FACTORES PREDICTIVOS DE LA HEPATOPATÍA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C CASO CLÍNICO

Transcripción

1

2 FACTORES PREDICTIVOS SOBRE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO ANTIVIRAL DE LA HEPATOPATÍA POR VIRUS DE LA HEPATITIS C CASO CLÍNICO Dra. Ángeles Castro Iglesias Servicio de Medicina Interna Dr. Luis Margusino Framiñán Servicio de Farmacia Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

3 INTRODUCCIÓN Huésped Raza Edad Sexo Grado fibrosis IMC HOMA Esteatosis IL28B Factores no modificables Éxito ó fracaso? Virus Genotipo Carga viral QuasiespeciesQ i i Factores modificables Tratamiento Adherencia Efectos adversos Dosis óptimas de IFN y RBV

4 OBJETIVOS Identificar variables predictivas de respuesta al tratamiento. Evaluar probabilidad de respuesta en base a estas variables. Diseñar un régimen terapéutico seguro y efectivo, según dichas variables. Utilizar estrategias terapéuticas guiadas por la respuesta.

5 Exposición del caso: Paciente de 48 años, enviado de la consulta de Hematología en Junio de 1998, para evaluación diagnóstica y terapéutica de infección crónica por VHC. AP: -Enfermedad de Von Willebrant (año 1974). -Recibió transfusiones múltiples (años ). -Hepatitis aguda en el año 1980, de evolución prolongada y manteniendo transaminasas elevadas desde esa época. -No otras enfermedades asociadas. -No hábitos tóxicos. Clínicamente asintomático, con exploración física normal.

6 Evaluación de su infección crónica por VHC, en el año 2002, para iniciar tratamiento antivírico: Paciente sin tratamiento antiviral previo. Genotipo VHC: 1. CVP VHC: > (>5,9 log) Edad: 39 años. Peso: 78 kg. Fibrosis: no evaluada (ecografía abdominal sin signos de cirrosis). Glucosa: 75 mg/dl.

7 PREGUNTA 1

8 Impacto del genotipo del VHC en la RVS a pegifn/rbv PegIFN alfa 2b 1,5 µg/kg/sem + PegIFN alfa 2a 180 µg/sem + RBV 800 mg/día durante RBV basada en el peso (1000 o 48 semanas [1] 1200 mg/día) durante 48 semanas [2] RVS (%) n = n = 453 Total Genotipo Genotipo 0 Total 1 2/ Genotipo 1 1. Manns MP, et ál. Lancet. 2001;358: Fried MW, et ál. N Engl J Med. 2002;347: Genotipo 2/3

9 Resp puesta so ostenida (%) Peginterferon alfa-2a + RBV: Respuesta viral sostenida genotipo 1 29% 41% 40% 51% n=101 n=118 n=250 n= semanas 48 semanas PEG IFN α-2a RBV 800 PEG IFN α-2a RBV 1000/1200 Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004

10 Peginterferon alfa-2a + RBV: Respuesta viral sostenida genotipo 2,3 Respue esta sosten nida (%) % 78% 73% 77% n=106 n=162 n=111 n=165 PEG IFN α-2a RBV semanas 48 semanas PEG IFN α-2a RBV 1000/1200 PEG IFN α-2a RBV 800 PEG IFN α-2a RBV 1000/1200 Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004

11 Pregunta 2

12 Interferon Alfa-2b + Ribavirina RVS según viremia basal IFN/PBO 24w IFN/PBO 48w IFN/RBV 24w RVS (% %) IFN/RBV 48w Global l < 2M cp/ml >2 2M cp/ml Poynard T, McHutchison J et al. Hepatology 2000; 31:

13 Impacto del nivel inicial de ARN del VHC en la RVS a pegifn/rbv 48 semanas de pegifn alfa 2a + RBV mg/día 24 semanas de pegifn alfa 2a + RBV 800 mg/día tes (%) Pacien n = 65 Nivel bajo de ARN del VHC 47 Nivel alto de ARN del VHC Nivel bajo de ARN del VHC Genotipo 1 Genotipo 2/3 Nivel alto de ARN del VHC Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:

14 Pregunta 3

15 Impacto del Grado de Fibrosis sobre la RVS a PegIFN/RBV 48 semanas de pegifn alfa 2a + RBV mg/día 24 semanas de pegifn alfa 2a + RBV 800 mg/día tes (%) Pacien Fibrosis avanzada 57 n = Fibrosis mínima Fibrosis avanzada Genotipo 1 Genotipo 2/3 Fibrosis mínima Hadziyannis SJ, et ál. Ann Intern Med. 2004;140:

