summary of the 3º Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001; 285: Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999; 341: CDC. Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR 1992; 41: >> 129 <<

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