Qué impacto tiene la profilaxis extendida sobre la infección y enfermedad por CMV?.

Transcripción

1 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Apertura y Bienvenida. pag. 2 Dr. Josep Mª Campistol Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic de Barcelona. Dr. José Mª Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Qué impacto tiene la profilaxis extendida sobre la infección y enfermedad por CMV?. 3 Dr. Víctor Monforte Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d Hebron de Barcelona. Factores de riesgo no clásico de infección por CMV y estrategia de prevención en R+. 6 Dr. Ángel Alonso Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña. Repercusión de la enfermedad por CMV sobre la evolución del paciente y sobre el coste de la atención médica: Vasculopatía Coronaria del Injerto. 10 Dr. Luís Almenar Servicio de Trasplante Cardíaco. Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia. Adecuación del uso de Valganciclovir. 14 Dr. José Ramón Azanza Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra.

2 Apertura y bienvenida. Dr. Josep Mª Campistol Servicio de Nefrología y Trasplante Renal. Hospital Clínic de Barcelona. Dr. José Mª Aguado Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. El pasado domingo 24 de Junio, dentro del marco del II Congreso de la Sociedad Española de Trasplante, tuvo lugar en el Palacio de Congresos de Madrid el Foro dialectos: «Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV en el trasplante de órgano sólido». El acontecimiento fue organizado por Roche Farma y moderado por los doctores Campistol y Aguado, los cuales dieron la bienvenida a los asistentes. Los moderadores destacaron que el objetivo marcado a la hora de diseñar el contenido científico y el formato de la reunión era conseguir ser lo más prácticos e interactivos posible, para generar debate sobre la profilaxis y el tratamiento de la infección por citomegalovirus (CMV) en trasplantes de órganos sólidos. Para ello habían planteado cuatro preguntas a cuatro expertos, cuyas ponencias de respuesta se resumen a continuación

3 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Qué impacto tiene la profilaxis extendida sobre la infección y enfermedad por CMV?. Dr. Víctor Monforte Servicio de Neumología. Hospital Universitari Vall d Hebrón de Barcelona. El Dr. Monforte inició su presentación revisando las diferentes estrategias de profilaxis que se utilizan en la actualidad. Aunque, por lo general, se habla de realizar una profilaxis universal en contraposición a un tratamiento anticipado, la estrategia que se utiliza en la actualidad es en realidad una profilaxis universal con una duración variable. Esta duración es de hasta 12 meses en algunos casos, seguida frecuentemente de una monitorización de la infección por CMV mediante la técnica de la PCR o antigenemia, que se realiza cada seis meses. La cuestión sujeta a debate, según el Dr. Monforte, sería la búsqueda de un consenso sobre cuál debería ser la duración de la profilaxis universal para conseguir el mejor efecto sobre la infección y la enfermedad por CMV. La estrategia que se plantee dependerá de tres variables: El tipo de órgano que se trasplanta. La serología del receptor. Pacientes con elevada inmunosupresión. Al evaluar y comparar los consensos sobre profilaxis del año 2005 con las nuevas guías del se observa que, en los pacientes con trasplante de órgano y bajo riesgo, se aconsejaba una profilaxis durante tres meses en el año 2005, mientras que en los pacientes de alto riesgo se aconsejaba una duración de 6 meses. Por el contrario, en las nuevas guías del año 2011, los mismos autores aconsejan prolongar las duraciones de la profilaxis, basando su recomendación en los resultados de los estudios recientes

4 Fig. 1 Evolución de la profilaxis en D+/ R-. Fig. 2 Evolución de la profilaxis en / R Renal 3 m. 6 m. Hepático 3 m. 3-6 m. Cardíaco 3 m. 3-6 m. Pulmonar 3-6 m m. Pancreático 3 m. 3-6 m. Intestinal 6 m. 6 m. Recomendaciones GESITRA-SEIMC 2005 y 2011 De la Torre-Cisneros et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29(10): Renal 2 semanas y PT 2-3 semanas y PT ó 3 m. Hepático 2 semanas y PT 3 m. ó 2 semanas y PT Cardíaco 2 semanas y PT PT/universal Pulmonar 3 m. 6 m. Pancreático 2-3 semanas y PT PT Intestinal 3 m. 3-6 m. Recomendaciones GESITRA-SEIMC 2005 y 2011 De la Torre-Cisneros et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29(10): Las últimas guías de consenso aconsejan prolongar la duración de la profi laxis universal para conseguir disminuir la enfermedad por CMV. El Dr. Monforte enfatizó que prolongando la duración de la profilaxis universal se puede conseguir disminuir la enfermedad por CMV y que, en caso de aparecer, esta será más tardía. Si se comparan los resultados de estudios de profilaxis actuales con los resultados de los estudios de hace diez años, se observa que el perfil de la enfermedad por CMV es mucho más leve en la actualidad. Fig. 3 Qué se consigue extendiendo la profilaxis?. Menos enfermedad Más tardía Más leve Menos viremia Menos resistencias Menos efectos indirectos Mayor supervivencia Coste Pocos efectos adversos - 4 -

