Enfermedad por CMV en Receptores de Trasplante: CMV en Latinoamérica si se ve

Transcripción

1 Enfermedad por CMV en Receptores de Trasplante: CMV en Latinoamérica si se ve Dr. Luis E. Morales Buenrostro Departamento de Nefrología & Trasplantes Simposio SLAHN-STALYC 23 de Marzo de 2011

2 Citomegalovirus (CMV) DNA-Virus causante de la mononucleosis infecciosa Familia beta herpes viridae Herpes virus Infección primaria activa Posteriormente fase de latencia persistente Estado de inmunocompromiso Reactivación como enfermedad agresiva con afección multiorgánica

3 Citomegalovirus Seroprevalencia (CMV IgG) Países desarrollados Infancia 10-20% Después de la pubertad % Población general en EE.UU. ~60% Public Health Jul;103(4): México Mujeres en edad reproductiva 96.4% Enel Instituto: 86% receptores y 90.8% donadores La mayor proporción de las infecciones son: Perinatales Durante la infancia temprana Salud Publica Mex Jan-Feb;35(1):20-6.

4 CMV: el agente infeccioso mas importante en trasplante La inmunosupresión tiene un efecto crucial en el curso de CMV. Efecto amplificador. Ciclosporina, tacrolimus, esteroides a dosis altas. Terapias depletoras de células T o B. Mecanismo de defensa contra CMV: células T citotóxicas. JUSTO EL ASPECTO DE LA INMUNIDAD MAS AFECTADO POR INMUNOSUPRESIÓN.

5 CMV y Trasplante Renal Riesgo de desarrollar enfermedad por CMV Donador Receptor Riesgo Patrones de infección CMV IgG + CMV IgG - Alto 1. Primoinfección % Enf x CMV CMV IgG + o - CMV IgG + Intermedio 2. Reactivación (15-20%) 3. Superinfección por otra cepa donador (~30%) CMV IgG - CMV IgG - Bajo **Si se desconoce el estatus serológico, se deben manejar como RIESGO ALTO.

6 Riesgo de infección por CMV Hasta el 75% de pacientes trasplantados tienen alguna evidencia de infección activa en el primer año. El desarrollo de enfermedad depende de: Estado de inmunidad contra el virus (D+/R-) Tipo de inmunosupresión: OKT3, ATGAM, Rituximab (Depletores) CyA, Tacrolimus. Tratamiento Antirechazo

7 CMV: el agente infeccioso más importante en trasplante Efectos clínicos del CMV Directos Indirectos

8 Efectos Directos del CMV

9 Efectos Directos del CMV Infección Asintomática (viremia) Enfermedad como Síndrome Viral por CMV Fiebre, malestar general con/sin citopenias. Enfermedad Invasiva por CMV Retinitis Hepatitis (Especialmente en Tx Hepático) Neumonía (Especialmente en Tx Pulmonar) Enf. Gastrointestinal Encefalitis Otros: Pancreatitis, Nefritis, Poliradiculopatía. Eid Aj, et al. Curr Opin Organ Transplant Definiciones AST: Humar and Michaels; AJT 2005

10 Corioretinitis

11 Neumonía por CMV 5 días post-trasplante

12 Cuerpos de Inclusión por CMV

13 Cuerpos de Inclusión en la Biopsia Pulmonar teñida con HE

14 Ileítis Ulcerativa por CMV

15 Miocarditis y encefalitis por CMV

16 Efectos Indirectos de la infección por CMV

17 Efectos Indirectos del CMV Rechazo Agudo Rechazo Crónico Vasculopatía acelerada del Trasplante Bronquiolitis Obliterante Nefritis x CMV, Fibrosis Tubulointersticial Infecciones Oportunistas ELPT asociado al Virus Epstein Barr Sobreinfecciones por Hongos Interacciones Virales: Herpes, VHC, Otros. Mortalidad Rubin RH. JAMA 1989; 261: Rubin RH, Young LS. New York: Springer 2000:

18 Efectos Indirectos del CMV: Sobrevida del Injerto en R-/D+

19 Efectos CMV e Infección Directos por del el CMV VHC 92 Tx Hígado en la Clínica Mayo RR para Muerte o Retrasplante: 4.1 (IC 95%, ) Enfermedad por CMV Mayor riesgo de Fibrosis Replicación del VHC Indice de actividad de Hepatitis más alto. Razonable RR, et el. Clin Infect Dis 2002; 35:

