3. Revisión técnica de Valcyte

Transcripción

1 3. Revisión técnica de Valcyte Propiedades químicas Los comprimidos de Valcyte contienen sal clorhidrato de valganciclovir (C 14 H 22 5 HCl), éster L-valínico que es un profármaco de ganciclovir. El nombre químico de Valcyte es L-valina, 2-[(2-amino-1,-dihidro--oxo-9Hpurin-9-il)metoxi]- 3-hidroxipropil éster, monoclorhidrato (figura 3.1). Su peso molecular es de 390,83 y su pka es de 7,. Valcyte se presenta en comprimidos de 450 mg para administración oral y en polvo para solución oral de 50 mg/ml (ver ficha técnica) 1. Farmacología dgtp a la cadena de AD en crecimiento, ocupando su lugar y actuando como finalizador de la cadena de AD vírico. Aunque es también sensible a ganciclovir, la AD polimerasa de la célula huésped requiere concentraciones hasta 12 veces mayores de ganciclovir para su inhibición (Ki, 8 nm) que la AD polimerasa viral (Ki, 9 nm) 91. La actividad antiviral de ganciclovir contra el citomegalovirus (CMV) se ve aumentada por la prolongada semivida intracelular de ganciclovir TF en las células infectadas por CMV: ganciclovir TF puede persistir durante varios días dentro de la célula infectada, permitiendo una prolongada actividad antiviral 92. Mecanismo de acción Tras su administración oral, Valcyte se convierte rápidamente en ganciclovir por la acción de las esterasas ntestinales y hepáticas (figura 3.1).Ganciclovir es un análogo acíclico sintético del nucleósido 2 -desoxiguanosina que precisa de la fosforilación de su forma trifosfato (TF) por las quinasas virales y celulares para su actividad. Valcyte inhibe de forma selectiva la síntesis de nuevo AD viral por la AD polimerasa viral (el producto del gen UL54). Ganciclovir-Trifosfato (TF) impide, mediante inhibición competitiva, la incorporación del nucleótido La eficacia de ganciclovir contra el CMV se ve aumentada por la prolongada semivida intracelular de ganciclovir TF en las células infectadas por CMV 92. H H 2 H 2 HCI H H 2 H Hidrólisis H H Valganciclovir HCI Ganciclovir Figura 3.1. Estructura química de Valcyte (valganciclovir) y de ganciclovir. 33

2 Actividad antiviral Estudios in Vitro Ganciclovir es un potente inhibidor de la replicación del CMV in vitro. Comparadas con las células infectadas por CMV, la mayoría de los tipos de células huéspedes no infectadas precisan concentraciones de ganciclovir sustancialmente más altas para inhibir su replicación (tabla 3.1). Sin embargo, las células con un ritmo alto de síntesis de AD, tales como las células formadoras de colonias de la médula ósea, son más sensibles 93. Se han encontrado niveles de ganciclovir TF hasta 100 veces mayores en las células infectadas por CMV que en las no infectadas, lo que indica una fosforilación preferente de ganciclovir en las células infectadas por el virus 92. Efecto antivírico clínico El efecto antivírico clínico de Valcyte se ha demostrado en el tratamiento de los pacientes de SIDA con retinitis por CMV recién diagnosticada 4. La proporción de pacientes que eliminaban CMV en orina disminuyó desde el 4% (32/9) al comienzo del estudio hasta el 7% (4/55) de los pacientes tras 4 semanas de tratamiento con Valcyte 4. El efecto clínico del tratamiento profiláctico con Valcyte en receptores de TS, redujo la enfermedad en pacientes de alto riesgo a un 20% 2. Farmacocinética Debido a que la vía principal de eliminación de ganciclovir es por excreción renal, es necesario ajustar la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina (ver ficha técnica, Poblaciones Especiales, Insuficiencia Renal, Pacientes con Hemodiálisis) 1. Absorción Valcyte es un profármaco de ganciclovir con una alta biodisponibilidad y buena absorción desde el tracto digestivo, que se metaboliza a ganciclovir de forma rápida en la pared intestinal y en el hígado. En los pacientes con trasplante hepático, la biodisponibilidad absoluta de ganciclovir a partir de los comprimidos de Valcyte cuando se toman con alimentos es aproximadamente del 0%, lo que es hasta 10 veces superior a la de ganciclovir cuando se administra por vía oral 1. Valores similares para la biodisponibilidad media de ganciclovir a partir de los comprimidos de Valcyte se han obtenido en sujetos sanos (59%) y en pacientes con SIDA (un 59% una vez al día y un 4% dos veces al día) 4. La rápida absorción y conversión de Valcyte en ganciclovir se ha demostrado en la práctica clínica, tanto en los receptores de trasplantes como en los pacientes con SIDA 4,1. Tabla 3.1.: Medianas de las concentraciones de ganciclovir que inhiben la replicación viral de las células huéspedes 93,94. **Aislados clínicos y de laboratorio del CMV Células de mamíferos (no de la médula ósea) Células formadoras de colonias (derivadas de la médula ósea) CI 50 (µg/ml) 0,02 a 5,75 10,21 a >250 0,9 a 3,0 CI 50 (µm) 0,08 a 22,94 40 a > ,7 a 12 ** CMV aislados por clínica y laboratorio 34