5 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV En referencia a la viremia, los estudios sugieren que las viremias se reducen cuando se incrementa la duración de la profilaxis, pero este descenso no es tan claro como cuando se consigue una reducción de la incidencia de la enfermedad. Cabría esperar un aumento de la aparición de resistencias al incrementar la duración de la profilaxis universal. Sin embargo, hay trabajos que demuestran que la aparición de resistencias se relaciona con la utilización de dosis subóptimas y no con la duración de la profilaxis. En relación a los efectos indirectos y el incremento de la supervivencia, parece que su aparición disminuiría con la prolongación de la profilaxis, aunque los estudios no se han diseñado específicamente para demostrar este aspecto y, por tanto, no se puede asegurar. El Dr. Monforte quiso remarcar que esta estrategia resultaba coste-efectiva a pesar del incremento de coste de medicación que supone prolongar la duración de la profilaxis, dado el claro beneficio que proporciona evitando la aparición de la enfermedad. El inconveniente de prolongar la profilaxis es la aparición de efectos adversos y, aunque desaparezcan al detener la profilaxis, la suspensión puede provocar una aparición temprana de la enfermedad. El Dr. Monforte terminó su exposición presentando los resultados del estudio INCA 2, un estudio observacional multicéntrico español en el que se analizaron 92 pacientes con trasplante de pulmón y serología R+ que recibieron una profilaxis de 180 días ó 90 días de duración. En este estudio se concluyó que: La incidencia de enfermedad por CMV fue menor en los pacientes que realizaron una profilaxis de 180 días (11,8% vs. 34,3% p= 0,049). La mortalidad a los 18 meses fue más alta en los pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV que en el resto de pacientes (64,3% vs. 10,2% p< 0,001). El 17% de los pacientes tuvieron que suspender la profilaxis antes de tiempo por efectos adversos. Según esto, se debería intentar prevenir los efectos adversos para mejorar los resultados de la profilaxis, ajustando la dosis según la función renal, evitando la sobredosificación en los pacientes de bajo peso y controlando otros fármacos concomitantes que incrementan los efectos adversos. En el caso de que no fuera posible evitar la aparición de los efectos adversos, sería importante mejorar su manejo reduciendo las dosis del antiviral, aunque probablemente con ello se incrementase el porcentaje de enfermedad y pudieran aparecer resistencias. Aunque no hay suficientes estudios que lo avalen, el Dr. Monforte también comentó que la opción que se pone en práctica en su hospital es reducir las dosis de antiproliferativos o de los imtor. De esta forma se conseguirían moderar las leucopenias y se podrían manejar mejor

6 Para finalizar, el Dr. Monforte destacó en sus conclusiones que: Realizando una profilaxis universal seguida de una terapia anticipativa aparecería menos enfermedad, sería más tardía y probablemente más leve. Además, sería posible disminuir las viremias y los efectos indirectos del CMV. A pesar de todo, la aparición de enfermedad y viremia sigue siendo significativa. Por tanto, se deberían realizar controles periódicos después de realizar una profilaxis. Los casos de suspensión de la profilaxis por efectos adversos son frecuentes y esta situación puede aumentar la probabilidad de aparición de enfermedad por CMV. Factores de riesgo no clásico de infección por CMV y estrategia de prevención en R+. Dr. Ángel Alonso Servicio de Nefrología. Complejo Universitario de A Coruña. Antes de comenzar a debatir los factores de riesgo no clásicos, el Dr. Alonso recordó los factores de riesgo clásicos de la enfermedad por CMV: Situación de Donante positivo y Receptor negativo (D+/R ). Empleo de agentes antilinfocitarios. Estado neto de inmunosupresión. Tipo de trasplante (renal y pancreático, pulmonar o hepático). Episodios de rechazo agudo o inflamación. En los últimos años han aparecido una serie de nuevos factores de riesgo que se han llamado no clásicos o no convencionales y que favorecen la progresión de la enfermedad por CMV