20 Diagnóstico

21 Diagnóstico Pretrasplante Serología IgG/IgM = NO ES ÚTIL PARA DX Ayuda a establecer el riesgo: Bajo: D-/R- Intermedio: D- +/R+ Alto: D+/R- Según el riesgo será la estrategia de prevención. Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010; 89:

22 Diagnóstico de Enfermedad por CMV Serología IgG/IgM = NO ES ÚTIL PARA DX Cultivo de tejido blanco, quizás útil para tubo digestivo, pero no para pulmón o en orina. Antigenemia pp67, es Cualitativa. Útil para Dx pero no para seguimiento. Antigenemia pp65, es Semicuantitativa y muy sensible. La sangre debe analizarse dentro de 8 h. PCR en tiempo real, es Cuantitativa ( 2000 copias) Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010;89:

23 Cuerpos de Inclusión por CMV como diagnóstico de Enfermedad Invasiva

24 Prevención

25 Alternativas de prevención para Enfermedad por CMV Donadores CMV + Receptores CMV- Uso de productos sanguíneos CMV- / Uso de filtros. Inmunización activa (probándose en estudios clínicos). Inmunización pasiva con gamaglobulina hiperinmune (IgIV-CMV). Profilaxis farmacológica.

26 Alternativas de prevención farmacológica en trasplantes Profilaxis Universal: Terapia antiviral a todo receptor de trasplante. Profilaxis Universal Dirigida/Selectiva: Terapia antiviral a todo receptor de trasplante de alto riesgo (D+/R-). Terapia anticipada: Seguimiento a intervalos regulares con antigenemia pp65 o carga viral con PCR e iniciar tratamiento al positivizarse, antes del desarrollo de síntomas. Terapia Diferida: NO ES PROFILAXIS. Se da tratamiento hasta aparecer síntomas sugerentes de enfermedad por CMV. Kotton CN, et al. Am J Transplant 2010; 89: 779.

27 Objetivos de tratamiento antiviral Prevención: Evitar daño directo (frecuentemente asociado a mortalidad alta) Evitar daño indirecto (sobrevida del injerto) Tratamiento: Revertir el daño directo causado por CMV

28 Frecuencia de Enfermedad por CMV Post-trasplante sin profilaxis % Gane E, et al. Lancet 1997; 350: Lowance D, et al. N Eng J Med 1999; 340:

29 Frecuencia de Enfermedad por CMV Post-trasplante en CMV D+/R- % Gane E, et al. Lancet 1997; 350: Lowance D, et al. N Eng J Med 1999; 340: Humar A, Et al. Am J Transplant 2005; 5: Paya C, et al. Am J Transpl 2004; 4: McDonald PS, et al. J Heart Lung Transplant 1995; 14:

30 Cual estrategia preventiva es mejor

31 Comparación de Profilaxis vs Terapia Anticipada Efectos Profilaxis Tx Anticipada Enfermedad por CMV Enfermedad Tardía por CMV ++ - Recaída/Falla de Tratamiento Prevención de Infecciones oportunistas Prevención de rechazos ++ - Mejor Sobrevida Paciente e injerto ++ - Reduce infecciones por Otros Virus + - Linfoma PosTx y Kaposi + - Seguridad Logística más fácil Menor costo del Tx Menor costo de Monitoreo Inducción de Resistencia CMV ++ + Consenso Internacional sobre manejo de CMV. Transplantation 2010;89:

32 Cual es el efecto sobre la función renal en pacientes de ALTO RIESGO que tienen replicación de CMV?

33 Métodos 272 Tx Renales Ago/97 Mzo/05 24 Alto Riesgo D+/R- 8.8 % Antigenemia pp65 c/2 sem x 4 meses Mensual x 8 meses Tx con Ganciclovir IV o Valganciclovir VO Durante 2 semanas o hasta negativizar Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

34 Antigenemia pp65 46% Ag+ Ag- 54% n 24 Antigenemia Positiva 13 (54%) Síntomas n(%) 4 (16.6%) Enfermedad n(%) 2 (8.3%) Muerte x CMV n(%) 1 (6.2%) Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

35 Número Number de células of Cells Comportamiento de la Antigenemia Post-transplant Months Meses Post-Trasplante Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

36 Relación entre el estado de la antigenemia y la incidencia de rechazo agudo % 5 Rechazo Agudo % Ag+ (13) Ag- (11) 3 Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

37 egfr (ml/min) SCr (mg/dl) Resultados A) P = NS B) P = NS N = Post-transplant Years NEG POS Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

38 Resultados A) B) 2 P = NS P = NS SCr (mg/dl) 1 egfr (ml/min) Negative Positive Negative Positive Alberú J, Morales-Buenrostro LE, et al. Rev Invest Clin 2008; 60: 365.