16 RVS en función de la respuesta a la semana 12, grado de fibrosis y genotipo Genotipo Genotipos 2/3 RV VS (%) F2 n=174, n=82 F3 n=150, n=85 F4 n=182, n=114 Poynard et al, EASL 2008

17 Resistencia a insulina perjudica respuesta: peginterferon alfa-2b (12KD) + ribavirina %) ological type 1 (% ained viro e in geno Susta response % (95%CI:45.9%-75.1%) (26/43) 40% (95%CI:25.7%-54.3%) (18/45) 20% (95%CI:4.3%-35.7%) (5/25) 0 HOMA <2 HOMA 2-4 HOMA >4 Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005

18 Resistencia a insulina perjudica respuesta: peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirina 52 patients treated with PEGASYS plus COPEGUS Variable Sustained Non-sustained responders (n = 85) responders (n = 74) P value Age (y) Body mass index (kg/m 2 ) HOMA-IR CONCLUSIONS: IR contributes to liver fibrosis in chronic HCV patients. This relation is not genotypic specific. IR is also an important predictor of SRV. D Souza, Sabin & Foster. Am J Gastroenterol. 2005

19

20 Tratamiento antiviral: Medicamentos y régimen posológico: Peginterferón alfa2b : 117 mcg/semana + Ribavirina: mg/día Duración del tratamiento: 48 semanas Inicio: 15 Febrero 2002 Fin: 17 Enero 2003

21 Pregunta 4

22 Estudios de registro PegIFN alfa2a y PegIFN alfa2b PegIFN alfa 2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/día durante 48 semanas [1] PegIFN alfa 2a 180 µg/sem + RBV basada en el peso (1000 o 1200 mg/día) durante 48 semanas [2] RVS (%) n = n = Total Genotipo Genotipo 0 Total Genotipo Genotipo 1 2/3 1 2/3 1. Manns MP, et ál. Lancet. 2001;358: Fried MW, et ál. N Engl J Med. 2002;347:

23 1. McHutchison J, N Engl J Med Rumi MG, Gastroenterology 2010 Ascione A, Gastroenterology 2010

24 Cochrane Hepato Biliary Group, Rigs Hospital, Copenhagen. Hepatology. Mayo 2010.

25

26 Magnitud del efecto Peg IFN 2a + RBV Re espuesta Viral Sosten nida (%) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Peg IFN 2b + RBV p= % 41% 110/160 87/160 Numero de pacientes que es necesario tratar con Peg IFN α2a para observar el beneficio respecto a Peg IFN α2b 25 Awad T, et al Hepatology 2010

27 Pregunta 5

28 Pacientes con RVR tienen mayor probabilidad de alcancar una RVS SV VR (%) % PEGASYS 180 g/wk + 90 COPEGUS mg/day for 48 weeks % n=120 n=82 0 HCV RNA <50 2 log drop in IU/mL at week 4 HCV RNA at week 4 Ferenci P, et al. J Hepatol 2005: 43: 425 RVR = HCV RNA <50 IU/mL at week 4

29 Duración del tratamiento más corta en pacientes con genotipo 1 con RVR Análisis retrospectivo del estudio multinacional, aleatorizado de fase III: pegifn alfa 2a + RBV según el peso (N = 740) Pacien ntes (%) 100 Resultados en los pacientes con RVR de acuerdo con la duración del tratamiento semanas 48 semanas Pacien ntes (%) 100 Resultados en los pacientes sin RVR de acuerdo con la duración del tratamiento n = ETR RVS ETR RVS Jensen DM, et ál. Hepatology. 2006;43:

30 RVT es un predictor fundamental sobre la RVS: stop rule a la semana 12. RVT Si PEGASYS 180 g/wk má COPEGUS mg/day 86% (n=390) RVS 65% (n=253) Td Todos pacientes (n=453) No VPN=97% 14% 3% (n=63) (n=2) Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 RVT = HCV RNA negativeo o descenso of 2 log 10 VPN = valor predictivo negativo

31 RVS según el momento de ARN VHC indetectable en pacientes tratados con PEG IFN alfa 2a + ribavirina taje de paciente es Porcen RVP 75 recidiva Detectabilidad del ARN-VHC en las semanas 4, 12 y 24 Semana 4 no detectable detectable detectable Semana 12 no detectable no detectable detectable Semana 24 no detectable no detectable no detectable Ferenci P. J Hepatol 2005;43:425-33

32 EASL: Terapia guiada por la respuesta en pacientes con infección por genotipo 1 ARN del VHC Semana Neg (RVR) Pos Pos caída < 2 log (NR) Interrumpir tratamiento Pos (PR) Pos caída > 2 log Neg (EVR) Neg (DVR) 24 semanas de terapia, sólo si LVL * al inicio del estudio 48 semanas de terapia 72 semanas de terapia Craxi A, et ál. J Hepatol. 2011; [publicación electrónica antes de imprenta]. *ARN del VHC < UI/ml