7 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Estos factores se detallan en la siguiente diapositiva: Fig. 4 Factores de riesgo no clásicos que favorecen la progresión de la enfermedad por CMV. Anergia CMV T-específica CD4+, CD8+ Respuesta celular NK alterada (genotipo o MM KIR) Hipogammaglobulinemia Polimorfismo IL-12p40 Mutaciones de genes Toll-like receptor (TLR2 y 4) Deficiencia de mannose-binding-lectin (MBL) Mutaciones en proteínas reguladoras complemento Polimorfismos MM KIR: incompatibilidad killer immunoglobulin-like receptor Los tres primeros son los factores de riesgo para los que se ha demostrado más claramente una relación con un incremento en el riesgo de aparición de la infección y enfermedad por CMV. La respuesta del receptor a la infección por CMV puede darse por inmunidad innata o adaptativa. Una modificación de la respuesta del huésped al CMV se puede originar por cualquier alteración que conlleve una respuesta celular específica mediada por linfocitos T CD4 ó CD8, o bien por cualquier variación en la producción de anticuerpos neutralizantes. Estas variaciones podrían ser una situación de hipogammaglobulinemia, algunas deficiencias asociadas a la activación de NK, variaciones en los genes TLR o también un déficit de lectina de unión a manosa (mannosebinding-lectin). Aunque se desconoce la utilidad clínica de algunos de éstos factores, su conocimiento, asociado a los factores de riesgo clásicos, puede ayudar en el diseño de tratamientos individualizados. Hasta la fecha se han realizado muchos estudios sobre la importancia de evitar la aparición de la enfermedad tardía en una situación de donante positivo y receptor negativo, pero también es muy importante evitar la viremia precoz en los pacientes receptores positivos, los cuales representan el 65% de los pacientes trasplantados. Es muy importante evitar la viremia precoz en los pacientes receptores positivos, pues ésta se asocia a un incremento de la mortalidad

8 En esta línea, el Dr. Alonso realizó una revisión exhaustiva de los estudios más relevantes presentados en los últimos años: El estudio de Smedbraten et al. 3, en el que se analizó el efecto de la infección precoz por CMV en 471 pacientes trasplantados renales con un seguimiento de 13,7 años, se demostró que la infección precoz por CMV se asociaba con un incremento de la mortalidad a largo plazo. El metanálisis publicado hace unos años por Kalil et al. 4, en el que se compararon los resultados de los estudios de profilaxis frente a otros de tratamiento anticipado mostró que, si bien ambas estrategias eran eficaces para reducir el riesgo de enfermedad por CMV, sólo la profilaxis era capaz de reducir la mortalidad. El estudio de Reischig et al. 6 analizó 118 pacientes en situación D+/R+ que se aleatorizaron a recibir un tratamiento profiláctico o bien uno anticipado. Los autores demostraron que la aparición de viremia precoz por CMV era un factor de riesgo independiente de la aparición de fibrosis intersticial y de atrofia tubular. También observaron que la viremia aparecía en el 7% de los pacientes que recibieron profilaxis frente al 91% de los pacientes que recibieron tratamiento anticipado. El estudio de Helantera et al. 7 analizó la persistencia del CMV a nivel renal (definiendo «persistencia» como la presencia de CMV en el riñón a los dos meses de finalizar el tratamiento). Los resultados mostraron la correlación de la persistencia con la aparición de una viremia precoz, de manera que el riesgo de pérdida del injerto era aproximadamente cuatro veces superior en los pacientes con persistencia viral (RR: 3,5). En el estudio de Irish et al. 8 se evalúa de forma retrospectiva el efecto de la profilaxis en diferentes situaciones de donantes y receptores (el 41,7% de los pacientes eran D+/R+) realizando un análisis en dos fases diferentes. En la primera se estudiaron pacientes trasplantados renales (n=59.427) en los que no se especificó el tipo de profilaxis que recibieron. En segunda fase (n=81.691) se analizó una muestra en la que el 73% de los participantes recibieron profilaxis. Los autores concluyeron que la profilaxis frente al CMV reducía de forma estadísticamente significativa el riesgo de pérdida del injerto, independientemente del estado serológico del donante y del receptor. También concluyeron que, entre los pacientes en situación serológica R+, la viremia precoz del CMV es menos frecuente en pacientes que reciben profilaxis. Esta viremia era un factor de riesgo de mortalidad a largo plazo y se relacionaba con un incremento de aparición de fibrosis intersticial y atrofia tubular. Además, la aparición de una persistencia viral renal se asociaba con una peor función renal y un mayor riesgo de pérdida del injerto

