Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos sólidos

Transcripción

1 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...5 CALIDAD METODOLÓGICA...6 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...9 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...11 AGRADECIMIENTOS...11 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...11 FUENTES DE FINANCIACIÓN...12 REFERENCIAS...12 TABLAS...16 Characteristics of included studies...16 Characteristics of excluded studies...54 Table 01 Electronic search strategies...55 Table 02 Methodological quality of included studies...56 CARÁTULA...58 RESUMEN DEL METANÁLISIS...59 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS IgG versus placebo/ningún tratamiento (todos los pacientes) Enfermedad por CMV Infección por CMV Mortalidad por todas las causas Muerte debida a la enfermedad por CMV Mortalidad debida a enfermedad por CMV y causas no relacionadas con el CMV Rechazo agudo Pérdida del trasplante Infecciones oportunistas IgG versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV positivos) Enfermedad por CMV Infección por CMV Inmunoglobulinas versus placebo/ningún tratamiento (receptores CMV negativos de donantes CMV positivos) Enfermedad por CMV...72 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 02 Infección por CMV Comparaciones entre las diferentes inmunoglobulinas Enfermedad por CMV Infección por CMV Fármacos antivirales solos versus IgG sola Enfermedad por CMV Síndrome CMV Enfermedad invasiva tisular por CMV Enfermedad por CMV en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón Mortalidad por todas las causas Muerte debida a la enfermedad por CMV Rechazo agudo Pérdida del trasplante en receptores CMV positivos Infecciones oportunistas en receptores CMV positivos de trasplantes de corazón Efectos adversos Fármaco antiviral más IgG versus fármaco antiviral solo Enfermedad por CMV Síndrome CMV Enfermedad invasiva tisular por CMV Infección por CMV Mortalidad por todas las causas Muerte debida a la enfermedad por CMV Rechazo agudo Pérdida del trasplante Infecciones oportunistas Fármaco antiviral más IgG versus IgG sola (receptores CMV negativos de donantes de hígado CMV positivos) Enfermedad por CMV Síndrome CMV Enfermedad invasiva tisular por CMV Infección por CMV Mortalidad por todas las causas Muerte debida a la enfermedad por CMV Rechazo agudo Efectos adversos Vacuna contra el CMV versus placebo (todos los pacientes) Enfermedad por CMV Enfermedad por CMV (puntuación de gravedad > 6) Infección por CMV Rechazo agudo Efectos adversos Interferón versus placebo (todos los pacientes) Enfermedad por CMV Infección por CMV Mortalidad por todas las causas...92 ii Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos

4 ÍNDICE DE MATERIAS 04 Rechazo agudo Pérdida del trasplante Infecciones oportunistas Efectos adversos...94 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos iii

5 Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC Esta revisión debería citarse como: Hodson EM, Jones CA, Strippoli GFM, Webster AC, Craig JC. Inmunoglobulinas, vacunas o interferón para la prevención de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante de órganos (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 20 de febrero de 2007 Fecha de la modificación significativa más reciente: 08 de febrero de 2007 RESUMEN Antecedentes El citomegalovirus (CMV) es el virus que con mayor frecuencia causa enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos, durante los primeros seis meses del trasplante. Las revisiones sistemáticas previas han demostrado la eficacia del uso profiláctico o precoz de los fármacos antivirales para prevenir la enfermedad por CMV. En esta revisión se examina la eficacia de los fármacos más antiguos (inmunoglobulinas [IgG], vacunas contra el CMV e interferón). Objetivos Evaluar los beneficios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV o el interferón para prevenir la enfermedad por CMV sintomática en receptores de trasplantes de órganos. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group's Specialised Register), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, en The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, listas de referencias y resúmenes de congresos sin restricciones de idioma. Fecha de la ultima búsqueda: Diciembre 2005 Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparan la IgG, la vacuna contra el CMV o el interferón con placebo o ningún tratamiento, la IgG sola o combinada con fármacos antivirales o la IgG sola en receptores de un trasplante de cualquier órgano sólido. Recopilación y análisis de datos Dos de los cuatro autores evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos y extrajeron los datos de cada uno. Se realizaron análisis estadísticos con un modelo de efectos aleatorios, y los resultados se expresaron como riesgo relativo (RR) para los resultados dicotómicos con intervalos de confianza (IC) del 95%. Resultados principales Se incluyeron en esta revisión 37 ensayos (2185 participantes). hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV (16 ensayos; 770 pacientes: RR 0,80; IC del 95%: 0,61 a 1,05), infección por CMV (14 ensayos, 775 pacientes: RR 0,94; IC del 95%: 0,80 a 1,10) o mortalidad por todas las causas (8 ensayos, 502 pacientes: RR 0,57; IC del 95%: 0,32 a 1,03) con la IgG comparada con placebo o con ningún tratamiento. Sin embargo, la IgG disminuyó significativamente el riesgo de muerte debido a una enfermedad por CMV (6 ensayos, 346 pacientes: RR 0,33; IC del 95%: 0,14 a 0,80). hubo diferencias del riesgo de enfermedad por CMV (4 ensayos, 298 pacientes: RR 1,17; IC del 95%: 0,74 a 1,86), infección por CMV (4 ensayos, 298 pacientes: RR 1,16; IC del 95%: 0,89 a 1,52) o mortalidad por todas las causas (2 ensayos, 217 pacientes: RR 0,92; IC del 95%: Página 1