3 En un estudio aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento en 372 pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido (TS), la biodisponibilidad de 900 mg de Valcyte una vez al día fue alrededor de 8 veces mayor que la de 1 g de ganciclovir oral tres veces al día, con valores medios para el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante 24 horas (AUC 0 24 ) de 4,3 y 28,0 μg h/ml, respectivamente 2. La figura 3.2. muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo para ganciclovir en los pacientes sometidos a TS que recibieron 900 mg de Valcyte una vez al día y 1 g de ganciclovir oral tres veces al día. En pacientes infectados por VIH, la exposición sistémica a ganciclovir con Valcyte (35 μg h/ml) fue similar a la obtenida con la administración intravenosa (i.v.) de ganciclovir (31 μg h/ml). La figura 3.3. muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo de ganciclovir obtenidos a partir de dosis de mantenimiento de 900 mg de Valcyte una vez al día, 5 mg/kg de ganciclovir i.v. una vez al día y 1 g de ganciclovir oral tres veces al día en pacientes con seropositividad para VIH y CMV 4. Valcyte en dosis orales de 900 mg produce una exposición sistémica a ganciclovir similar a la obtenida con 5 mg/kg de ganciclovir i.v. 2 En la tabla 3.2. se resume la farmacocinética de ganciclovir tras la administración de Valcyte, ganciclovir i.v. y ganciclovir oral en dosis de mantenimiento, según numerosos estudios realizados en pacientes de SIDA con infección por CMV 4. Concentración de ganciclovir (µg/ml) Valcyte 900 mg 1 vez/día 7,5 Ganciclovir oral 1gr 3 veces/día 5,0 2,5 0, Tiempo (horas) Concentración de ganciclovir (µg/ml) 12,00 10,00 8,00,00 4,00 2,00 0,00 Valcyte: 900 mg 1 vez al día (=21) AUC: 35 µm-h/ml Ganciclovir IV: 5 mg/kg 1 vez al día (=21) AUC: 31 µm-h/ml Ganciclovir oral: 1 g 3 veces al día (=24) AUC: 13 µm-h/ml Tiempo (horas) Figura 3.2.: perfiles de concentración plasmática-tiempo en pacientes con TS después de la administración repetida por vía oral de 900 mg de Valcyte una vez al día y 1 g de ganciclovir tres veces al día 2. Figura 3.3.: perfiles de concentración plasmática-tiempo de ganciclovir en pacientes seropositivos para VIH y CMV con y sin retinitis por CMV Revisión técnica de Valcyte 35