33 Evolución analítica: Semana de tratamiento 0 (Inicio) (Final) CVP VHC (UI/ml) > SD 0 0 log CVP VHC (log UI/ml) >5,9 3,6 SD 0 0 AST (UI/L) ALT (UI/L) GGT (UI/L) Leucocitos (u/mm 3 ) Hemoglobina (g/dl) 14,4 11,5 11,6 12,8 11,3 Plaquetas (u/mm 3 ) TSH (microu/ml) 1,22 0,01 125

34 Efectos adversos durante el tratamiento: Cefalea Dolores osteomusculares leves Irritabilidad leve Pérdida de peso ( al 3º mes el peso descendió 6kg) Astenia moderada yprogresiva Hipotiroidismo sub-clínico detectado en semana 48.

35 Modificaciones de dosis: Se disminuye ribavirina a 800 mg/día en el 3º mes de tratamiento, por anemia y descenso de peso corporal a 72,4 Kg. Tratamientos concomitantes: Paracetamol a demanda, que tomó ocasionalmente. Tiroxina (Dexnon ) 100mg/día, que se pautó al finalizar el tratamiento y se mantuvo durante 7 meses

36 Pregunta 6

37

38 Dosis de RBV y tasa de RVS, Genotipo 23 2,3 Snoeck E. Br J Pharmacol 2006;62:699

39 Dosis de RBV y tasa de RVR, Genotipo 1 Snoeck E. Br J Pharmacol 2006;62:699

40 Impacto de la exposición a ribavirina sobre la RVS y la recaída en pacientes con genotipo 1 Pacien ntes (%) % 67% 19% RFT 79% 62% 22% RVS 84% 57% Recaída >97% >80 97% >60 80% 0 60% (n=245) (n=81) (n=68) (n=33) p= % Dosis acumulada de ribavirina Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124 Reddy K, Nelson D, Zeuzem S. J Hepatol 2009; 50: % 33% 54%

41 El paciente, tras finalizar el tratamiento a la semana 48, es seguido en la Consulta Externa y se solicitan nuevas determinaciones analíticas 24 semanas después. Semana de tratamiento (Inicio) (Final tto.) (6 m post-tto) CVP VHC (UI/ml) > SD 0 0 > log CVP VHC (log UI/ml) >5,9 3,6 SD 0 0 >5,9 AST (UI/L) ALT (UI/L) GGT (UI/L) Leucocitos (u/mm 3 ) Hemoglobina (g/dl) 14,4 11,5 11,6 12,8 11,3 14,8 Plaquetas (u/mm 3 ) TSH (microu/ml) 1,22 0, ,81

42 Pregunta 7

43 Definiciones de Respuesta Virológica Respuesta Respuesta Virológica Sostenida (RVS) Definición ARN VHC indetectable 24 semanas después de finalizado el tratamiento Respuesta Virológica Rápida (RVR) ARN VHC indetectable a la semana 4 Respuesta Virológica Temprana (RVT) Descenso > 2 log 10 IU/mL en ARN VHC a la semana 12 RVT completa ARN VHC indetectable a la semana 4 No respuesta (NR) Descenso del ARN VHC < 2 log 10 IU/mL a la semana 12 respecto al basal Respuesta Parcial (RP) Descenso ARN VHC > 2 log 10 IU/mL a la semana 12 respecto al basal, pero detectable a las semanas 12 y 24 Rebrote virológico Recaida ARN VHC detectable en cualquier momento del tratamiento después de alacnazarse la indetectabilidad Detección ARN VHC tras la finalización del tratamiento en un paciente que era indetectable al final del tratamiento

44 Definiciones de Respuesta Virológica ARN VH HC (log 10 IU U/mL) PegIFN/RBV RVT Respuesta virológica lenta Bajada 2 logs Límite de detección RVTc RVR SVR Semanas

45 Patrones de respuesta al tratamiento Tratamiento No respondedor RNA VH HC RNA Indetectable Límite Detección Respuesta Parcial Tiempo breakthrough Recidiva Respuesta Sostenida (RVS) 6 meses 1. Strader D, et al. Hepatology Farci P, et al. PNAS 2002

46 Retratamiento de No respondedores a PegIFN/RBV con PegIFN/RBV REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT [3] RVS (%) SVR (%) SVR (%) PegIFN alfa 2a/RBV x 48 S PegIFN alfa 2b/RBV x 48 S cifn x 48 S 1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150: Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136: Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:

47 Retratamiento de Respondedores con recaida a PegIFN/RBV, con PegIFN/RBV McHutchison et al [1] EPIC3 [2] RVS (%) SVR (%) PegIFN alfa 2a/RBV x 48S PegIFN alfa 2b/RBV x 48 S 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362: Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:

48 RESPOND 2: RVS según respuesta previa (ITT) RV VS (%) [1] P <.0001 vs control (ambos brazos) * Todos No respondedores Respondedores previos con recaida 4 s PR + RGB + PR (n = 162) 4 s PR + 44 s BOC + PR (n = 161) 48 s PR (n = 80) Bacon BR, et al. AASLD Abstract 216.