6 0,37 a 2,29) entre los fármacos antivirales combinados con IgG y los fármacos antivirales solos. hubo diferencias significativas del riesgo de la enfermedad por CMV con la vacuna contra el CMV o interferón en comparación con placebo o ningún tratamiento. Conclusiones de los autores Actualmente no está indicado el uso de la IgG para la profilaxis de la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La profilaxis con inmunoglobulina G (IgG), la vacuna contra el CMV o el interferón no disminuyen significativamente la enfermedad por CMV y la mortalidad asociada al CMV en receptores de trasplantes de órganos. El citomegalovirus (CMV) es la causa viral más frecuente de enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos (riñón, corazón, hígado, pulmón y páncreas) durante los seis primeros meses después del trasplante. Esta revisión consideró los beneficios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV y el interferón para prevenir la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos. Se identificaron 37 ensayos (2185 participantes). Esta revisión indica que la IgG no reduce el riesgo de enfermedad por CMV ni la mortalidad por todas las causas en comparación con el placebo o con ningún tratamiento. La combinación de IgG con fármacos antivirales (aciclovir o ganciclovir) no fue más efectiva que los fármacos antivirales solos para reducir el riesgo de enfermedad por CMV o la mortalidad por todas las causas. Las vacunas contra el CMV y el interferón no disminuyeron el riesgo de enfermedad por CMV en comparación con placebo o ningún tratamiento. En la actualidad no está indicado el uso de la IgG para prevenir la enfermedad por CMV en receptores de trasplantes de órganos. ANTECEDENTES El citomegalovirus (CMV) es el virus que con mayor frecuencia causa enfermedad y muerte en los receptores de trasplantes de órganos durante los primeros seis meses después del trasplante, con una incidencia general de 30% a 50% (Fishman 1998; Rubin 2000). Como todos los virus de herpes, el CMV tiene la propensión de establecer infección de "latencia" de por vida en el huésped después de que se resolvió la infección inicial. Por consiguiente, los receptores de trasplantes de órganos pueden infectarse por virus exógenos o por la reactivación de un virus latente, si eran CMV positivos antes del trasplante. Los receptores con un alto riesgo de enfermedad sintomática por CMV son los pacientes seronegativos al CMV que recibieron órganos de donantes seropositivos al CMV, y los pacientes seropositivos al CMV con regímenes inmunosupresores estrictos (Fishman 1998; Rubin 2000)). El CMV puede manifestarse como una enfermedad no específica que se caracteriza por fiebre, mononucleosis, leucopenia y trombocitopenia, o como una variedad de síndromes clínicos incluida la neumonitis, la hepatitis, la encefalitis y la enfermedad gastrointestinal focal. Además, los receptores de órganos enferman por el CMV debido a efectos indirectos sobre su respuesta inmune (Rubin 1989), y se asocia con un aumento de riesgo de lesión y rechazo de aloinjertos (Grattan 1989; Keenan 1991), infecciones oportunistas (Fishman 1995; Hadley 1995; Van den Berg 1996) y neoplasias de aparición tardía como la enfermedad linfoproliferativa por EBV (Basgoz 1995). Por estos motivos, se han propuesto muchas estrategias para prevenir la infección por CMV o la enfermedad sistemática por CMV. Se han adoptado dos estrategias principales para prevenir la enfermedad por CMV; la profilaxis de todos los receptores de órganos con fármacos antivirales o inmunoglobulinas (IgG), o el "tratamiento precoz" o "tratamiento dirigido" para grupos de alto riesgo como los pacientes que reciben preparaciones de anticuerpos antilinfocitarios (Rubin 1989). El tratamiento precoz depende de la monitorización de la infección por CMV con el uso de técnicas sensibles recientemente disponibles, como la antigenemia o reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction [PCR]), que permiten realizar el diagnóstico de la infección por CMV antes que con los métodos de cultivo tradicionales (Emery 2000)). Una revisión sistemática del tratamiento profiláctico con el uso de fármacos antivirales (aciclovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir) versus placebo o ningún tratamiento ha demostrado la eficacia del tratamiento profiláctico para prevenir la enfermedad por CMV (Hodson 2005a; Hodson 2005b). Además, una segunda revisión que evalúa el tratamiento antes de que se detecte la viremia por CMV ha demostrado su eficacia en comparación con placebo o ningún tratamiento para prevenir la enfermedad por CMV (Strippoli 2006a; Strippoli 2006b). En esta revisión se examinaron los beneficios y los daños de la profilaxis con IgG, que incluye IgG hiperinmune anti CMV, vacunas, interferón en comparación con placebo o ningún tratamiento específico u otros fármacos en receptores de trasplantes de órganos con enfermedad por CMV, todas Página 2

7 las infecciones por CMV, la incidencia del rechazo agudo, la pérdida del trasplante, las infecciones oportunistas y la muerte. Debido a su interés histórico se incluyeron en esta revisión los datos del uso de vacunas e interferón en la profilaxis. Sin embargo, aunque el valganciclovir ha reemplazado, en gran parte, otros tratamientos para la prevención o el tratamiento precoz de la enfermedad por CMV, algunos centros de trasplantes mantienen el uso de la IgG hiperinmune anti CMV en combinación con fármacos antivirales en receptores de trasplantes de órganos. Las revisiones anteriores del tratamiento con IgG publicadas en 1994 (Glowacki 1994) y 1996 (Wittes 1996), incluyeron 12 ensayos controlados aleatorios (ECA) que utilizaron IgG o IgG anti CMV y cuatro ECA que utilizaron IgG anti CMV, respectivamente. Ambos plantearon la conclusión de que la profilaxis con IgG era más efectiva que el placebo o ningún tratamiento específico para prevenir la enfermedad por CMV. Además, se necesitaba determinar si agregar IgG anti CMV al tratamiento antiviral era más efectivo que el tratamiento antiviral solo. Una revisión anterior publicada en 1999 incluyó cuatro ECA y planteó la conclusión de que no había pruebas convincentes de que la IgG anti CMV proporcione un beneficio adicional (King 1999)). Actualmente se requiere una actualización de estas revisiones porque se han publicado ensayos aleatorios controlados adicionales. OBJETIVOS El objetivo de esta revisión fue evaluar los beneficios y los daños de la IgG, las vacunas contra