9 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Para finalizar su intervención, el Dr. Alonso presentó los resultados del estudio de Luan et al. 10 sobre el coste-efectividad de la profilaxis en pacientes R+. En este estudio se analizaron 653 pacientes que recibían profilaxis y 416 pacientes procedentes de ensayos clínicos que recibieron una terapia anticipada. Los resultados del estudio demostraron que una estrategia basada en una terapia anticipada incrementaba los costes, tanto directos como indirectos, en unos Para concluir su presentación, y según todo lo expuesto, el Dr. Alonso remarcó que es importante evitar la enfermedad tardía en los trasplantes en situación D+/R-, pero también lo es evitar la viremia precoz en el trasplante con R

10 Repercusión de la enfermedad por CMV sobre la evolución del paciente y sobre el coste de la atención médica: Vasculopatía Coronaria del Injerto. Dr. Luís Almenar Servicio de Trasplante Cardíaco. Hospital La Fe de Valencia. El Dr. Almenar inició su exposición comentando las razones por las cuales la infección por CMV en el trasplante cardíaco es importante: Es una infección frecuente y de aparición precoz, aunque los fármacos pueden retrasarla. Es grave, con una elevada tasa de morbi-mortalidad. Existen diferentes poblaciones de riesgo, según la serología donante-receptor. Es multiorgánica, afectando a diferentes órganos y sistemas del cuerpo. Tiene dos formas de nocividad, una directa y otra indirecta. Se pueden tomar dos actitudes frente a la infección por CMV: profilaxis o tratamiento. Produce un coste sanitario elevado. Según el Registro Español de Trasplante Cardíaco ( ), en el que se analizan aproximadamente trasplantes cardíacos consecutivos, se realiza una profilaxis en el 34% de los casos, un 19% reciben una terapia anticipada y un 20% de los pacientes presentan infección (6% de órgano y 14% sistémica). En el estudio de Sánchez-Lázaro et al. 11 se muestra que la infección por CMV es frecuente y precoz, siendo la incidencia del 42,9% en el primer año, pero es especialmente frecuente en el primer mes postrasplante, con una incidencia del 48,6%. Además, los resultados muestran cómo con la edad se va incrementando el porcentaje de pacientes con serología positiva para CMV, llegando a cifras del 90% de infectados en los pacientes mayores de 60 años. En el estudio IMPACT 12 se demuestra que en los pacientes con transplante renal, el efecto del tratamiento mediante una profilaxis prolongada con valganciclovir (100 días) el efecto retrasa y limita la infección por CMV. (Fig.7 y 8)