49 REALIZE: RVS Gral. y según respuesta previa RVS (%) s TVR + PR + 36 s PR (n ~ 265) 4 s PR + 12 s TVR + PR + 32 s PR (n ~ 265) P< s PR (n = 132) P < P < Todos Respondedor Respondedor Respondedor con recaida parcial nulo Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:

50 Evolución post-tratamiento: El paciente se mantiene en seguimiento tras la finalización del tratamiento antivírico, con evaluaciones periódicas de sus parámetros bioquímicos. Se realiza elastografía en Diciembre 2007: 10.1 Kpa (F3-F4, F4, fibrosis significativa) Se repite nuevamente en Diciembre 2009: 14 Kpa (F4, cirrosis) Se procede entonces a una nueva valoración terapéutica.

51 Pregunta 8

52 ELASTOGRAFÍA Mide la DUREZA del hígado

53 ELASTOGRAFÍA

54 ELASTOGRAFÍA EN HEPATITIS C VPP 95% VPN 48% VPP 77% VPN 95% F2 F3 F4 Castera et al. Gastroenterol 2005

55 ELASTOGRAFÍA EN HEPATITIS C VPP 88% VPN 56% VPP 78% VPN 96% F2 F4 Ziol M et al. Hepatol 2005

56 Cirrosis hepática Global 27/84 (32,1 %) Fibrosis inicial 0 1 (5,3 %) 1 3 (15,8 %) 2 1 (5,3 %) 3 22 (61,1 %) P: 0, Proba abilidad,8,6,4 39,1 % Cirrosis,2 0 7,1 % 13,5 % Carcinoma hepatocelular Cirera I, DDW Años

57 n = 449 fibrosis 3/4 RVS (n = 140) NR (n = 309) Seguimiento 85,8 meses (rango ) Eventos clínicos: Descompensación, CHC o exitus % ,9% RVS (140) NR (309) Global Descompensación CHC Exitus causa hepática Morgan TR, AASLD 2009

58 Pregunta 9

59 Recaidas son frecuentes en pacientes VHC tratados con PegIFN/RBV 11% a 13% de los pacientes naïve que se tratan con pegifn/rbv, recaen (todos genotipos) [1,2] 24% a 32% de los pacientes naïve genotipo 1, recaen [3,4] 1. Manns M, et al. Lancet. 2001;358: Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347: Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140: McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:

60 Retratamiento de Respondedores con recaida a PegIFN/RBV, con PegIFN/RBV McHutchison et al [1] EPIC3 [2] RVS (%) SVR (%) PegIFN alfa 2a/RBV x 48S PegIFN alfa 2b/RBV x 48 S 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362: Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:

61 REPEAT: retratamiento con PegIFN/RBV de pacientes no respondedores a PegIFN/RBV Randomized 2:1:1:2 Sem 12 Sem 48 Sem 72 Sem 96 PegIFN alfa 2a 360 µg/s +RBV 1000/1200 mg/día PegIFN alfa-2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día (n = 317) Seguimiento Pacientes con HCC, no respondedores a pegifn alfa 2b/ RBV PegIFN alfa 2a 360 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día PegIFN alfa 2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día (n = 156) Seguimiento (N = 942) PegIFN alfa-2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día (n = 156) Seguimiento PegIFN alfa 2a 180 µg/s + RBV 1000/1200 mg/día (n = 313) Seguimiento Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:

62 REPEAT: 72 semanas asociadas a una 100 mayor RVS 80 SVR (% %) Wks (360/180 µg and 180 µg) P = Wks (360/180 µg and 180 µg) *Patients randomized who received at least 1 dose of study medication. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:

63 Efectos de prolongar el tratamiento en respondedores lentos: diseño Sem 48 Sem 72 Pacientes naive, genotipo 1 VHC con respuesta lenta a pegifn alfa 2b + RBV (N = 101) Grupo de duración estándar: PegIFN/RBV (n = 49) Grupo de duración prolongada: PegIFN/RBV (n = 52) 24 sem de seguimiento para RVS *Respuesta lenta: descenso de 2 log ARN VHC a la semana 12 (pero detectable) e indetectable a la semana 24. P egifn alfa 2b 1.5 µg/kg/día+ RBV mg/día. Pearlman BL, et al. Hepatology. 2007;46:

64 Efectos de prolongar el tratamiento en respondedores lentos: diseño RVS estadísticamente superior en respondedores lentos a tratamiento prolongado frente al tratamiento estándar % Respuesa Grupo estándar Grupo p (n = 49) prolongación (n = 52) RVF RVS Recaidas Pearlman BL, et al. Hepatology. 2007;46:

65 Extensión del tratamiento en pacientes respondedores lentos semanas 72 semanas RVS (%) Dosis RBV (mg/day) = 0 Berg 800 Sanchez Tapias 800 Ferenci Berg T, et al. Gastroenterology. 2006;130: Sanchez Tapias JM, et al. Gastroenterology. 2006;131: Ferenci P, et al. AASLD Abstract 390.

66 REPEAT: Vl Valor predictivo i ARN VHC < 50 IU/mL semana 12 No: 83% (785/942) Todos los pacientes (N = 942) ARN VHC < 50 IU/mL a semana 12 Si 17% (157/942) 360/180 µg; 72 sem. 360/180 µg; 48 sem. 180 µg; 72 sem. 180 µg; 48 sem Jensen D, et al. AASLD Abstract LB

67 Tratamiento 2: Respondedor d con Recaida Genotipo: 1 CVP: (6,9 lg) Edad: 46 a Peso: 78 kg. Fibrosis: F4 Glucosa: 89 mg/dl Medicamentos y régimen posológico: 180 PegIFNα2a RBV Tratamiento Guiado Respuesta Fecha inicio: 09/02/2010

68 El paciente un no alcanza una RVR aunque disminuye >2 lg CVP VHC, y en la semanas 12 y 24 se encuentra en el límite de detección, por lo que se considera un respondedor lento y se mantiene el tratamiento hasta la semana 72, alcanzando una RVF. Semana de tratamiento CVP0 CVP 4 RVR CVP 12 RVT CVP 24 CVP 48 CVP 60 CVP 72 Fin tto. RVF CVP VHC (UI/ml) < log CVP VHC 69 6,9 45 4,5 27 2,7 < 1, (log UI/ml) AST (UI/L) ALT (UI/L) GGT (UI/L) Leucocitos (u/mm 3 ) Hemoglobina (g/dl) 14,8 12,4 11,8 11,8 11,1 11,3 10,6 Plaquetas (u/mm 3 ) TSH (microu/ml) 5,32 4,02 4,66 6,16 30,74 16,99 15,88

69 El paciente, tras finalizar el tratamiento a la semana 72, es seguido en la Consulta Externa y se solicitan nuevas determinaciones analíticas 24 semanas después. Semana de tratamiento CVP (UI/ml) VHC CVP0 CVP 4 CVP 12 CVP 24 CVP 48 CVP 60 CVP 72 Fin tto CVP 90 5 m post-tto RVS < log CVP VHC 6,9 4,5 2,7 < 1, ,3 (log UI/ml) AST (UI/L) ALT (UI/L) GGT (UI/L) Leucocitos (u/mm 3 ) Hemoglobina 14,8 12,4 11,8 11,8 11,1 11,3 10,6 15 (g/dl) Plaquetas (u/mm 3 ) TSH (microu/ml) 5,32 4,02 4,66 6,16 30,74 16,99 15,88 11

70 Pregunta 10

71

72 Marcadores genéticos asociados con la RVS a PegIFN/RBV en pacientes VHC Genotipo 1 Blancos (n = 871) Negros (n = 191) Hispanos (n = 75) Factor asociado a RVS Odds Ratio (95% CI) IL28B rs genotipo (CC vs TT) ARN VHC Basal (< vs 600,000 IU/mL) Fibrosis basal (METAVIR F0 F2 vs F3 F4) *Ge D, et al. Nature.2009;461:

73 Respuesta al tratamiento según polimorfismo IL28B : Estudio IDEAL, pacientes con genotipo RVS (%) n = TT CT CC Ge D, et al. Nature. 2009;461:

74 Subanálisis i de los ensayos de boceprevir de fase III: IL28B como un indicador de respuesta SPRINT 2: GT 1, sin tratamiento previo RESPOND 2: Pacientes con recidiva con el GT 1 y pacientes con respuesta parcial a pegifn/rbv BOC/PR48 BOC/PR RGT PR48 RVS (%) n N = CC* CT TT RVS (%) 20 0 n N = CC* CT TT *~ 90% elegibles para una terapia de duración corta. *~ 80% elegibles para una terapia de duración corta. Poordad F, et ál. EASL Abstracto 12. Gráficos usados con permiso.