el CMV o el interferón para prevenir la enfermedad sintomática por CMV en receptores de trasplantes de órganos de todas las edades, independientemente del estado serológico con relación al CMV antes del trasplante. Los objetivos secundarios incluyeron evaluar la eficacia de estos fármacos para prevenir todas las infecciones por CMV (sintomáticas y asintomáticas, en las que se detecta el CMV sólo mediante una investigación de laboratorio) y la disminución de la incidencia del rechazo agudo, la pérdida del trasplante, la muerte (mortalidad por todas las causas y mortalidad debida a enfermedad por CMV), las infecciones oportunistas y evaluar los daños producidos por cada fármaco antiviral. En primer lugar, la revisión examinó los estudios de IgG sola frente a placebo o a ningún tratamiento. En segundo lugar, exploró las comparaciones entre IgG y otros fármacos antivirales que incluyen el aciclovir y ganciclovir, y entre la IgG junto con fármacos antivirales con la IgG sola y entre la IgG junto con fármacos antivirales con fármacos antivirales solos. En tercer lugar, se comparó el efecto del tratamiento con cada régimen en trasplantes de diferentes órganos y entre los diferentes grupos de riesgo (es decir, el estado serológico preexistente con relación al CMV o el nivel de inmunosupresión). Finalmente, se analizaron los beneficios y los daños de la vacuna contra el CMV o el interferón en comparación con placebo. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se incluyeron todos los ECA y ensayos cuasialeatorios (ensayos controlados aleatorios en los que la asignación al tratamiento se realizó por alternancia, uso de historias clínicas alternativas, fecha de nacimiento u otros métodos predecibles). Tipos de participantes Participantes de todas las edades, independientemente del estado serológico con relación al CMV antes del trasplante, que habían recibido al menos un trasplante de un órgano sólido (riñón, hígado, pulmón, corazón, páncreas) o un trasplante combinado de órganos (corazón/pulmón, riñón/páncreas). Se excluyeron los trasplantes de médula ósea y otros trasplantes celulares. Tipos de intervención Las intervenciones profilácticas incluyeron IgG hiperinmune anti CMV, otra IgG, vacunas contra CMV o interferón. Se realizaron comparaciones entre: 1. IgG y placebo/ningún tratamiento 2. IgG y fármacos antivirales 3. IgG combinada con fármacos antivirales y IgG sola 4. IgG combinada con fármacos antivirales y fármacos antivirales solos 5. Diferentes tipos de IgG 6. Vacuna contra CMV y placebo o ningún tratamiento 7. Interferón y placebo o ningún tratamiento Se excluyeron los ensayos de profilaxis con fármacos antivirales o de tratamiento precoz ante la detección de la viremia por CMV, porque son el objeto de otras revisiones (Hodson 2005b; Strippoli 2006a)). Se excluyeron las pautas de tratamiento para la enfermedad por CMV sintomática. Tipos de medidas de resultado Las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de la enfermedad sintomática por CMV y la mortalidad por todas las causas. Las medidas de resultado secundarias incluyeron la incidencia de todas la infecciones por CMV (sintomáticas y asintomáticas), el rechazo agudo, la pérdida del trasplante, la muerte, las infecciones oportunistas, los daños (que incluyen nefrotoxicidad, supresión de la médula ósea). se pudieron obtener datos sobre el tiempo de la enfermedad por CMV o la aparición de cepas de CMV resistentes. Todas las medidas de resultado se registraron como presentes o ausentes. La infección por CMV se definió tal como la informaron los investigadores de los ensayos incluidos. En general, incluyó el aislamiento del CMV en un cultivo de una muestra de cualquier sitio, o histopatología positiva o la detección de antígenos del Página 3

8 CMV en una muestra de tejido, o la presencia de antigenemia pp65 del CMV o una elevación de la carga viral del CMV, detectada con la PCR cuantitativa (como lo definió el investigador). La "enfermedad sintomática por CMV" la definió el investigador. En general, se trata del diagnóstico de la infección por CMV en asociación con uno o más de lo siguiente: El síndrome CMV (temperatura de 38 o C o mayor sin otra fuente documentada, asociada a una o más linfocitosis atípicas, leucopenia o trombocitopenia), la neumonitis, la enfermedad del aparato digestivo focal, la anomalía de función hepática o la encefalitis. La pérdida del trasplante se definió como la necesidad de realizar diálisis o un trasplante renal adicional, o volver a trasplantar otros órganos durante el período de seguimiento del estudio. El rechazo agudo se definió como lo utilizaron los autores individuales. La pérdida del trasplante se probó por biopsia o se definió clínicamente por el aumento de los niveles de creatinina en los trasplantes renales o la respuesta al tratamiento de rechazo. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se realizó una búsqueda sistemática y amplia en la literatura para identificar ensayos controlados aleatorios aptos para tres revisiones sistemáticas de estrategias para prevenir la enfermedad por CMV en trasplantes de órganos. Las revisiones "Antiviral medications to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients" (Fármacos antivirales para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos ) y "Pre-emptive therapy for cytomegalovirus viraemia to prevent cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients" (Tratamiento precoz de la viremia del citomegalovirus para prevenir la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplantes de órganos ) ya se publicaron en The Cochrane Library (Hodson 2005b; Strippoli 2006a). Tres autores de forma independiente buscaron en las siguientes fuentes sin restricciones de idioma (ver Tabla 01 - Estrategias de búsqueda electrónica por términos de busqueda utilizados). 1). El Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL en The Cochrane Library Número 1, 2004). 2). El Registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group's Specialised Register) (diciembre 2005). 3). MEDLINE (1966 a febrero de 2004) con la estrategia de búsqueda óptimamente sensible desarrollada para identificar ECA (Dickersin 1994) en combinación con MeSH y palabras de texto. 