Tractament de l hepatitis crònica C: noves perspectives. Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya i Balears 20 de març de 2013

Transcripción

1 Tractament de l hepatitis crònica C: noves perspectives Acadèmia de Ciències Mèdiques i de la Salut de Catalunya i Balears 20 de març de 2013 Miquel Torres Salinas Servei de Medicina Interna. Fundació Hospital de l Esperit Sant Professor Agregat Medicina UB

2 Característiques del virus de l hepatitis C Familia Flaviridae Virus d àcid ribonucleic (ARN) d un sol filament (9.400 nucleòtids), amb una coberta protectora de proteïnes (càpside) Virió esfèric amb un diàmetre de 50 nm i vida mitjana aproximada de 2,7 dies

3 Hepatitis C. Factors de risc* Acceptats Transfusió sang o derivats abans de Exposició parenteral: ADVP 1 Ingrés hospitalari 1 Baix nivell soci-econòmic Baix risc Transmissió vertical (3-5%) 1 Tatuatges, Piercing 1 Hemodiàlisi (10%) 1 Exposició ocupacional 1 (treballadors sanitaris, ) Cocaïna intra-nasal 1 Promiscuïtat sexual 2 * En molts casos (30%) el factor de risc no pot identificar-se 1. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19): Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.

4 Virus hepatitis C ~170 milions Incidència Portadors VHC

5 Virus Hepatitis C 170 milions infectats al món (1,2) Prevalença a Europa d un 3% (2) A Espanya d un 2,5 % (3) ( persones) WHO. Wkly Epidemiol Rec És la primera causa de cirrosi descompensada, carcinoma hepatocellular, trasplantament hepàtic i mort per causa hepàtica (4) 1.Mühlberger et al, BMC Public Health 2009;22: Buti et al J. Hepatol 2005; Guia per a la prevenció i el control de l hepatitis C (2ª edició) Generalitat Catalunya 4. Vivian and Saab, Clinical Gastroenterol and Hepatol 2011:

6 Història natural infecció pel VHC LENTA Sexe femení, edat jove a la infecció > 30 anys Velocitat de prog gressió Fetge normal Infecció aguda Hepatitis Cirrosi Risc de crònica càncer: 1-4% 5-20% 50-80% per any RÀPIDA < 20 anys Alcohol, coinfecció, fibrosi, edat avançada

7 70 60 Eficàcia del tractament RVS* global *anàlisi segons ITT IFN 24 sem IFN 48 sem IFN + RBV ,2 PEG-IFN PEG-IFN ,4 + RBV ,6 1. McHutchison JG et al, N Engl J Med 1998;339: Poynard T et al, Lancet 1998;352: Zeuzem S et al, N Engl J Med 2000;343: Lindsay KL et al, Hepatology 2001;34: Manns MP et al, Lancet 2001;358: Hadziyannis SJ, Ann Inter Med 2004;140:

8 Tractament estàndard al 2011 GT1 (més freqüent en Europa) i menor resposta a pegifn/rbv 100 PegIFN alfa-2b1,5 µg/kg/s + RBV( mg/día) durant 48 setmanes [1] 100 PegIFN alfa-2a180 µg/s + RBV( mg/día) durant 48 setmanes [2] RVS (%) n = n = Global GT1 GT2/3 Global GT1 GT2/3 1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:

9 Dianes potencials pels Antivirals Directes Signal peptidase NS3-NS4A protease NH 2 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B COOH SPP NS2-NS3 protease NS3/4A protease inhibitors Telaprevir Boceprevir BI TMC435 Danoprevir (R7227/ITMN-191) GS 9256 BMS ACH 1625 ABT 450 MK-5172 NS5A inhibitors BMS ABT 267 NS5B polymerase inhibitors Nucleoside Mericitabine (R7128) IDX-184 PSI-7977 Non-nucleoside ABT-333 ANA598 GS 9190 BI Filibuvir (PF ) ABT-072 VX-222 Pockros P, et al. Therap Adv Gastroenterol 2010;3: ; Wyles D, et al. Top HIV Med 2010;18:132-6; Kieffer T, et al. J Antimicrob Chemother 2010;65:202-12; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):400A; Zeuzem S, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):876A; Lok A, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S536;