4 Tabla 3.2.: Valores farmacocinéticos para ganciclovir, después del tratamiento con ganciclovir i.v. o valganciclovir oral 4. Tratamiento úmero de pacientes AUC µg hr/ml C max µg/ml T max Horas T 1/2 Horas Semana 1 (terapia de inducción) Ganciclovir i.v ,±9,0 10,4±4,9 1,0 3,99±0,85 Valganciclovir oral 25 32,8±10,1,71±2,12 2,0 3,90±1,11 Semana 4 (terapia de mantenimiento) Ganciclovir i.v ,7±7,7 9,8±3,14 1,0 4,32±0,9 Valganciclovir oral 20 34,9±13,3 5,87±1,81 2,0 4,12±0,8 Intervalos ± DE. AUC muestra el área bajo la curva de tiempo-concentración (medidos a las 12 horas en la terapia de inducción y a las 24 horas en la terapia de mantenimiento). C max expresa la concentración máxima del fármaco. T max muestra la mediana del tiempo en la que se consigue la concentración máxima. T 1/2 expresa la vida media de ganciclovir. Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos La farmacocinética de Valcyte se ha investigado en un estudio que incluyó a 372 receptores de trasplante alogénico (de corazón, hígado, riñón, riñón-páncreas, riñón-corazón o riñón-hígado) que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir 900 mg de Valcyte una vez al día o 1 g de ganciclovir oral tres veces al día. La exposición a ganciclovir a partir de Valcyte fue similar entre los receptores de trasplante de hígado, corazón y riñón, con AUC medios que variaban de 40,2 a 48,2 μg h/ml 2. La exposición a ganciclovir oral también fue similar entre los otros receptores de trasplante de órganos sólidos, con AUC medios de 24,9 a 31,3 μg h/ml. Después de la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir en pacientes con trasplante de órgano sólido, se consiguen exposiciones sistémicas estables especificadas en la tabla 3.3. De acuerdo con el algoritmo de dosificación, dependiendo de la función renal, la exposición sistémica de ganciclovir en los receptores de trasplante hepático, renal y cardiaco fue similar a la observada tras la administración oral de valganciclovir. Tras la administración de valganciclovir como solución oral, se han obtenido exposiciones sistémicas de ganciclovir equivalentes a las obtenidas con la formulación de comprimidos 1. Tabla 3.3.: Parámetros farmacocinéticos 1. Parámetros AUC (0-24h) (mg.h/ml) Ganciclovir (100 mg tres veces al día) n=82 Valganciclovir (900 mg, una vez al día) n=11 Ganciclovir 28,0±10,9 4,3±15,2 C max (mg/ml) 1,4±0,5 5,3±1,5 En el análisis farmacocinético de un subgrupo de pacientes del ensayo clínico IMPACT 3, los parámetros farmacocinéticos de valganciclovir fueron similares entre los grupos de pacientes tratados durante 100 y 200 días, alcanzando la mayoría de ellos un área bajo la curva concentración versus tiempo dentro del rango terapéutico (40-0 μg h/ml), lo que confirma que la dosis recomendada de 900 mg una vez al día es la adecuada para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes receptores de trasplante alogénico de riñón D+/R- 3. o hay evidencia de acumulación de dosis de valganciclovir, ya que la vida media es similar en ambos grupos de tratamiento (Welker H et al, Transplantation 2010) 95. 3