4). EMBASE (1980 a febrero de 2004) con estrategias de búsquedas óptimamente sensibles desarrolladas para la identificación de ECA (Lefebvre 1996) en combinación con MeSH y palabras de texto. Se estableció contacto con el Coordinador de búsquedas de ensayos del Grupo de Revisión Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Review Group) para garantizar que se habían identificado todos los ensayos pertinentes. También se localizaron estudios adicionales en las listas de referencias de los artículos y en los resúmenes de algunos congresos científicos, que el Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) revisa sistemáticamente. Estos congresos son principalmente los American Transplant Congresses, las reuniones de la American Society of Nephrology, la International Society of Nephrology y la European Dialysis and Transplant. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Estudios incluidos y excluidos Dos autores (EH, CAJ) revisaron de forma independiente los títulos y resúmenes obtenidos en las búsquedas para identificar los ensayos que cumplieron los criterios de inclusión. Este proceso favoreció la selección en exceso, a fin de incluir todos los ensayos pertinentes. Cuando existieron dudas sobre la elegibilidad o cuando el resumen no estaba disponible se obtuvo el artículo completo. Cualquier desacuerdo con la selección de los artículos se resolvió mediante discusión. Dos de cuatro autores (EH, CJ, GS, AW) extrajeron de forma independiente datos de los estudios elegibles. Se registraron las características de los participantes (número, edad, sexo, comorbilidades), la intervención (tipo de tratamiento, dosis, duración, cointervenciones) y las medidas de resultado primarias y secundarias. Cualquier discrepancia en la extracción de datos también se discutió con un tercer autor (JC) y se resolvió mediante consenso. En los casos en que los resultados de un estudio se publicaron en más de una vez se extrajeron los datos más completos de todas las fuentes y se utilizaron en el análisis una sola vez. Calidad de los estudios Dos de cada cuatro autores (EH, CJ, GS, AW) evaluaron de forma independiente la calidad de los estudios a incluir, sin cegamiento de la autoría o de la revista de publicación, con la lista de control desarrollada por el Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) (ver Lista de control de la calidad). Las discrepancias se resolvieron por consenso. Los ítems de calidad evaluados fueron la ocultación de la asignación, el cegamiento de los investigadores, los participantes y los evaluadores de los resultados, el análisis del tipo intención de tratar (intention to treat) y la finalización del seguimiento (Hollis 1999; Moher 1998; Schultz 1995)). Lista de verificación de calidad 1. Ocultación de la asignación Adecuada: Método de asignación al azar descrito que no permite al investigador/participante conocer o influir sobre el grupo de intervención antes de que el participante elegible ingrese en el estudio Página 4

9 Incierta: Se señaló la asignación al azar, pero no existe información disponible sobre el método utilizado Inadecuada: El método de asignación al azar utilizado (es decir, números de registros médicos alternativos o sobres no cerrados) o cualquier información en el estudio que indicara que los investigadores o los participantes podían influir en el grupo de intervención 2. Cegamiento Cegamiento de los investigadores: Sí//no especificado Cegamiento de los participantes: Sí//no especificado Cegamiento del evaluador de resultado: Sí//no especificado Cegamiento del análisis de los datos: Sí//no especificado Se consideró no cegado si se podía identificar el grupo de tratamiento en más del 20% de los participantes debido a los efectos secundarios del tratamiento, o si se podían identificar los grupos de tratamiento por las diferentes vías o la frecuencia de administración de los fármacos del ensayo. 3. Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) Sí: Los autores informaron específicamente que se realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis), lo que se confirmó durante la evaluación del estudio. : informado un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) y ausencia confirmada en la evaluación del estudio. (Los pacientes que se asignaron al azar pero que no se incluyeron en el análisis porque no recibieron la intervención del estudio, se retiraron del estudio o no se incluyeron debido a la violación del protocolo). se informa: se informó y no se pudo determinar (estudios con un 100% de seguimiento de los pacientes incluidos, por lo tanto, no se pudo realizar la exclusión de pacientes después de la asignación al azar). 4. Compleción del seguimiento Porcentaje de participantes perdidos durante el seguimiento o sin datos de la medida de resultado primaria de efectividad. Evaluación estadística Se calcularon los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% para cada medida de resultado con la intervención experimental en comparación con la intervención de control. Se agruparon los datos con el modelo de efectos aleatorios para calcular una estimación resumida del efecto. Se probó formalmente la heterogeneidad con las estadísticas I 2 y Q de Cochran (Higgins 2003)). Se realizó un análisis de subgrupos cada vez que hubo un número suficiente de estudios disponibles para el análisis, para determinar si hubo diferencias entre los resultados de los estudios debido a posibles modificadores del efecto. El análisis exploró el tipo de órgano sólido trasplantado, el tipo de intervención y el nivel de riesgo preexistente (receptores CMV positivos o receptores CMV negativos o donantes CMV positivos). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Se revisó el texto completo de 203 de los 1167 artículos, y se incluyeron en esta revisión 37 ensayos (50 informes, 2185 participantes). Se excluyeron los demás estudios porque no tenían asignación al azar o incluían pacientes asignados al azar y no asignados al azar (75), eran artículos de revisión (23), eran estudios de tratamiento precoz (diez), eran estudios de fármacos antivirales solos (32) o incluían otra intervención no elegible (14). Las preparaciones de IgG fueron analizadas en 21 ensayos. La mayoría de los ensayos eran de pequeño tamaño, sólo siete ensayos reclutaron más de 50 pacientes. Se comparó la IgG hiperinmune anti CMV con placebo en 12 ensayos (704 pacientes reclutados) (Metselaar 89-Kidney; Snydman 93-Liver) o ningún tratamiento (Boland 93-Heart/kid; Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney; Grundmann 87-Kidney; Kruger 03-Lung; Mitsioni 87-Kidney; Saliba 89-Liver; Snydman 87-Kidney; Stippel 91-Kidney; Wirnsberger 99-Kid; Yamani 05-Heart). Uno de estos ensayos incluyó dos grupos con regímenes inmunosupresores significativamente diferentes, por lo que se trataron como dos ensayos (Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney). Un ensayo (Stippel 91-Kidney) tenía tres grupos de tratamiento, IgG anti CMV, IgG y ningún tratamiento. Se incluyeron solamente los datos que comparaban los grupos con IgG anti CMV y ningún tratamiento. Los participantes en estos ensayos eran receptores de trasplante de riñón (ocho ensayos), de riñón y corazón (uno), de pulmón (uno), de corazón (uno) y de hígado (dos). Se comparó la IgG con placebo en seis ensayos (189 pacientes reclutados) (Cofer 91-Liver) o ningún tratamiento (Kasiske 89-Kidney; McCune 92-Kid/KP; Preiksaitis 82-Heart; Schechner 93-Kidney; Steinmuller 90-Kid). De ellos Preiksaitis 82-Heart no informó de datos de medidas de resultado pertinentes a esta revisión. Los participantes de estos ensayos eran receptores de trasplantes de riñón (cuatro ensayos), de hígado (uno), de corazón (uno) y de riñón y de riñón y páncreas (uno). Se compararon diferentes preparaciones de IgG en cuatro ensayos (204 pacientes reclutados); en tres se comparó la IgG anti CMV con IgG (Fassbinder 86-Kidney; Stippel 91-Kidney; Stratta 94-K/P) y en uno se compararon dos preparaciones con IgG anti CMV (Pakkala 92-Kidney)). Se revisaron los regímenes con IgG y fármacos antivirales en nueve ensayos. Sólo cuatro ensayos implicaron a más de 50 pacientes. Cuatro ensayos (441 pacientes reclutados) compararon ganciclovir (Aguado 95-Heart/GCV; Conti 94-Kidney/GCV; Morales 02-Kid/GCV) o acyclovir (Dunn 94-all/ACV) con IgG. De estos ensayos dos incluyeron receptores de trasplante renal, uno de riñón y corazón, y uno de riñón, hígado, riñón y páncreas y páncreas. Cuatro ensayos (294 pacientes reclutados) compararon ganciclovir (Huang 05-Liver/GCV; Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) o acyclovir (Bailey 93-All/ACV) junto con IgG con el fármaco antiviral solo. Un ensayo tenía tres brazos y solamente se Página 5

10 incluyeron en el análisis los brazos que recibieron ganciclovir oral e IgG anti CMV más ganciclovir oral. Un ensayo incluyó receptores de trasplante renal, uno de hígado y riñón, uno de riñón, corazón y pulmón y uno de hígado. Un ensayo (56 niños reclutados) con receptores de trasplante hepático comparó ganciclovir e IgG con IgG sola (King 97-Liver/GCV)). Tres ensayos (400 pacientes reclutados) compararon una vacuna contra el CMV con placebo en receptores de trasplante de riñón (Balfour 84-Kid/vacc; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc)). Todos los ensayos reclutaron más de 50 pacientes. Cuatro ensayos (207 pacientes reclutados) compararon interferón con placebo en receptores de trasplantes de riñón (Cheeseman 79-Kid/IFN; Hirsch 83-Kid/IFN; Kovarik 88-Kid/IFN; Lui 92-Kid/IFN). Sólo Lui 92-Kid/IFN reclutó más de 50 pacientes. CALIDAD METODOLÓGICA Ocultación de la asignación La ocultación de la asignación se informó de forma adecuada en seis ensayos (Hirsch 83-Kid/IFN; King 97-Liver/GCV; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver), de forma inadecuada en dos (Greger 85a-Kidney; Greger 85b-Kidney; Lui 92-Kid/IFN) e incierto en los ensayos restantes. Cegamiento En diez ensayos hubo cegamiento de los participantes y los investigadores (Balfour 84-Kid/vacc; Cofer 91-Liver; Hirsch 83-Kid/IFN; King 97-Liver/GCV; Kovarik 88-Kid/IFN; Lui 92-Kid/IFN; Metselaar 89-Kidney; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 93-Liver). Nueve ensayos informaron cegamiento de los evaluadores de resultados (Hirsch 83-Kid/IFN; Huang 05-Liver/GCV; King 97-Liver/GCV; Kruger 03-Lung; Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver; Steinmuller 90-Kid)). Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis) Se consideró que seis ensayos habían analizado sus resultados por intención de tratar (intention to treat) (Cofer 91-Liver; Conti 94-Kidney/GCV; Kasiske 89-Kidney; Kruger 03-Lung; Morales 02-Kid/GCV; Saliba 89-Liver)). Compleción del seguimiento Ningún ensayo informó de que se perdieran pacientes durante el seguimiento, pero en cuatro ensayos no estaba claro si todos los pacientes finalizaron el seguimiento (Preiksaitis 82-Heart; Schechner 93-Kidney; Stippel 91-Kidney; Yamani 05-Heart). RESULTADOS 1). IgG anti CMV o IgG versus placebo o ningún tratamiento (17 ensayos, 793 pacientes analizados) Enfermedad por CMV e infección por CMV en todos los pacientes (comparación 01) Los resultados de los ensayos de los pacientes con enfermedad por CMV y con infección por CMV no fueron diferentes en los estudios que compararon IgG anti CMV versus placebo o ningún tratamiento y IgG versus placebo o ningún tratamiento, por lo que se combinaron. En total, no hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV (análisis [16 ensayos, 770 pacientes]: RR 0,80; IC del 95%: 0,61 a 1,05) o del riesgo de infección por CMV (análisis [14 ensayos, 775 pacientes]: RR 0,94; IC del 95%: 0,80 a 1,10). En el resultado de la enfermedad por CMV, la estimación puntual favoreció el uso de IgG en nueve ensayos (IgG anti CMV [6], IgG [3]), mientras que la estimación puntual favoreció el uso de placebo o ningún tratamiento en siete ensayos (IgG anti CMV [5], IgG [2]). Hubo alguna heterogeneidad entre los resultados de este análisis en la enfermedad por CMV (I 2 = 23,6%) y en la infección por CMV (I 2 = 24,2%). En la enfermedad por CMV se pudo eliminar la heterogeneidad de 34,4% entre los ensayos que comparaban IgG anti CMV con placebo o ningún tratamiento al excluir los