10 Tractament de l hepatitis crònica C

11 Agents Antivirals d acció directa DAA (Inhibidors de les proteases NS3/4A..) Via oral Conjuntament amb la teràpia estàndard IFN + ribavirina Pacients genotip 1

12 Telaprevir Incivo, Janssen-Cilag 750 mg (2 càpsules cada 8 hores) durant 12 setmanes. Estudis ADVANCE i REALIZE

13 Boceprevir Victrelis, MSD. 800 mg (4 càpsules) cada 8 hores durant setmanes. Inducció amb INF + RBV las 4 setmanes prèvies Estudis SPRINT-2 i RESPOND-2

14 Classificació de la resposta prèvia Naïve Recividant després d un tractament No responedor amb resposta parcial No responedor absolut (null responder) No responedor però s ignora el tipus HCV RNA level Null response Partial response Nonresponse Relapse 2 log 10 drop Detection limit Treatment Weeks

15 Telaprevir i Boceprevir. RVS segons el tipus de pacient [1,2] [3,4] RVS (%) [3-4] [1,2] [1,6] [5] 0 Recidiva Naïve caucàsic Naïve negre Resposta parcial Null responder Cirròtic null responder 1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. EASL Abstract Vierling JM, et al. AASLD Abstract 931.

16 ADVANCE i ILLUMINATE (telaprevir): RVS segons grau de fibrosi Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364: Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:

17 SPRINT-2 (Boceprevir): RVS segons grau de fibrosi

18 Avaluació del pacient 1. Determinació del genotipus i càrrega viral 2. Estimació del grau de fibrosi Biòpsia Elastografia de transició 3. Determinació del polimorfisme del gen IL28B

19 Elastografia de transició utilitzant Fibroscan R 7,6 kp: F2 El valor de la rigidesa hepàtica expressat en Kpas. L ona mecànica propagada dintre del fetge representa un volum de parènquima 100 cops superior al de la biòpsia

20 Determinació del polimorfisme del gen IL28B DL Ge et al. Nature 461, (2009) doi: /nature08309

21 Societat Catalana de Digestologia Document de posicionament sobre el tractament de l hepatitis C, Genotipus 1 Miquel Bruguera, Rafael Esteban, Xavier Forns, Ramón Planas, Juan Carlos Quer, Ricard Solà i Mercé Vergara

22 Algoritme de tractament per a pacients naïve genotip 1 La

23 Algoritme de tractament per a pacients pretractats genotip 1

24 Recursos dels centres on es tractin pacients amb triple teràpia Accés als resultats de la determinació quantitativa del RNA VHC en un temps no superior a 1 setmana. Accés a resultats del test IL28B (ja sigui al propi centre o en un altre) Disponibilitat de consultar a un dermatòleg per atendre les consultes relacionades amb efectes adversos (TVP) Assequibilitat per fer consultes urgents a un psiquiatra equip multidisciplinar

25 Circuit hospitalari recomanable - Valoració interaccions farmacològiques - Coordinació Servei Farmàcia - Visita Dermatològica (Telaprevir) - Coordinació Servei laboratori (ARN VCH) - Accés preferent a visites per digestòlegsdermato-farmàcia

26 Interaccions farmacològiques

27 Administració de la teràpia triple

28 Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anèmia Leucopènia Disgèusia (boceprevir)

29 Tractament triple: inconvenients 1. Increment dels efectes adversos Rash (telaprevir) Anèmia Leucopènia Disgèusia (boceprevir) 2. Maneig més complexe Esquemes terapèutics diversos Regles de parada noves Més visites Aparició resistències Interaccions IP amb altres drogues TVR Peg-RBV TVR Peg-RBV BOC Peg-RBV BOC Peg-RBV BOC Peg-RBV

30 Seguretat i tolerabilitat Esdeveniments adversos associats al tractament de l hepatitis C Esdeveniments adversos freqüents amb Peg-IFN/RBV: alteracions psiquiàtriques i del Sistema Nerviós Central(depressió, ansietat i insomni) alteracions hematològiques(anèmia i neutropènia) L addició d un Agent Antiviral Directe, pot potenciar algunes de les reaccions adverses típiques de l estàndard de tractament actual amb Peg-IFN/RBV, essent la reacció cutània, l anèmia i la neutropènia, les reaccions adverses de major interès 1 Fichas Técnicas de Telaprevir y Boceprevir; 2 CHMP Assessment Report EMA/CHMP/475470/2011 & EMA/CHMP/314280/2011