75 REALIZE: Índices de RVS al telaprevirpor genotipo de IL28B y respuesta previa Fase III: genotipo 1, fallo terapéutico previo a pegifn/rbv RVS (%) n/n = T12/PR48 combinados PR48 Pacientes con recidiva Pacientes con respuesta parcial Pacientes no respondesores CC CT TT CC CT TT CC CT TT /58 4/12 100/117 6/30 29/34 3/10 5/8 1/5 33/57 2/10 10/14 0/5 4/10 27/92 1/18 10/32 1/15 Pol S, et ál. EASL Abstracto 13. Gráficos usados con permiso.

76 Pregunta 11

77 RESPOND 2: Boceprevir en pacientes con GT 1 que fracasó el tratamiento previo con PegIFN/RBV Semana 4 Semana 8 Semana 36 Semana 48 Seguimiento PR* BOC +PR* (n = 162) (n = 162) PR* Seguimiento RVR Sin RVR Pacientes con tratamiento previo con VHC GT 1 (N = 403) PR* (n = 161) PR* (n = 80) BOC +PR* (n = 161) Seguimiento Seguimiento * BOC 800 mg tres veces al día; pegifn alfa 2b 1,5 µg/kg/semana, según el peso RBV mg/ día. Seguimiento durante 24 semanas después de la finalización del tratamiento. RVR: detectable a la semana 8; indetectable a la semana 12. Banco BR, et ál. N Engl J Med. 2011;364:

78 RESPOND 2: RVS General (ITT) 100 P <.001 P <.001 (%) RVS / n/n = 80 PR48 95/ 107/ BOC RGT BOC/PR48 Tasas de RVS entre BOC TGR y BOC/PR48 sin diferencia estadíticamente significativa (OR: 1.4; 95% CI: ) Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:

79 RESPOND 2: RVS según respuesta previa (ITT) RV VS (%) [1] P <.0001 vs control (ambos brazos) * Todos No respondedores Respondedores previos con recaida 4 s PR + RGB + PR (n = 162) 4 s PR + 44 s BOC + PR (n = 161) 48 s PR (n = 80) Bacon BR, et al. AASLD Abstract 216.

80 VICTRELIS (Boceprevir)

81 REALIZE: Telaprevir en pacientes GT 1 en los que fracasó un tratamiento previo de PegIFN/RBV Aleatorización 2:2:1; estratificada por el ARN del VHC y la respuesta anterior Semana 4 Semana 12 Semana 16 Semana 48 Telaprevir 750 mg cada 8 h +PR* (n = 266) Placebo + PR* PR* Pacientes con VHC GT 1 en los que fracasó un trat. previo de pegifn/rbv Placebo +PR* (n = 264) Telaprevir 750 mg cada 8 h + PR* PR* Seguimiento de 24 semanas de RVS (N = 632) Placebo +PR* (n = 132) PR* *PegIFN alfa 2a 180 µg/semana + RBV mg/día. Zeuzem S, et ál. N Engl J Med. 2011;364:

82 REALIZE: RVS Gral. y según respuesta previa RVS (%) s TVR + PR + 36 s PR (n ~ 265) 4 s PR + 12 s TVR + PR + 32 s PR (n ~ 265) P< s PR (n = 132) P < P < Todos Respondedor Respondedor Respondedor con recaida parcial nulo Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:

83 INCIVO (Telaprevir) i)

84 Pregunta 12

85 Stopping Rules : TVR en pacientes naive. Time Point Criteria Stopping Rule Wk 4 or 12 HCV RNA > 1000 IU/mL Discontinue all therapy Wk 24 Detectable HCV RNA* Discontinue pegifn/rbv Any Discontinuation of pegifn/rbv for any reason Discontinue TVR *Assay should have a lower limit of HCV RNA quantification 25 IU/mL. Telaprevir [package insert]. May 2011.

86 Régimen posológico, stopping rules para Boceprevir en pacientes naive Terapia guiada por respuesta y stopping rules Wk 8 HCV RNA* Wk 12 HCV RNA Wk 24 HCV RNA* Action Undetectable < 100 IU/mL Undetectable Complete 3 drug regimen at Wk 28 Detectable < 100 IU/mL Undetectable 1) Continue 3 drug regimen until Wk 36 then 2) continue pegifn/rbv until Wk 48 Detectable/ undetectable 100 IU/mL N/A Discontinue all 3 drugs at Wk 12 * PCR assay LLQ should be < 25 IU/mL. < 1 log HCV RNA reduction at Wk 4 associated with greater risk of developing resistance-associated variants and lower SVR rates After lead-in, consider using BOC + PR for 44 wks, no RGT All cirrhotic patients should receive lead-in then BOC + PR for 44 wks