ensayos que informaron el mayor número de pacientes con enfermedad por CMV en el grupo con IgG anti CMV en comparación con placebo o ningún tratamiento (Greger 85b-Kidney; Kruger 03-Lung). Se desconoce por qué estos ensayos contribuyeron a la heterogeneidad. Un ensayo incluyó receptores de un trasplante de pulmón (con inmunosupresión con preparaciones antilinfocitarias y ciclosporina), que como es conocido, están en un alto riesgo de neumonitis por CMV (Kruger 03-Lung) mientras que en el otro ensayo todos los pacientes recibieron globulina antilinfocitaria, que aumenta el riesgo de enfermedad por CMV (Greger 85b-Kidney). Sin embargo, otros ensayos (Grundmann 87-Kidney; Kasiske 89-Kidney; Snydman 93-Liver), en los que la inmunosupresión incluyó preparaciones antilinfocitarias y ciclosporina, encontraron un número pequeño de pacientes con enfermedad por CMV durante el tratamiento con IgG. En general la calidad de los ensayos fue deficiente, de los 17 ensayos solamente dos informaron una asignación adecuada, cuatro informaron cegamiento de los participantes y los investigadores, cinco informaron cegamiento de los evaluadores de resultados y cuatro realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Greger 85a-Kidney informó ocultación inadecuada de la asignación y Preiksaitis 82-Heart no incluyó datos sobre las medidas de resultado de interés. Enfermedad por CMV e infección por CMV en receptores CMV positivos (comparación 02) hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 02.01: RR 0,84; IC del 95%: 0,54 a 1,33; I 2 = 17,5%) o de infección por CMV (análisis 02.02: RR 0,94; IC del 95%: 0,76 a 1,16; I 2 = 30,4%) en los receptores CMV positivos. En la enfermedad por CMV, en los ocho ensayos con datos de este resultado, las estimaciones puntuales favorecieron Página 6

11 el uso de IgG en cuatro estudios (Grundmann 87-Kidney; McCune 92-Kid/KP; Snydman 93-Liver; Steinmuller 90-Kid) y el uso de placebo o ningún tratamiento en tres estudios (Kruger 03-Lung; Schechner 93-Kidney; Wirnsberger 99-Kid) y el estudio final presentó un RR de 1,00 (Metselaar 89-Kidney)). Receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (comparación 03) El riesgo de enfermedad por CMV (análisis : RR 0,63; IC del 95%: 0,36 a 1,12; I 2 = 54,2%) y de infección por CMV (análisis : RR 0,92; IC del 95%: 0,63 a 1,34; I 2 = 32,2%) no difirió en los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos. En la enfermedad por CMV de seis ensayos incluidos las estimaciones puntuales favorecieron el uso de IgG en tres estudios (Saliba 89-Liver; Snydman 87-Kidney; Wirnsberger 99-Kid) y el uso de placebo o ningún tratamiento en un estudio (Boland 93-Heart/kid)). Mortalidad Solamente ocho de 16 ensayos informaron la mortalidad por todas las causas (Fassbinder 86-Kidney; Greger 85a-Kidney;Greger 85b-Kidney;Grundmann 87-Kidney;Kruger 03-Lung; Schechner 93-Kidney; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver) aunque solamente cuatro ensayos contribuyeron al análisis con el informe de algunos eventos. hubo diferencias significativas de la mortalidad por todas las causas entre la IgG y el placebo o ningún tratamiento (análisis 01.03: RR 0,57; IC del 95%: 0,32 a 1,03), aunque todas las estimaciones puntuales favorecieron el uso de IgG.El resultado de muertes debidas a enfermedad por CMV se abordó en seis ensayos, aunque solamente cuatro contribuyeron con eventos para el análisis (Kruger 03-Lung; Metselaar 89-Kidney; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver). Dos de los cuatro ensayos también habían informado una disminución de la enfermedad por CMV en pacientes tratados con IgG anti CMV (Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver). Hubo una disminución significativa del riesgo de muerte debida a una enfermedad por CMV (análisis 01.04: RR 0,33; IC del 95%: 0,14 a 0,80). Cuando la mortalidad por enfermedad por CMV y por causas no relacionadas con el CMV se analizaron en tres ensayos (Kruger 03-Lung; Snydman 87-Kidney; Snydman 93-Liver). el tratamiento con IgG disminuyó significativamente el riesgo de muerte por enfermedad por CMV (análisis : RR 0,37; IC del 95%: 0,15 a 0,93), pero no tuvo efecto sobre la muerte por causas no relacionadas con el CMV (análisis : RR 0,79; IC del 95%: 0,30 a 2,08). Otros resultados En general no hubo diferencias significativas del riesgo de rechazo agudo (análisis [7 ensayos]: RR 0,88; IC del 95%: 0,66 a 1,16), pérdida del trasplante (análisis [7 ensayos]: RR 0,73; IC del 95%: 0,35 a 1,53) o infecciones oportunistas (análisis [6 ensayos]: RR 0,61; IC del 95%: 0,28 a 1,32). Hubo heterogeneidad del riesgo de rechazo agudo, un ensayo mostró una disminución significativa (Snydman 87-Kidney) y los otros seis ensayos no mostraron diferencias significativas del riesgo de rechazo agudo. También hubo heterogeneidad del riesgo de infecciones oportunistas, dos ensayos mostraron más infecciones en el grupo con tratamiento, tres mostraron menos infecciones en el grupo con tratamiento y uno no mostró diferencias. Efectos adversos Ocho ensayos no informaron efectos adversos, cinco informaron que no se produjeron efectos adversos y cuatro informaron posibles efectos adversos Kruger 03-Lung informó un posible evento cuando un paciente presentó un deterioro del estado mental al día siguiente a la primera infusión; el paciente se recuperó, pero no recibió más IgG anti CMV. Preiksaitis 82-Heart informó que dos de los siete pacientes presentaron fiebre y escalofríos. Snydman 87-Kidney informó 12 reacciones en siete pacientes con 205 infusiones, pero ninguno requirió interrumpir la administración de la IgG anti CMV. Las reacciones consistieron en rubor, ansiedad, náuseas, disnea, calambres y lumbalgia. Snydman 93-Liver informó 29 (6,7%) reacciones en 436 infusiones de IgG anti CMV y 16 (3,8%) en 419 infusiones de placebo. se especificaron los tipos de reacción, con excepción de un paciente que presentó una hemólisis con la IgG anti CMV y la infusión se interrumpió. 