39 Conclusiones Estrategia de manejo anticipado guiada con antigenemia en pacientes de alto riesgo es una alternativa a la profilaxis universal con antivirales Aunque hubo más eventos de rechazo agudo (efectos indirectos del CMV) no hubo diferencia en la función del injerto. No podemos permitir que haya ni una sola defunción por problemas de seguimiento.

40 Infección por citomegalovirus (CMV) en receptores de trasplante renal de RIESGO INTERMEDIO Cuéllar-González JV, González-Michaca L, Mayorga H, Vanegas R, Muñoz T, Loredo J, Morales-Buenrostro LE, Sierra-Madero J, Alberú J, Correa-Rotter R Departamentos de: Nefrología y Metabolismo Mineral, Trasplantes e Infectología. INNSZ

41 Planteamiento del problema En nuestro Instituto no hemos utilizado la profilaxis universal en este grupo de pacientes, por diversos motivos Efectos colaterales de los medicamentos antivirales Dificultad de aplicación (Ganciclovir IV) Costo Falta de evidencia de su utilidad En su lugar hemos usado: Tratamiento antiviral ante la aparición de síntomas por CMV (terapia diferida) Observando un mínimo de casos que lo requirieron

42 Resultados Positivización de antigenemia de CMV Antigenemia positiva: 28/82 (34.1%) Antigenemia negativa: 54/82 (65.8%)

43 Gradiente de creatinina sérica (mg/dl) Evolución de la creatinina sérica en relación con la positivización de antigenemia de CMV Ag+ Ag-

44 Porcentaje (%) Incidencia de rechazo agudo de acuerdo con la antigenemia de CMV 60 *P = n= 4 / 28 n= 5 / 54 0 Ag+ Ag- *Prueba exacta de Fisher Tiempo de presentación: 95.3 ± ± 96.4 La antigenemia positiva en dos casos precedió al desarrollo de RA P=NS

45 Células infectadas (log) Variación de la antigenemia de acuerdo al tiempo en RTR con replicación de CMV No enfermedad por CMV Enfermedad por CMV Células 95 ± ± 291 *P = Tiempo (días) *U de Mann-Whitney

46 Análisis Univariado de factores de riesgo Para el desarrollo de antigenemia + RR IC 95% p Género Masculino Edad >40 años SCr >1.5 mg/dl Donador Fallecido Donador CMV Tx de Rechazo con MPS Uso de Ac Anti-IL2r Uso de MMF Uso de Tacrolimus

47 Conclusiones La prevalencia de reactivación o sobreinfección de CMV = 34%. La incidencia de enfermedad por CMV con Ag+ es muy baja. Ag+ no se asoció con el desarrollo de rechazo agudo y crónico u otros efectos directos o indirectos del virus sobre la función renal

48 Conclusiones La enfermedad por CMV está relacionada con valores de antigenemia por arriba de 100 células infectadas. La antigenemia (pp65) puede utilizarse como un marcador de seguimiento de este tipo de pacientes, para guiar el inicio de tratamiento antiviral.

49 Cual fármaco es mejor

50 Fármacos Utilizados Prevención: Aciclovir VO / IV (NO MUY ÚTIL) Valaciclovir Ganciclovir Oral (Pésima absorción) Ganciclovir IV Valganciclovir Oral Tratamiento: Ganciclovir IV Valganciclovir Oral

51 Efecto de profilaxis con Valaciclovir en enfermedad por CMV ALTO RIESGO RIESGO INTERMEDIO Lowance, et al N Eng J Med 1999

52 Efecto de profilaxis con Valaciclovir en rechazo ALTO RIESGO RIESGO INTERMEDIO Lowance, et al N Eng J Med 1999

53 Efectos Directos The Cochrane Library Profilaxis con: Aciclovir Valaciclovir VS Placebo /no tratamiento Ganciclovir Riesgo de Enfermedad por CMV RR 0.42 ( ) Riesgo de infección por CMV RR 0.61 ( ) Cochrane Database Syst Rev Apr 16;(2):CD