87 Stopping Rules : TVR pacientes pretratados Previous Partial or Null Responders Previous Relapsers (Same RGT as Naives) Triple Therapy: Dual Therapy: TVR + PegIFN/RBV PegIFN/RBV Total Duration All previous partial and null responders First 12 wks Additional 36 wks 48 wks HCV RNA Triple Therapy: TVR + PegIFN/RBV Dual Therapy: PegIFN/RBV Total Duration Undetectable at Wks 4 and 12 First 12 wks Additional 12 wks 24 wks Detectable (but 1000 IU/mL) at First 12 wks Additional 36 wks 48 wks Wks 4 and/or 12 Stopping Rules (Same as Naives) Time Point Criteria Stopping Rule Wk 4 or 12 HCV RNA 1000 IU/mL Discontinue all therapy Wk 24 Detectable HCV RNA Discontinue pegifn/rbv Any Discontinuation of pegifn/rbv for any reason Discontinue TVR Telaprevir [package insert]. May 2011.

88 Reglas de interrupción para Telaprevir y Boceprevir Punto del tiempo TVR + PegIFN/RBV BOC + PegIFN/RBV Semana 4 N/A Suspender todos los tratamientos, si Suspender todos los Semana a 12 tratamientos, si ARN del VHC > 1000 UI/ml ARN del VHC > 100 UI/ml Semana 24 Cualquiera Suspender todos los tratamientos, si ARN del VHC es detectable Suspender el inhibidor de la proteasa si pegifn/rbv se ha discontinuado por cualquier razón Telaprevir [prospecto] Boceprevir [prospecto]

89 CONCLUSIONES 1. El tratamiento de la hepatopatía por VHC requiere un abordaje terapéutico individualizado. 2. Diferentes biomarcadorespredictivos (bioquímicos, genéticos, histológicos ) han sido evaluados sobre la probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida. 3. Al igual que otras terapéuticas (oncología, trasplante, psiquiatría, etc.) la Medicina Predictiva aplicada al tratamiento de esta hepatopatía, es una herramienta fundamental en el éxito del tratamiento.

90 MUCHAS GRACIAS!!! Dra. Ángeles Castro Iglesias Servicio de Medicina Interna Dr. Luis Margusino Framiñán Servicio de Farmacia Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

91

92

93 EPIC3: HCV Relapsers Achieve Superior Response Rates vs Nonresponders Standard IFN/RBV and pegifn/rbv nonresponders retreated with pegifn alfa 2b 1.5 µg/kg/wk + weight based RBV mg/day for 48 wks All (nonresponders and relapsers) Previous relapsers SV VR (%) All Prior PegIFN alfa 2a (N = 2293) or 2b + RBV (n = 863) Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:

94 CIFN/RBV vs Extended Duration dd PegIFN/RBV for PegIFN/RBV Randomized 2:2:1 Relapsers Wk 48 Wk 72 Wk 96 PegIFN alfa 2b 1.5 µg/kg/wk + RBV mg/day (n = 14) Follow up Genotype 1 relapsers to 48 wks of treatment with pegifn alfa 2a/RBV PegIFN alfa 2b 1.5 µg/kg/wk + RBV mg/day (n = 32) Follow up (N = 76) CIFN 15 µg/day + RBV mg/day (n = 30) Follow up Mean BMI: 29 F3/F4 fibrosis: 27% Black patients: 43% High HCV RNA: 72% Pearlman BL, et al. AASLD Abstract 815.

95 CIFN/RBV vs Extended Duration PegIFN/RBV: Interim Results (%)100 ndetectab ble HC CV RNA U P = NS End of Treatment Response PegIFN/RBV 48 (n = 14) PegIFN/RBV 72 (n = 32) CIFN/RBV48 (n = 30) P < SVR Pearlman BL, et al. AASLD Abstract 815. Reproduced with permission.