2). Comparaciones de diferentes preparaciones de IgG (cuatro ensayos, 204 pacientes analizados - comparación 04) En los ensayos con comparaciones directas de diferentes preparaciones con IgG no hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV entre IgG anti CMV e IgG, o entre diferentes preparaciones de IgG anti CMV (análisis [2 ensayos]: RR 1,67; IC del 95%: 0,72 a 3,86), pero el número de pacientes fue pequeño (48 pacientes). Tampoco hubo una diferencia del riesgo de infección por CMV entre la IgG anti CMV y la IgG (análisis [3 ensayos]: RR 1,07; IC del 95%: 0,73 a 1,58). Ningún ensayo informó sobre efectos adversos. Ninguno de los ensayos informó ocultación adecuada de la asignación, cegamiento de los investigadores, de los participantes o de los evaluadores de resultados, ni realizó un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). 3). Comparaciones de fármacos antivirales solos con IgG sola (cuatro ensayos, 392 pacientes analizados - comparación 05) Enfermedad por CMV e infección por CMV Cuatro ensayos (Aguado 95-Heart/GCV; Conti 94-Kidney/GCV; Dunn 94-all/ACV; Morales 02-Kid/GCV) compararon los fármacos antivirales (ganciclovir de 14 a 21 días [tres ensayos], aciclovir durante tres meses [un ensayo]) con IgG sola administrada de una a 12 semanas. Hubo una disminución significativa del riesgo de enfermedad por CMV en todos los ensayos con fármacos antivirales solos (ganciclovir o aciclovir) en comparación con IgG sola (análisis [4 ensayos, 392 pacientes]: RR 0,68; IC del 95%: 0,48 a 0,98). Las estimaciones puntuales de los receptores CMV positivos y de los CMV negativos de órganos CMV positivos fueron similares Página 7

12 a la estimación de todos los pacientes, y los IC del 95% superpuestos no indicaron diferencias de estos grupos en comparación con el metanálisis de todos los pacientes. La estimación resumida del efecto estuvo dominada por los efectos de Dunn 94-all/ACV, que comparó 12 semanas de aciclovir con tres dosis de IgG administradas durante una semana y la eliminación de este ensayo mostró una diferencia no significativa entre los fármacos antivirales y la IgG. Los fármacos antivirales parecieron beneficiar a los receptores de trasplante de hígado (análisis : RR 0,43; IC del 95%: 0,17 a 1,08) y de corazón (análisis : RR 0,16; IC del 95%: 0,02 a 1,15) en lugar de a los receptores de trasplante renal (análisis : RR 1,26; IC del 95%: 0,75 a 2,12), aunque la cantidad de pacientes y de eventos fue pequeña, las diferencias no fueron significativas y la estimación resumida en el metanálisis de los receptores de trasplante de riñón estuvo dominada por Dunn 94-all/ACV. Al parecer, no hubo diferencias del riesgo del síndrome de CMV (análisis : RR 0,96; IC del 95%: 0,38 a 2,47) o de enfermedad invasiva por CMV (análisis : RR 0,48; IC del 95%: 0,08 a 3,03), pero el escaso número de pacientes y eventos produjo una imprecisión considerable de las estimaciones resumidas, como lo demuestran los amplios intervalos de confianza. La infección por CMV (análisis : RR 0,87; IC del 95%: 0,66 a 1,14) solamente se examinó en Aguado 95-Heart/GCV y no se detectaron diferencias significativas. La calidad del ensayo fue deficiente, ningún ensayo informó la ocultación adecuada de la asignación o el cegamiento de los participantes, los investigadores o los evaluadores de resultados. Conti 94-Kidney/GCV y Morales 02-Kid/GCV realizaron un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Mortalidad Solamente en dos de los ensayos se pudo estimar la mortalidad por todas las causas (Aguado 95-Heart/GCV;Dunn 94-all/ACV). hubo una diferencia significativa de la mortalidad por todas las causas entre los fármacos antivirales y la IgG (análisis : RR 0,70; IC del 95%: 0,37 a 1,33). se informaron muertes debidas a enfermedad por CMV (análisis 05.06). Otros resultados hubo diferencias significativas del riesgo de rechazo agudo (análisis : RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,03) entre los fármacos antivirales y la IgG. En los receptores CMV positivos, la pérdida del trasplante (análisis : RR 0,83; IC del 95%: 0,16 a 4,26) no fue diferente entre los tratamientos. Las infecciones oportunistas (análisis : RR 0,94; IC del 95%: 0,15 a 5,84) se informaron solamente en un ensayo de receptores de trasplante de corazón CMV positivos (Aguado 95-Heart/GCV) y no se detectaron diferencias. Efectos adversos Dos ensayos no informaron sobre efectos adversos. Aguado 95-Heart/GCV informó de un paciente con leucopenia y dos con creatinina elevada en 16 pacientes tratados con ganciclovir, y ninguno en los pacientes tratados con IgG. Conti 94-Kidney/GCV informó un paciente con leucopenia, uno con disfunción hepática y uno con disfunción neurológica con ganciclovir, y ninguno en los pacientes tratados con la IgG. 4). Fármaco antiviral e IgG en comparación con fármaco antiviral solo (cuatro ensayos, 298 pacientes analizados - comparación 06) Enfermedad por CMV e infección por CMV Cuatro ensayos (Bailey 93-All/ACV; Huang 05-Liver/GCV; Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) compararon los fármacos antivirales (aciclovir durante tres meses [dos ensayos], ganciclovir durante tres meses [dos ensayos]) y la IgG (administrada de diez a 12 semanas) con fármacos antivirales solos. hubo diferencias del riesgo de enfermedad por CMV (análisis [4 ensayos, 298 pacientes]: RR 1,17; IC del 95%: 0,74 a 1,86), el síndrome de CMV (análisis [2 ensayos, 215 pacientes]: RR 1,17; IC del 95%: 0,55 a 2,52), la enfermedad invasiva por CMV (análisis [2 ensayos, 215 pacientes]: RR 1,31; IC del 95%: 0,43 a 3,99) o la infección por CMV (análisis [4 ensayos, 298 pacientes]: RR 1,16; IC del 95%: 0,89 a 1,52) entre los fármacos antivirales combinados con IgG y los fármacos antivirales solos. La calidad de los ensayos fue deficiente, ya que ninguno informó que realizó una ocultación adecuada de la asignación, cegamiento de los participantes y los investigadores o un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis). Huang 05-Liver/GCV informó el cegamiento de los evaluadores de resultados. Mortalidad Dos ensayos (Johnson 04-L/K/GCV; Rostaing 97-Kid/GCV) informaron la mortalidad por todas las causas. hubo diferencias significativas del riesgo de muerte (análisis : RR 0,92; IC del 95%: 0,37 a 2,29) entre los fármacos antivirales con IgG y los fármacos antivirales solos. Un ensayo no informó muertes debidas a enfermedad por CMV (Rostaing 97-Kid/GCV)). Otros resultados hubo diferencias significativas del riesgo de rechazo agudo (análisis [2 ensayos]: RR 0,71; IC del 95%: 0,44 a 1,13), pérdida del trasplante (análisis [2 ensayos]: RR 1,39; IC del 95%: 0,32 a 6,04) o infecciones oportunistas (análisis (1 ensayo): RR 0,94; IC del 95%: 0,40 a 2,21). Efectos adversos Tres de los cuatro ensayos no informaron los efectos adversos. Rostaing 97-Kid/GCV no informó efectos adversos. 5). Fármaco antiviral junto con IgG en comparación con IgG sola (un ensayo, 56 pacientes analizados - comparación 07) Enfermedad por CMV e infección por CMV En receptores CMV negativos de trasplantes de hígado CMV positivos (King 97-Liver/GCV) (ganciclovir durante cuatro semanas con IgG durante 16 semanas versus IgG sola) no hubo diferencias significativas a los seis meses del riesgo de enfermedad por CMV (análisis : RR 0,67; IC del 95%: Página 8

13 0,24 a 1,85), síndrome de CMV (análisis : RR 0,93; IC del 95%: 0,06 a 14,16), enfermedad invasiva por CMV (análisis : RR 0,62; IC del 95%: 0,20 a 1,96) o infección por CMV (análisis : RR 1,35; IC del 95%: 0,77 a 2,37). Sin embargo, los siete pacientes tratados con IgG sola desarrollaron enfermedad por CMV en las ocho semanas siguientes al trasplante, mientras que solamente ocurrió en dos de los cinco tratados con ganciclovir e IgG. Este ensayo informó la ocultación de la asignación y el cegamiento de los evaluadores de resultado adecuados. Mortalidad hubo diferencias significativas del riesgo de mortalidad por todas las causas (análisis : RR 1,40; IC del 95%: 0,44 a 4,42) o muerte debida a enfermedad por CMV (análisis : RR 2,80; IC del 95%: 0,12 a 65,93), pero el número de eventos fue pequeño, lo que originó que los resultados fueran imprecisos. Otros resultados hubo diferencias significativas del riesgo de rechazo agudo (análisis : RR 0,84; IC del 95%: 0,60 a 1,17). Efectos adversos Se observó leucopenia en un paciente tratado con ganciclovir e IgG en comparación con siete tratados con IgG sola (análisis : RR 0,13; IC del 95%: 0,02 a 1,01). El riesgo de trombocitopenia no fue diferente entre los grupos (análisis : RR 1,01; IC del 95%: 0,87 a 1,16). 6). Vacuna contra CMV en comparación con placebo (tres ensayos, 472 pacientes analizados - comparación 08) Enfermedad por CMV e infección por CMV hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV entre la vacuna contra CMV y el placebo en todos los pacientes (análisis : RR 0,79; IC del 95%: 0,56 a 1,10), en los receptores CMV positivos (análisis : RR 0,61; IC del 95%: 0,33 a 1,13), los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (análisis : RR 0,77; IC del 95%: 0,53 a 1,12) y los receptores CMV negativos de órganos CMV negativos (análisis : RR 1,03; IC del 95%: 0,15 a 6,92). Sin embargo, la enfermedad grave por CMV fue significativamente menos frecuente en los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos tratados con vacunas (análisis : RR 0,12; IC del 95%: 0,04 a 0,39). hubo diferencias significativas del riesgo de infección por CMV en todos los pacientes (análisis : RR 0,95; IC del 95%: 0,69 a 1,30), en los receptores CMV positivos (análisis : RR 0,86; IC del 95%: 0,71 a 1,05), todos los receptores CMV negativos (análisis : RR 1,13; IC del 95%: 0,86 a 1,49), los receptores CMV negativos de órganos CMV positivos (análisis : RR 1,15; IC del 95%: 0,92 a 1,43) y los receptores CMV negativos de órganos CMV negativos (análisis : RR 1,03; IC del 95%: 0,32 a 3,26). Dos ensayos (Plotkin 84-Kid/vacc; Plotkin 94-Kid/vacc) informaron de la ocultación de la asignación y el cegamiento adecuados, y solamente (Balfour 84-Kid/vacc) informó del cegamiento de los investigadores y los participantes. Rechazo agudo El riesgo de rechazo agudo no difirió significativamente entre la vacuna y el placebo (análisis : RR 0,93; IC del 95%: 0,71 a 1,23) en el único ensayo que informó este resultado (Plotkin 84-Kid/vacc)). Efectos adversos Todos los efectos adversos fueron más frecuentes en los pacientes tratados con la vacuna en comparación con el placebo (análisis : RR 6,94; IC del 95%: 3,59 a 13,49). En particular, la fiebre (análisis : RR 6,46; IC del 95%: 1,95 a 21,43) y las reacciones locales (análisis : RR 11,20; IC del 95%: 4,62 a 27,17) se informaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con la vacuna. 7). Interferón en comparación con placebo (cuatro ensayos, 173 pacientes analizados - comparación 09) Enfermedad por CMV e infección por CMV hubo diferencias significativas del riesgo de enfermedad por CMV (análisis 09.01: RR 0,60; IC del 95%: 0,33 a 1,12) entre el interferón y el placebo. La viremia por CMV se redujo significativamente con el interferón (análisis : RR 0,67; IC del 95%: 0,47 a 0,93). Hirsch 83-Kid/IFN informó la ocultación de la asignación y del cegamiento adecuados y Lui 92-Kid/IFN informó el cegamiento de los evaluadores de resultados. Otros resultados hubo diferencias significativas del riesgo de mortalidad por todas las causas (análisis : RR 1,66; IC del 95%: 0,68 a 4,09), rechazo agudo (análisis : RR 1,55; IC del 95%: 1,00 a 2,39), pérdida del trasplante (análisis : RR 1,80; IC del 95%: 0,81 a 4,01) e infecciones virales (análisis : RR 0,63; IC del 95%: 0,06 a 6,34) bacterianas (análisis : RR 0,42; IC del 95%: 0,05 a 3,66) y otros (análisis : RR 0,22; IC del 95%: 0,01 a 4,30) infecciones oportunistas. El rechazo agudo y las infecciones oportunistas solamente se informaron en un ensayo cada una. Efectos adversos Los efectos adversos se informaron en dos de los cuatro ensayos (Cheeseman 79-Kid/IFN; Hirsch 83-Kid/IFN). Hubo leucopenia y trombocitopenia leves, pero no fueron significativamente más frecuentes con interferón (análisis : RR 2,16; IC del 95%: 0,80 a 5,84). DISCUSIÓN Se identificaron e incluyeron en esta revisión sistemática 37 ensayos. Diecisiete ensayos compararon IgG anti CMV o IgG con placebo o ningún tratamiento específico, cuatro diferentes tipos de IgG, nueve diversas combinaciones de IgG y fármacos antivirales, y siete ensayos examinaron las vacunas o el interferón. En general, la calidad de los ensayos fue Página 9