54 Efectos Indirectos The Cochrane Library Profilaxis VS Placebo /no tratamiento Todas las causas de Mortalidad RR 0.63 ( ) Principalmente por enfermedad CMV Mayor riesgo de infección por herpes simple y zoster, infecciones bacterianas y por protozoarios. Sin diferencia para: Infecciones por hongos, rechazos agudos o pérdida del Injerto. Cochrane Database Syst Rev Apr 16;(2):CD

55 Valganciclovir Oral vs Ganciclovir IV Asberg A, et al. Am J Transplant 2007; 7: 2106.

56 Valganciclovir Oral vs Ganciclovir IV Asberg A, et al. Am J Transplant 2007; 7: 2106.

57 Profilaxis Por cuento tiempo?

58 100 días vs 200 días de profilaxis IMPACT IMproved Protection Against Cytomegalovirus in Transplant El Estudio IMPACT: La profilaxis con Valganciclovir durante 200 días postrasplante en receptores de trasplante renal de alto riesgo (D+/R-) reduce sustancialmente la incidencia de enfermedad por CMV a 2 años Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

59 Poblaciones de estudio aleatorizados (n = 326) Todos D+/R- Aleatorizados a VGCV-100 días (n = 166) Aleatorizados a VGCV-200 días (n = 160) Población seguridad (n = 164) Población seguridad (n = 156) Población ITT (Intención de Tx) (n = 163) Población ITT (Intención de Tx) (n = 155) Población PP (Por Protocolo) (n = 138) Población PP (Por Protocolo) (n = 138) Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

60 Demagrafía Basal Características VGCV-100 días n = 163 VGCV-200 días n = 155 Femenino / Masculino (%) 28 / / 74 Edad (ẋ ± DE; años) 48.4 ± ± 13.6 DF / DVR / DVNR (%) 68 / 17 / / 20 / 16 Uso de inducción (%) Anti-IL2R Anti-linfocítica Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

61 Pacientes con enfermedad X CMV confirmada a 12 meses (%) Enfermedad por CMV confirmada 50 p < VGCV-100 days VGCV-200 days * No se asumió que los pacientes tuvieran este evento para fines de este análisis de sensibilidad si no se contaba con un status definido a 12 meses. Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

62 Probabilidad de permanecer sin evento Incidencia confirmada de enfermedad por CMV VGCV 200 días VGCV 100 días Número de pacientes Día de estudio VGCV-100 days VGCV-200 days Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

63 Pacientes con viremia a 12 m (%) Incidencia de viremia p = VGCV-100 days VGCV-200 days * No se asumió que los pacientes tuvieran este evento para fines de este análisis de sensibilidad si no se contaba con un status definido a 12 meses. Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

64 Tiempo transcurrido desde el trasplante hasta la detección de viremia por CMV Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

65 Pico de carga viral para CMV hasta los 12 m postrasplante Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

66 Proporción de pacientes con RACB a 12 meses (%) Proporción de pacientes con pérdida de injerto a 12 meses (%) Tasas de rechazo agudo y pérdida de injerto p = 0.11 p = VGCV-100 days VGCV-200 days VGCV-100 days VGCV-200 days Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

67 EAs que condicionaron retiro Evento adverso; n (%) VGCV-100 días n = 164 Total 10 (6) 17 (11) Leucopenia 1 (<1) 7 (4) Neutropenia 2 (1) 5 (3) Agranulocitosis 1 (<1) - Pancitopenia - 1 (<1) Trombocitopenia - 1 (<1) Insuficiencia renal aguda 1 (<1) - Trombosis vena 1 (<1) - Insuficiencia multi-orgánica 1 (<1) - Hepatotoxicidad - 1 (<1) Rechazo trasplante 1(<1) - Dehisencia de herida 1 (<1) - Alteración pulmonar 1 (<1) - Infección por pseudomona - 1 (<1) Dermatitis - 1 (<1) VGCV-200 días n = 156 Humar et al. Am J Transplant 2010; 10: 1228.

68 Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8.