11 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Efecto del Tratamiento. Resultados a dos años del estudio IMPACT: La profilaxis prolongada con valganciclovir en receptores de trasplante renal D+/R se asocia con una reducción a largo plazo de la enfermedad por citomegalovirus. Fig. 7 Tiempo transcurrido hasta la aparición de enfermedad por CMV, tras dos años postrasplante. Fig. 8 Incidencia acumulada (%) de seroconversión del CMV postraplante (IgG o IgM). Event-free probability VGCV-200 days VGCV-100 days Cumulative incidence (%) Day 100 group Day 200 group Study day Humar A. et al. Transplantation 2010;90: Screening Month 3 Month 6 Month 9 Month 12 Month 18 Month 24 Está claramente demostrado que los efectos directos de la infección por CMV incrementan la gravedad pero, por el contrario, los efectos indirectos de la infección por CMV todavía no están claros, aunque ya hay algunos estudios que han demostrado una relación de estos con la disfunción renal 13, con la aparición de tumores 14 y con el incremento de la incidencia de rechazo agudo 15, así como una relación con la enfermedad vascular del injerto 15. La mortalidad a consecuencia de la infección por CMV es bastante baja. Según los datos del Registro Español de Trasplante Cardíaco ( ), en el que se analiza una serie de exitus consecutivos, se observa que la mortalidad por infección viral es del 1,4%. En cuanto a serología, la población de riesgo más frecuente es la combinación de donante positivo y receptor positivo (D+/R+), que se da en un 66,7% de los casos. La evolución de la enfermedad será diferente según la serología de donante y receptor, siendo las situaciones de mayor riesgo aquellas en las que el receptor sea seropositivo. La infección por CMV es multiorgánica y a consecuencia de ella pueden aparecer úlceras gástricas, meningoencefalitis y neumonitis intersticiales, entre otras. Las formas de nocividad están relacionadas con los efectos directos del propio CMV y con los posibles efectos indirectos. Los directos pueden causar el síndrome del CMV, mielodepresión y pneumonitis, entre otras alteraciones. Los efectos indirectos pueden provocar el incremento de la incidencia de rechazo agudo, favorecer la aparición de infecciones fúngicas, bacterianas y virales, provocar una disminución de la supervivencia del injerto y del paciente, aumentar la actividad del VHC, favorecer el desarrollo de cánceres y provocar una disfunción renal, entre otras consecuencias

12 Las diferentes actitudes terapéuticas también tendrán una repercusión diferente frente la enfermedad y su evolución, de manera que realizar una estrategia de profilaxis universal parece ser más beneficiosa que la terapia anticipada 17 (Fig.9) Fig. 9 Efecto de las diferentes actitudes terapéuticas. EFECTO PROFILAXIS TERAPIA ANTICIPADA Enfermedad por CMV Enfermedad tardía por CMV ++ - Fallo del tratamiento Menos infecciones oportunistas Mejora de la supervivencia injerto ++ - Prevención del rechazo ++ - Supervivencia ++ - Otros virus + - Linfoma postrasplante + - Sarcoma de Kaposi + - Seguridad Facilidad logística Menor coste del fármaco Menor coste de la monitorización Resistencia del CMV ++ + Kotton CN et al. Transplantation 2010;6(12): Realizar una estrategia de profilaxis universal durante seis meses es coste-efectiva y también más eficaz que seguir una estrategia de terapia anticipada. Un estudio de coste-efectividad relacionado con el CMV, realizado a partir del estudio IMPACT, en el que se comparaban una estrategia de profilaxis de 100 días de duración con otra prolongada a 200 días, demostró que la prolongación de la profilaxis a 200 días era coste-efectiva 18. Este análisis se ha calculado y adaptado al modelo de salud español y los resultados son los mismos, corroborando que la prolongación de la profilaxis a 200 días con valganciclovir en una población de alto riesgo (D+/R-) con trasplante renal es coste-efectiva 19. Prolongar a 200 días la profilaxis con valganciclovir reduce la incidencia de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo en trasplante renal, siendo una estrategia costeefectiva. Otro estudio realizado en pacientes trasplantados con alto riesgo de infección por CMV, publicado por Luan et al. 20, demuestra que también la profilaxis durante seis meses es coste-efectiva. (Fig. 10 y 11)

13 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV La profilaxis universal es coste-efectiva en receptores de trasplante renal con serología positiva para el citomegalovirus. Fig.10 Incremento del ratio coste-efectividad tras análisis de sensibilidad de una vía (ICER) al realizar una profilaxis universal frente a una incidencia variable de infección por CMV. ($ por años de vida ganados ajustados por calidad -AVAC- ). El área sombreada representa el efecto dominante de la profilaxis universal frente a una estrategia de tratamiento anticipado ICER, $/QALY(x10 3 ) % of CMV infection under universal prophylaxis Fig. 11 Comparativa de Coste-efectividad al utilizar una estrategia de profilaxis universal frente una estrategia de tratamiento anticipado. Universal Preemptive Incremental cost and effect Cost per patient ($) Direct ICER ($/unit) Indirect 399, ,100-7,309 Total 407, , Outcome per patient Infection avoided QUALYs gained ,967 ICER, incremental cost effectiveness ratio; QALYs, quality-adjusted life year. Luan, FL et al. Transplantation 2011; 91: Finalmente, este mismo grupo demostró que una estrategia de profilaxis universal durante seis meses era igualmente coste-efectiva en un nuevo estudio que incluyó todo tipo de pacientes (no sólo pacientes de alto riesgo)