5 Efectos de los alimentos Se recomienda administrar los comprimidos de Valcyte con alimentos. Comparado con la administración sin alimentos, cuando se administró la dosis recomendada de Valcyte de 900 mg a pacientes seropositivos para VIH con una comida que contenía aproximadamente 00 calorías, aumentó el AUC en estado de equilibrio de ganciclovir en un 30% (IC del 95%: 12% al 51%) y la C max en un 14% (CI del 95%: 5% al 3%) 1. La proporcionalidad de dosis respecto a ganciclovir a partir de la dosis de 900 mg de Valcyte una vez al día solo se ha demostrado en condiciones de ingesta en un estudio abierto y aleatorizado en 32 pacientes con seropositividad para VIH y CMV. El AUC 0 24 en el grupo en el que la toma fue con alimentos, fue superior en aproximadamente un 30% al del grupo en ayunas (figura 3.4.) 90. AUC 0-24 (mg/l/h) 18 Con alimentos 1 En ayunas dosis (mg) Figura 3.4. Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante 24 horas (AUC 0-24 ) [± intervalos de confianza del 95%] frente a dosis de ganciclovir en grupos de sujetos con ingesta o en ayunas 90. Reproducido de Brown F, et al. Clin Pharmacokinet 1999;37:17-7. Se recomienda administrar los comprimidos de Valcyte con las comidas 1. Distribución Debido a la rápida conversión de Valcyte en ganciclovir, no se ha determinado la unión a proteínas de Valcyte. Ganciclovir, en concentraciones de 0,5 a 51 μg/ml, se une en un 1-2% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio de ganciclovir fue de 0,80±0,11 l/kg (n=114) después de su administración intravenosa 1. Metabolismo Valcyte se hidroliza de manera rápida y extensa a ganciclovir. o se han detectado otros metabolitos, y ningún metabolito de ganciclovir radiactivo administrado por vía oral (en dosis única de 1 g) supuso más del 1 2% de la radiactividad recuperada en las heces o en la orina 1. Eliminación Tras la administración de Valcyte, la vía principal de eliminación consiste en la excreción renal de ganciclovir a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. El aclaramiento renal es responsable del 81,5%±22% del aclaramiento sistémico de ganciclovir. La semivida de ganciclovir a partir de Valcyte es de 4,1±0,9 horas en pacientes seropositivos para VIH y CMV Revisión técnica de Valcyte 37

6 Poblaciones especiales Insuficiencia renal La farmacocinética de ganciclovir a partir de una única dosis de 900 mg de Valcyte por vía oral se ha evaluado en 24 individuos con insuficiencia renal por lo demás sanos. Se observó una disminución en el aclaramiento de ganciclovir y el correspondiente aumento en la semivida terminal (tabla 3.3.) 1,9. Por consiguiente, es necesario ajustar la dosis de los enfermos con insuficiencia renal (tabla 3.4.). VALCYTE polvo para solución oral: hay que ajustar la posología según el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en la tabla 3.5. (ver ficha técnica, apartado Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). Tabla 3.5: Ajuste de la posología de Valcyte solución oral, según el aclaramiento de creatinina para pacientes con insuficiencia renal 1. CrCl (ml/ min) Dosis de inducción de valganciclovir Dosis de mantenimiento/dosis de prevención de valganciclovir Se ha demostrado que la exposición a ganciclovir a partir de Valcyte está correlacionada con la función renal y que se puede compensar con una reducción de la dosis de Valcyte. En un estudio de 372 pacientes sometidos a TS, únicamente un paciente presentó una exposición a < mg dos veces al día 900 mg dos veces al día 450 mg una vez al día 225 mg una vez al día 200 mg tres veces a la semana tras diálisis 900 mg una vez al día 450 mg una vez al día 225 mg una vez al día 125 mg una vez al día 100 mg tres veces a la semana tras diálisis ganciclovir superior al valor predicho, cuando se utilizó un algoritmo de reducción de la dosis de Valcyte para alcanzar los niveles objetivo de ganciclovir 2. Tabla 3.4: Medias de parámetros farmacocinéticos (± DE) de ganciclovir tras una dosis única de 900 mg de Valcyte en 24 sujetos con insuficiencia renal por lo demás sanos 1. Aclaramiento de creatinina calculado (ml/min) n Aclaramiento de creatinina aparente (ml/min) 249±99 13±4 45±11 12,8±8 AUC último (µg h/ml) 49,5±22,4 91,9±43,9 223±4 3± Semivida ganciclovir (horas) 4,85±1,4 10,2±4,4 21,8±5,2 7,5±34 Debido a que la vía principal de eliminación de ganciclovir es por excreción renal, se debe ajustar la dosis de Valcyte de acuerdo con el aclaramiento de creatinina 1. Los niveles séricos de creatinina, o el aclaramiento de creatinina se deben vigilar cuidadosamente. El aclaramiento estimado de creatinina (ml/min) se puede calcular según la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas: Para los hombres = (140 edad [años]) x (peso corporal [kg])/(72) x (0,011 x creatinina sérica [micromoles/l]). Para las mujeres = 0,85 x valor de los hombres. Fórmula de Cockroft-Gault para estimar el aclaramiento renal. 38