31 Incidència de Reaccion Cutànies (Estudis fase II i III) Incidència d exantema (%) Brazo Telaprevir 33 Brazo Control Incidència d exantema (%) >90% eren lleus/moderats Lleus Moderats Greus (N=1346) (N=764) Característiques de la reacció cutània: Típicament pruriginosa i eczematosa, afectant <30% de la superfície corporal Progressió infreqünt (< del 10% dels casos) Inici: Aproximadament el 50% de les reaccions cutànias van començar durant les primeres 4 setmanes Les reaccions cutàneas poden ocórrer en qualsevol moment durant el tractament amb Telaprevir Reported within a special search category Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf; Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

32 Incidència de Reaccions Cutànias (Estudis fase II i III) Durant la fase amb Telaprevir, per períodes de 4 setmanes Durant totes les fases, per períodes de 12 setmanes Patie ents (%) Patie ents (%) T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR48 T12/PR (750mg q8h) Placebo/PR48 La major incidència de reaccions cutànias tenen lloc durant les 4 primeras setmanes de tractament *Reported within a special search category Cacoub et al. J Hepatol 2011; in press, accepted manuscript. DOI /j.jhep

33 Maneig de la Reacció Cutània Grau 1 i 2 Grau 1 La interrupció de Telaprevir generalment NO és necessària REACCIÓ CUTÀNIA Grau 2 La interrupció de Telaprevir generalment NO és necessària. Si la interrupció és necessària, per ex, perquè la reacció cutània segueixi progressant, es recomana suspendre primer el Telaprevir. Sinó s observa milloria de la reacció cutània en els 7 díes posteriors a suspendre Telaprevir, considerar suspendre la Ribavirina Tractament de pacients amb Reacció Cutània LLEU o MODERADA El SEGUIMENT DE LA PROGRESSIÓ es fonamental Usar CORTICOIDES per via tòpica Es poden utilitzar ANTIHISTAMÍNICS SISTÈMICS Limitar l exposició al sol/calor Suggerir banys d avena, usar ropa ample *Concomitant use of systemic dexamethasone with telaprevir may result in loss of therapeutic effect of telaprevir. This combination should be used with caution or alternatives should be considered Telaprevir EU SmPC Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at

34 Reacció Cutània LLeu (Grau 1) Mild rash is defined as localized skin eruption and/or a skin eruption with limited distribution (up to several isolated sites on the body) Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: /j.jhep Grade 1 dermatitis,

35 Reacció Cutánia Moderada (Grau 2) Moderate rash is defined as Diffuse skin eruption involving up to approximately 50% of body surface area, with or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: /j.jhep Grade 2 dermatitis,

36 Maneig de la Reacció Cutània Grau 3 i 4 (SCAR) Qué és reacció cutània Grau 3 (Severa)? Una reacció cutània que afecta al >50% BSA ópresenta algunes de les següents característiques: Reacció cutània amb vesícules Ulceració superficial de membranes mucoses Desprendiment epidèrmic Lesions localitzades típiques/atípiques Eritema, púrpura palpable REACCIÓ CUTÀNIA Grau 3 No SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP SCARs SJS/TEN/ EM/DRESS/ AGEP Suspendre Telaprevir de forma immediata Si la reacció cutània no millora als 7 días de suspendre Telaprevir(o abans, si la reacción cutànea empitjora), s ha d interrompre la ribavirina Suspendre permanent tots els fàrmacs (Telaprevir, Ribavirina, Peginterferó) TELAPREVIR no s ha de tornar a administrar un cop s ha suspès AGEP: acute generalized exanthematous pustulosis; DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms; EM: erythema multiforme; TEN: toxic epidermal necrolysis; SCAR: severe cutaneous adverse reaction; SJS: Stevens Johnson syndrome Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01

37 DRESS (Grau 3) Cacoub, P., Bourlière, M., Lübbe, J., Dupin, N., Buggisch, P., Dusheiko, G., Hézode, C.,Picard, O., Pujol, R., Segaert, S., Thio, B., Roujeau, J-C., Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology (2011), doi: /j.jhep Grade 3 DRESS,

38 Anèmia - Més intensa que en el tractament convencional doble (IFN i Ribavirina) - Força prevalent - A vegades d instauració brusca - Possibilitat reduir ribavirina - Possibilitat d administrar EPO - Possibilitat de transfusió