96 Longer Duration of Undetectability on Treatment tincreases Chance for Retrospective analysis of GT 1 patients SVR receiving weeks of pegifn pg alfa 2a + RBV (N = 453) SVR (%) Week Became HCV RNA Negative 2 HCV RNA Positive at Week 24 Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:

97 GT 1 Patients Without RVR Benefit From Longer Therapy SVR (%) Treatment Naive Patients Received PegIFN alfa 2a 180 µg/week + RBV 800 mg/day 48 weeks 72 weeks 32 P =.01 P = n = All Patients Without RVR GT 1, No RVR Sanchez Tapias JM, et al. Gastroenterology. 2006;131:

98 Longer Therapy in GT 1 Pts Without cevr but Week 24 Negative HCV RNA 100 Post Hoc Analysis of Slow Responders Who Completed PegIFN alfa 2a 180 µg/week + RBV 800 mg/day and Follow up ents (%) Pati weeks (n = 147) 72 weeks (n =158) P = P = /100 31/106 SVR 30/47 21/52 Relapse eapse Berg T, et al. Gastroenterology. 2006;130:

99 Outcomes in Relapsers to PegIFN Based Therapy Study Treatment GT N (Previous Treatment) Kaiser [1] EPIC3 [2] CIFN 9 µg/day + RBV x 72 weeks SVR Rate (Previous Treatment) % PegIFN alfa-2a 42% + RBV x 72 weeks PegIFN alfa-2b 1 (81%) 164 (PegIFN alfa-2a) 34% (PegIFN alfa-2a) + RBV x 48 weeks 2/3 (15%) 180 (PegIFN alfa-2b) 32% (PegIFN alfa-2b) 1. Kaiser S, et al. AASLD Abstract Gross J, et al. AASLD Abstract 60.

100 Duration of Undetectable HCV RNA Determines SVR Rates Wk 0 Wk 4 Wk 12 Wk 24 Wk 48 Wk 72 Relative SVR rates 44 weeks 36 weeks 24 weeks 44 weeks 1st Regimen 2nd Regimen Time to HCV RNA negativity Duration of RNA negativity 44 weeks???

101 Menor tasa de recaidas en pacientes respondedores lentos retratados 72 semanas con PegIFN/RBV Wk 4 Wk 12 Wk 24 Wk 48 Wk 72 Interferon naive patients with genotype 1/4 HCV (N = 551) PegIFN/ RBV* (n = 551) PegIFN/ RBV* (n = 378) Patients with RVR analyzed separately; only patients without RVR included in current analysis No EVR EVR 48 Wks of PegIFN/RBV (n = 139) 72 Wks of PegIFN/RBV (n = 150) 72 Wks of PegIFN/RBV (n = 78) *PegIFN alfa 2a 180 µg/wk + RBV 1000/1200 mg/day. PegIFN alfa 2a dosage reducedto 135 µg/wk after Wk 48 for patients assigned to 72 wks of treatment. Only patients with undetectable HCV RNA at Wk 24 received full planned course of treatment; all others discontinued therapy. Ferenci P, et al. Gastrenterology. 2010;138:

102 Main Findings Virologic Outcome Patients With EVR Patients Without EVR Assigned to Assigned to Assigned to P Value 72 Wks, % 48 Wks, % 72 Wks, % All patients (n = 139) (n = 150) (n = 78) End of treatment response NS 7.7 SVR NS 5.1 Relapse rate Patients with complete EVR (n = 87) (n = 93) End of treatment response NS SVR NS Relapse rate NS Patients with partial EVR (n = 52) (n = 57) End of treatment response SVR NS Relapse rate <.05 Ferenci P, et al. Gastrenterology. 2010;138:

103 Boceprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1, tratados previamente, no cirróticos Dosis y administración 800 mg (4 cápsulas 200 mg) TID con una comida ligera. PegIFN + RBV Boceprevir + PegIFN + RBV Boceprevir + PegIFN + RBV PegIFN + RBV F/u 24 wks Semana Respondedordes parciales o con recaida: duracón basada en el ARN VHC a las semanas 8 y 24* 48 Indetectable S8 y S24: triple terapia hasta la S36 (FDA) y continuar con pegifn/rbv hasta la S48 48 (EMA). Detectable S8 e indetectable S24: triple terapia hasta S36, continuando con pegifn/rbv hasta la S48. Descenso S 4 < 1 log ARN VHC RNA, asociado con mayor riesgo de desarrollo de variantes resistentens y menores RVS: considerar boceprevir + PR durante 44 semanastraslead in, no TGR. Respondedores nulos: lead in seguido de boceprevir + PR durante 44 semanas. Cirróticos: lead in y boceprevir + PR durante 44 semanas. Reglas de interrupción: suspender los tres medicamentos si HCV RNA 100 IU/mL a las semana 12 or detectable a la semana 24. Boceprevir [ficha técnica].

104 Telaprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1, tratados previamente, no cirróticos Dosis y administración: 750 mg (2 comp de 375 mg) TID con alimentos. TVR + PegIFN + RBV PegIFN + RBV Semana 48 Duración del tratamiento Todos los respondedores previos parciales o no respondedores: 12 semanas de triple terapia y 36 semanas de pegifn/rbv. Respondedores con recaida: tratamiento guiado por respuesta, como los naïve. Telaprevir [package insert]. May 2011.