69 Asignación de tratamiento Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8.

70 Objetivos del estudio Valorar erradicación viral a 21 y 49 días, así como la tasa de recurrencia viral en los 6 m siguientes en: Doble vs Triple Terapia Efecto de mayores Niveles séricos de IC: CsA 150 ng/ml o Tac 5 ng/ml. Tac vs CsA MMF vs otros Efecto del uso de Inducción con depletores de Cel T Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8.

71 Todos redujeron ISU durante la infección Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8.

72 Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8. Efecto de ISU sobre la Erradicación de Viremia al día 21 y recurrencia viral

73 Conclusiones Para la erradicación viral a 21 días: Doble es mejor que Triple Terapia Es mejor Menores Niveles séricos de IC: CsA < 150 ng/ml o Tac < 5 ng/ml. Mejor a mayor tiempo postrasplante Efecto del uso de Inducción con depletores de Cel T? Para tener una menor tasa de recurrencia viral Tac mejor que CsA MMF mejor que otros antiproliferativos Asberg A, et al. Am J Transplant 2010; 10: 1-8.

74 ANÁLISIS ECONÓMICO DE LA UTILIZACIÓN DE PROFILAXIS CON VALGANCICLOVIR PARA LA INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES CON TRASPLANTE RENAL Juan G. Sierra-Madero 1, Josefina Alberú 2, Ignacio García- Téllez 3, Ricardo Correa-Rotter 4 1 Departamento de Infectología, 2 Departamento de Trasplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. 3 Gerencia de Farmacoeconomía, Grupo Roche Syntex de México. 4 Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral. INNSZ.

75 Métodos Infección activa (sintomática) Enf. por CMV (Orgánica Invasiva) 1% 7 43% 4 Profilaxis con Valganciclovir 500 Síndrome CMV 57% 4 50% Replicación asintomática Pérdida del Injerto Trasplante Renal (D+ / R-) (R+) 1,000 50% Sin Profilaxis 500 4% 22 26% 8 Infección activa (sintomática) Enf. por CMV (Orgánica Invasiva) 31% % 67 Síndrome CMV 57% 88 Replicación asintomática Pérdida del Injerto 32% % 81

76 Costos a 3 meses (MXN) Millones Resultados Profilaxis No Profilaxis Primeros 3 meses PT Manejo de la Enfermedad Orgánica Invasiva 5.6 Manejo del Rechazo Agudo 10.6 Manejo de Síndrome CMV

77 $ MXN Milliones Resultados Costos a 3 meses Profilaxis No Profilaxis Total

78 Conclusiones y Recomendaciones Generales

79 Conclusiones I Los pacientes de Alto riesgo para CMV (D+/R-) deben recibir algún tipo de profilaxis. Los fármacos que actualmente se sugieren utilizar son: Valganciclovir VO y Ganciclovir IV. La elección de la estrategia: Tratamiento anticipado vs profilaxis universal deberá basarse en análisis cuidadoso de los recursos de cada centro e incluso analizar la estrategia planteada. Los análisis de farmacoeconomía sugieren beneficio del uso de profilaxis en este grupo.

80 Conclusiones II Para el grupo de pacientes de Riesgo Intermedio se deberá elegir de manera personalizada el uso de profilaxis: Uso de inducción con Timo o Rituximab. Independientemente del riesgo, en pacientes con tratamiento de Rechazo agudo mediante altas dosis de esteroides y/o timoglobulina, se sugiere uso de profilaxis o terapia anticipada durante 1 a 3 meses.

81 Recomendaciones I Pacientes de Alto Riesgo (D+/R-): Profilaxis antiviral durante un periodo postrasplante de 6 meses con Valganciclovir Oral. Vigilancia mensual hasta completar un año con pp65 o PCR cuantitativa y uso de Terapia anticipada PRN. Si ya recibieron Tx, se deberá vigilar serología para CMV, dado que al positivizar ya se considera riesgo intermedio. Si se cuenta con recursos humanos y de logística suficientes para un seguimiento estrecho sin poner en riesgo al paciente, se podría optar por Terapia Anticipada.

82 Recomendaciones II Pacientes de Riesgo Intermedio o Bajo: Terapia específica de enfermedad establecida por CMV (Terapia Diferida). Pacientes de cualquier grupo de Riesgo con uso de Timoglobulina y/o Rituximab (u otras terapias depletoras de linfocitos) o dosis altas de esteroides?: Profilaxis o terapia anticipada por 1 a 3 meses, en función de la depleción de linfocitos.

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