7 VALCYTE comprimidos con cubierta pelicular: hay que ajustar la posología según el aclaramiento de creatinina, tal y como se indica en la tabla 3.. (ver ficha técnica, Apartado Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). Grupo étnico y sexo o se disponen de datos suficientes para demostrar la existencia de un efecto del grupo étnico o del sexo sobre la farmacocinética de Valcyte. Tabla 3.: Ajuste de la posología de Valcyte solución oral, según el aclaramiento de creatinina para pacientes con insuficiencia renal 1. Pacientes pediátricos y ancianos CrCl (ml/ min) Dosis de inducción de valganciclovir 900 mg (2 comprimidos) dos veces al día dos veces al día una vez al día cada 2 días Dosis de mantenimiento/dosis de prevención de valganciclovir 900 mg (2 comprimidos) una vez al día una vez al día cada 2 días dos veces por semana o se ha estudiado Valcyte en adultos mayores de 5 años 1. Sin embargo, en pacientes pediátricos sometidos a TS, se encuentran actualmente en curso dos estudios de bioequivalencia, seguridad y farmacocinética (WV172 y WP1302) 97. Farmacodinamia Hemodiálisis Valcyte comprimidos no se debe usar en pacientes sometidos a hemodiálisis. Esto se debe a que la dosis diaria de Valcyte que precisan estos pacientes es inferior a 450 mg, la menor dosis disponible (ver ficha técnica, apartado Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo) 1. Se observó una reducción apreciable en el desarrollo de viremia cuando se administró profiláxis con Valcyte a pacientes de alto riesgo sometidos a TS 98. La figura 3.5. muestra que cuanto mayor es la exposición sistémica a ganciclovir, menor es la probabilidad de desarrollar viremia. A los 4 meses postrasplante, un modelo logístico de FC/FD predijo que la probabilidad de desarrollar viremia con una exposición de ganciclovir de 33 μg h/ml era del 20%, frente a una probabilidad de sólo el 10% con una exposición de 50 μg h/ml. bsérvese que la situación es distinta en el caso de ganciclovir. Los pacientes sometidos a hemodiálisis pueden recibir ganciclovir, siendo la dosis recomendada de 500 mg tres veces a la semana, después de la diálisis 1,94. VALCYTE polvo para solución oral: es necesario ajustar la dosis para pacientes en hemodiálisis (CrCl <10 ml/min) (ver ficha técnica, Apartado Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). En la tabla 3.5. se da una recomendación de dosis Revisión técnica de Valcyte 39

8 Probabilidad de desarrollar viremia por CMV (%) Figura 3.5. A AUC (µg.h/ml) Viremia (n=12) o viremia (n=214) Probabilidad de desarrollar viremia por CMV (%) Figura 3.5. B AUC (µg.h/ml) Viremia (n=33) o viremia (n=14) Análisis de regresión logística de la relación entre la exposición sistémica a ganciclovir y la probabilidad de que los pacientes desarrollen viremia por CMV al final de la profilaxis -día 100- (figura 3.5. A) y viremia por CMV 4 meses postrasplante (3 semanas despues de suspender la profilaxis; Figura 3.5. B), después de la administración oral de 900 mg de valganciclovir una vez al día o de 1000 mg de ganciclovir oral tres veces al día. LA dosis se ajustó al aclaramiento de creatinina en pacientes con fallo renal. Las líneas continuas representan las medianas del AUC, las discontinuas representan el los intervalos de predicción del 90%, según el analisis de Monte Carlo, y los círculos representan en dato individual de cada paciente Revisión técnica de Valcyte