14 Adecuación del uso de Valganciclovir. Dr. José Ramón Azanza Servicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria de Navarra. El Dr. Azanza comentó que realizar una monitorización de los niveles de valganciclovir es difícil y costoso. Por tanto, para plantear su realización debe haber una justificación y necesidad real. En su momento se consideró de utilidad conocer si existía una relación entre unos niveles elevados del fármaco y la aparición de efectos adversos, especialmente las neutropenias. El rango terapéutico de valganciclovir es relativamente estrecho, pero lo interesante es su relación con la eficacia. Por ello, los valores correctos se situarían entre 1 y 2 µg/ml 22. Es importante especificar que la variabilidad interindividual de los niveles de valganciclovir es muy elevada 23. Esto es problemático porque los alimentos, el género y el peso, entre otras variables, afectan de forma importante los niveles de fármaco. Una de las variables que más influyen en la farmacocinética de ganciclovir es el aclaramiento de la creatinina, es decir, se trata de un fármaco muy sensible a la función renal del paciente 24.(Fig.12) El aclaramiento del fármaco varía mucho, reduciéndose hasta un 30% en los casos de un descenso del aclaramiento de la creatinina de 80 a 60 ml/min en el paciente 24. Precisamente, el grupo de pacientes que se manejan en el campo de los trasplantes suelen tener un aclaramiento de la creatinina muy variable, con fluctuaciones semanales entre 50 y 70 ml/min. Sin embargo, la creatinina se mide en la práctica clínica sólo cada seis meses. La velocidad de eliminación del fármaco varía constantemente y cambia con ello la semivida del fármaco y sus concentraciones en sangre. En cuanto a las condiciones generales, la correlación entre los niveles de ganciclovir y su eficacia en un modelo experimental es muy buena y dependiente de la dosis 25. En la práctica clínica, la eficacia se reduce conforme mayor es la carga viral y cuanto más tarde se introduce el fármaco con respecto la carga viral. Cuando se introduce ganciclovir con una evolución de la infección de seis horas se consigue una supervivencia del 90%. Sin embargo, si se introduce

15 Dialectos - Dudas y certezas en el manejo de la infección por CMV Fig. 12 Relación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento de ganciclovir IV en receptores de trasplante de pulmón CrCL vs. CL (IV only) Ganciclovir CL (ml/min) R 2 = 0,1934 t1/2= Vd CI CrCL (ml/min) Kiser TH,. J Heart Lung Transplant Feb;31(2): ganciclovir a las 24 horas, la supervivencia desciende a 79%, y se reduce a 47% al introducirlo transcurridas 48 horas 25. Es muy importante tener esto en consideración cuando se plantean tratamientos anticipados y dosis más bajas de ganciclovir, pues se corre el riesgo de disminuir la supervivencia. Por tanto, es totalmente indispensable realizar determinaciones muy frecuentes de la carga viral cuando se valoran estas estrategias. La supervivencia disminuye conforme mayor es la carga viral y cuanto más tarde se introduce el fármaco, por lo que es importante realizar determinaciones muy frecuentes de la carga viral cuando se plantea una estrategia de tratamiento anticipado. Por el contrario, los estudios en modelos in vivo no consiguen demostrar una correlación entre la farmacocinética y la farmacodinamia de ganciclovir y su eficacia o toxicidades. Esto es principalmente debido a la concentración mínima de fármaco en sangre (C m ín ), es decir, la extracción de una muestra de sangre del paciente justo antes de la toma de la siguiente dosis no es suficiente, sino que se debe realizar la medición del área bajo la curva (AUC) 26. Para ello es necesario realizar, como mínimo, cuatro extracciones de sangre. Esto se debe a que el fármaco se elimina a una velocidad media de cinco horas y, aunque desaparezca en el plasma, sigue existiendo una actividad virológica intracelular hasta pasadas las 24 horas

16 Como conclusión, según el Dr. Azanza no habría forma de prever y correlacionar lo que sucede en plasma con el efecto farmacológico, ya sea la eficacia o la toxicidad. Es decir, la monitorización de ganciclovir no estaría indicada de forma general y, en caso de realizarse, se deberían valorar las AUC y no las C mín, que servirían únicamente en caso de haber dudas sobre el cumplimiento de la terapia