39 Altres efectes secundaris Disgèusia (Boceprevir) Optimitzar higiene bucal Ús d antibacteriants en glopeig Caramels mentolats Disconfort anorectal (Telaprevir) Ús de pomades tòpiques amb corticoides i anestèsics Antihistamínics via oral

40 Visites al Servei d urgències - Les menys visites possibles - Intentar remetre el pacient a consulta externa (digestòlegs) - No es pot reduir dosis del IP - No es pot discontinuar i només s ha de retirar definitivament en casos d efectes adversos greus

41 Regles de parada durant el tractament amb Telaprevir i Boceprevir Si >1.000 UI/mL en setmana 4 o 12: Es paren tots els tractaments TELAPREVIR Setmanes BOCEPREVIR Si 100 UI/mL en setmana12 Si ARN VHC detectable en setmana 24 Es paren tots els tractaments Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

42 Criteris de teràpia guiada per resposta en tractament amb Telaprevir i Boceprevir ARN VHC indetectable (<LID) en: TVR + PR PR PR Naïve i recidiva sense cirrosi Semanas 28 Naïve sense cirrosi PR BOC + PR BOC + PR PR +/-BOC Extensió dependent de la resposta durant el tractament, grau de fibrosi i/o tractament previ Telaprevir EU SmPC; Boceprevir EU SmPC

43 Què aporten els nous inhibidors de la proteasa del VHC? Augment de la RVS al: % en naïves % en recidivants % en responedors parcials - 33% en responedors nuls

44 Podrem curar l hepatitis C sense IFN? IFN RBV AAD IFN RBV AAD RBV?

45 Tractament de l hepatitis crònica C RVS (% %) Interferó estàndard (6 mesos) [1] 8-12 Interferó estàndard (12-18 mesos) [2,3] Interferó/ Ribavirina (6-12 mesos) [3,4] PegIFN PegIFN/Ribavirina (6-12 mesos) [6,7] monoteràpia (6-12 mesos) [5,6] IP + PegIFN/RBV (6-12 mesos) [8-10] Carithers RL Jr et al. Hepatology 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S et al. N Engl J Med 2000;343: Poynard T et al. Lancet 1998;352: McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339: Lindsay KL et al. Hepatology2001;34: Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347: Manns MP et al. Lancet 2001;358: Poordad F et al. N Engl J Med 2011;364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364: Sherman KE et al. N Engl J Med 2011;365:

46 El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha permès identificar noves dianes terapèutiques Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly NS3/4 Translation and protease polyprotein processing inhibitors ER lumen Membranous web LD NS5B polymerase RNA replication inhibitors NS5A* inhibitors *Role in HCV lifecycle not well defined Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

47 Millors opcions futures TERÀPIA ANTIVIRAL FÀRMAC PACIENTS DURADA TRACTAMENT RVS TRIPLE PegIFN / RBV + AAD Sofosbuvir(NS5B) G-1 naïve 12 setmanes 90-92% QUADRUPLE PegIFN / RBV + 2AADs Daclatasvir(NS5A) + Asunaprevir(IP NS3) Danoprevir(IP 2aG) + Mericitabina(IP) G-1 no responedors 24 setmanes 88% G-1 no responedors 24 setmanes 61% Daclatasvir + Asunaprevir G-1 no responedors 24 setmanes 36-90% TERÀPIA SENSE IFN Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir + GS 5885 (inhibidor NS5A) +RBV 3AADs ABT-450/r(IP) ABT-267(NS5A) ABT-333(INN) ±RBV G-1 naïve i no responedors 8-12 setmanes % G-1 naïve i no responedors 12 setmanes 100% G-1 naïve i no responedors 12 setmanes 93-99% (+RBV)

48 Tractament hepatitis crònica C Estratègies futures - Combinació AADs (perfil resposta favorable) - Alternativa*: PegIFN / RBV + combinació AADs (* perfil no favorable o fallada tractament amb només AADs)

49 Moltes gràcies!

50 El coneixement del cicle replicatiu del VHC ha permès identificar noves dianes terapèutiques Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly NS3/4 Translation and protease polyprotein processing inhibitors ER lumen Membranous web LD NS5B polymerase RNA replication inhibitors NS5A* inhibitors *Role in HCV lifecycle not well defined Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6: