Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños

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1 Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños Meremikwu MM, Omari AAA, Garner P Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2 Producido por Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con: Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) info@update.co.uk Sitio web: Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS...2 ANTECEDENTES...2 OBJETIVOS...3 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN...3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS...3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN...4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS...4 CALIDAD METODOLÓGICA...5 RESULTADOS...6 DISCUSIÓN...8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES...9 AGRADECIMIENTOS...9 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...10 FUENTES DE FINANCIACIÓN...10 REFERENCIAS...10 TABLAS...16 Characteristics of included studies...16 Characteristics of excluded studies...25 Characteristics of ongoing studies...27 Table 01 Detailed search strategies...32 Table 02 Types of intervention...33 Table 03 Methodological quality of included trials...33 Table 04 Adverse event information not appropriate for meta-analysis...36 CARÁTULA...36 RESUMEN DEL METANÁLISIS...38 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Antimalarial versus placebo: main analysis Paludismo clínico Anemia grave Muerte por cualquier causa Ingreso hospitalario por cualquier causa Parasitemia Esplenomegalia Hematocrito promedio Eventos adversos Antipalúdico versus placebo: por grupo de fármaco Paludismo clínico Anemia grave...46 Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños i

3 ÍNDICE DE MATERIAS 03 Antipalúdico versus placebo: por el carácter estacional Paludismo clínico Anemia grave Tratamiento intermitente versus placebo: por la presencia de anemia Paludismo clínico Anemia grave Antipalúdico versus placebo: ensayos con ocultamiento adecuado Paludismo clínico Anemia grave Muerte por cualquier causa Antipalúdico versus placebo: con exclusión de ensayos controlados aleatorios agrupados Anemia grave Muerte por cualquier causa Parasitemia Antipalúdico versus placebo: repercusión después de la interrupción de la intervención Paludismo clínico Anemia grave Muerte por cualquier causa (durante dos años después de interrumpir la intervención) Parasitemia Esplenomegalia Hematocrito promedio Niveles protectores de anticuerpos contra el sarampión...54 ii Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños

4 Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños Meremikwu MM, Omari AAA, Garner P Esta revisión debería citarse como: Meremikwu MM, Omari AAA, Garner P. Quimioprofilaxis y tratamiento intermitente para la prevención del paludismo en niños (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 24 de agosto de 2005 Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de agosto de 2005 RESUMEN Antecedentes El paludismo causa enfermedad repetida en los niños que viven en áreas endémicas. Se consideran políticas de administración de fármacos antipalúdicos a intervalos regulares (profilaxis o tratamiento intermitente) para los niños en edad preescolar. Objetivos Evaluar la quimioprofilaxis y el tratamiento intermitente con fármacos antipalúdicos para prevenir el paludismo en niños pequeños que viven en áreas endémicas de paludismo. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register) (abril de 2005), en CENTRAL (The Cochrane Library Número 1, 2005), MEDLINE (desde 1966 hasta abril de 2005), EMBASE (desde 1974 hasta abril de 2005), LILACS (desde 1982 hasta abril de 2005) y en las listas de referencias de los ensayos identificados. Además, también se estableció contacto con investigadores. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios y cuasialeatorios que comparan fármacos antipalúdicos administrados a intervalos regulares (profilaxis o tratamiento intermitente) con placebo o ningún fármaco, en niños de un mes a seis años de edad, o menos, que viven en un área donde el paludismo es endémico. Recopilación y análisis de datos De forma independiente se extrajeron los datos y se evaluó la calidad metodológica. Se usó el riesgo relativo (RR) o la diferencia de medias ponderada con intervalos de confianza (IC) del 95% para los metanálisis. Cuando se detectó heterogeneidad y se consideró apropiado combinar los ensayos, se usó el modelo de efectos aleatorios (EA). Resultados principales Diecinueve ensayos ( participantes) cumplieron los criterios de inclusión. Los niños que recibieron fármacos antipalúdicos como profilaxis o tratamiento intermitente tuvieron menos episodios clínicos de paludismo (RR 0,52; IC del 95%: 0,35 a 0,77; EA; 4051 participantes, 8 ensayos) y la anemia grave fue menos frecuente (RR 0,54; IC del 95%: 0,42 a 0,68; 2727 participantes, 8 ensayos). se detectó una diferencia del número de muertes por cualquier causa (RR 0,82; IC del 95%: 0,65 a 1,04; 7929 participantes, 9 ensayos), pero los intervalos de confianza no excluyen una diferencia potencialmente importante. Ninguno de los ensayos informó eventos adversos graves. Tres ensayos midieron la morbilidad y la mortalidad seis meses a dos años después de suspender los fármacos antipalúdicos regulares; en general, no hubo diferencia estadísticamente significativa, pero el número de participantes fue pequeño. Página 1

5 Conclusiones de los autores La profilaxis y el tratamiento intermitente con fármacos antipalúdicos disminuyen el paludismo clínico y la anemia grave en los niños en edad preescolar. hay pruebas suficientes para detectar un efecto sobre la mortalidad. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS Los niños en edad preescolar que reciben fármacos antipalúdicos regularmente tienen menor probabilidad de contraer paludismo o anemia grave, pero se necesitan más ensayos para mostrar si la supervivencia mejora La mayoría de los niños en áreas donde el paludismo es endémico son semi-inmunes contra el paludismo grave a la edad de siete años, pero para los niños menores de cinco años la enfermedad puede ser grave y un millón de niños en todo el mundo muere cada año de paludismo. La revisión de los ensayos halló que los niños con profilaxis antipalúdica regular o tratamiento intermitente tenían menor probabilidad de contraer paludismo, anemia grave, o de ingresar a un hospital, pero no hubo cambios en la tasa de mortalidad general. Los beneficios son similares con el tratamiento intermitente de los neonatos y con la profilaxis prolongada, pero los efectos nocivos a largo plazo, entre ellos la posibilidad de que dificulte el desarrollo de la inmunidad infantil contra el paludismo, no se conocen para ninguno de ambos regímenes. Son necesarios ensayos adicionales con seguimiento a largo plazo. ANTECEDENTES Paludismo Los parásitos de Plasmodium se transmiten a los seres humanos por la picadura de los mosquitos anofelinos femeninos infectados y causan el paludismo, enfermedad frecuente en las regiones tropicales y subtropicales. Las personas que viven en áreas donde el paludismo ocurre frecuentemente (áreas endémicas), o las visitan, están en riesgo de contraer la infección. Las personas infectadas pueden no mostrar signos de la enfermedad (asintomáticos) o pueden presentar fiebre, escalofríos, malestar general y cefalea (paludismo sintomático). La gravedad de la infección varía de leve (sin complicaciones) a potencialmente mortal (grave). Entre las cuatro especies del paludismo, parásitos de los seres humanos, el Plasmodium falciparum es la especie principal que causa paludismo grave y se encuentra con mayor frecuencia en África Subsahariana. Las personas con paludismo grave se enferman gravemente, pueden desarrollar anemia grave, convulsiones o caer inconscientes, y en algunos casos pueden morir. El paludismo grave tiene mayor probabilidad de ocurrir en personas que carecen o tienen baja la inmunidad para el paludismo (Gilles 2000). Los niños que viven en las áreas donde el paludismo es endémico habrán adquirido inmunidad natural para el paludismo entre los siete y los diez años de edad (Branch 1998; Warrell 2001). Los niños en edad preescolar que viven en áreas con paludismo tienen inmunidad inadecuada contra el mismo, y esto explica por qué la mayor parte del millón de muertes debidas a paludismo que ocurren cada año en las áreas endémicas de África Subsahariana se producen en este grupo etario (Snow 1999). Prevención mediante el uso de fármacos El control del paludismo procura disminuir la enfermedad y la muerte por paludismo. El diagnóstico y el tratamiento inmediato no siempre son posibles donde los servicios son limitados. Los expertos recomiendan el uso de profilaxis en las áreas con paludismo en las personas sin inmunidad y las mujeres embarazadas (Chulay 1998; Shanks 1995), y esta recomendación tiene el apoyo de los resultados de las revisiones sistemáticas (Croft 2000; Garner 2002). Sin embargo, la posición con los niños en edad escolar es menos clara y, actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) no recomienda la profilaxis con fármacos en este grupo (Goodman 1999). La profilaxis del paludismo se refiere a la administración diaria o semanal de fármacos antipalúdicos en una dosis que es generalmente más pequeña que la dosis terapéutica de los fármacos antipalúdicos (Croft 2000). El tratamiento intermitente se refiere a la administración de dosis terapéuticas totales de un antipalúdico en puntos temporales específicos para curar el paludismo; generalmente se usa sulfadoxina-pirimetamina, ya que requiere una dosis única y tiene una vida media larga. Teóricamente el tratamiento intermitente tiene menos eventos adversos que la profilaxis, porque se toma con menor frecuencia, y es más fácil de administrar en consultorios, lo que reduce el escaso cumplimiento de la autoadministración. Algunas personas creen que el tratamiento intermitente presuntivo es beneficioso por algún mecanismo que es cualitativamente diferente del de la profilaxis, mientras que otras sugieren que es básicamente el mismo mecanismo (White 2005). Se han incluido ambos tipos de intervención en este ensayo y se ha explorado si los diferentes tipos de administración explican las diferencias del efecto entre los ensayos. Aun así, será difícil atribuir cualquier efecto a si la administración es la profilaxis Página 2

6 o el tratamiento intermitente, ya que estas dos intervenciones son factores de confusión por el fármaco usado, el año del ensayo y, por tanto, por el modelo predominante de resistencia al fármaco. Algunos científicos están preocupados sobre la posibilidad de que la profilaxis y el tratamiento intermitente en los niños pudieran deteriorar la adquisición de inmunidad natural contra el paludismo y, por consiguiente, hacerlos más vulnerables al paludismo grave cuando crezcan (WHO 1993). La investigación ha revelado que los niños africanos pequeños que recibieron profilaxis del paludismo durante mucho tiempo tenían niveles inferiores de anticuerpos contra el paludismo que sus homólogos, pero no hay pruebas de que esto haya aumentado el riesgo de morir de paludismo en etapas posteriores de la vida (Otoo 1988b). Además, los científicos están preocupados, ya que el uso generalizado de los fármacos antipalúdicos para la profilaxis en niños pequeños podría aumentar la resistencia de los parásitos del paludismo a estos fármacos (WHO 1990; WHO 1993); sin embargo, el diseño de un ensayo controlado aleatorio no detectará esto. La farmacorresistencia a la sulfadoxina-pirimetamina ya es generalizada, y no está claro cómo las políticas de administración de este fármaco para la profilaxis o el tratamiento intermitente repercutirán en esta tendencia, o cómo la propagación de la resistencia afectará su uso para esta finalidad. Aunque aún existen preguntas sobre la seguridad, la sostenibilidad y la repercusión en la salud pública de esta intervención, las ganancias potenciales son grandes en cuanto a un posible efecto sobre los episodios de paludismo, la anemia y la mortalidad (Menon 1990; Schellenberg 2001). La incertidumbre acerca de los beneficios y los daños potenciales de administrar tratamiento profiláctico o intermitente contra el paludismo, sistemáticamente a todos los niños pequeños que viven en áreas endémicas, hace necesario examinar las pruebas disponibles sobre esta estrategia de intervención. OBJETIVOS Evaluar la quimioprofilaxis y el tratamiento intermitente con fármacos antipalúdicos para prevenir el paludismo en niños pequeños que viven en áreas endémicas de paludismo. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Ensayos controlados aleatorios; ensayos controlados cuasialeatorios. Tipos de participantes Niños de un mes a seis años de edad, o menos, que viven en un área donde el paludismo es endémico. Tipos de intervención Intervención Fármacos antipalúdicos administrados a intervalos regulares, independientemente de la dosis. Esto incluye una dosis baja supresora (profilaxis) y un curso de tratamiento completo (tratamiento intermitente). Control Placebo o ningún fármaco. Tipos de medidas de resultado Primario Paludismo clínico. Anemia grave (según la definen los autores de los ensayos). Secundario Muerte por cualquier causa Ingreso hospitalario por cualquier causa. Transfusión sanguínea. Parasitemia. Esplenomegalia. Necesidad de un fármaco antipalúdico de segunda línea Hemoglobina media (o hematocrito). Eventos adversos Cualquier evento adverso. Eventos adversos graves (definidos como potencialmente mortal, o que requirieren la interrupción del fármaco). ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Se intentó identificar todos los ensayos pertinentes, independientemente del idioma o del estado de la publicación (publicado, inédito, en proceso de impresión y en curso). Bases de datos Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos utilizando los términos de búsqueda y la estrategia descrita en la Tabla 01. Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register) (abril de 2005). Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), publicado en The Cochrane Library (Número 1, 2005). MEDLINE (1966 hasta abril 2005). EMBASE (1974 hasta abril 2005). LILACS (1982 hasta abril 2005). Investigadores Se estableció contacto con investigadores que trabajan en el área para obtener ensayos no publicados y en curso. Listas de referencias Página 3

7 También se verificaron las listas de referencias de todos los estudios identificados por los métodos anteriores. MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de ensayos Se realizó un cribaje (screening) de forma independiente de los resultados de la búsqueda bibliográfica de los ensayos potencialmente pertinentes y luego se obtuvieron las reimpresiones completas de todos estos ensayos. Se evaluó de forma independiente su elegibilidad, mediante un formulario basado en los criterios de inclusión. Los desacuerdos se resolvieron por discusión y, cuando fue necesario, mediante consulta con un miembro del equipo editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group). Evaluación de la calidad metodológica De forma independiente se evaluó la calidad metodológica de cada ensayo. Se calificó la generación de la secuencia de la asignación y el ocultamiento de la asignación como adecuado, inadecuado o incierto, según Juni Se consideró que los ensayos eran doble ciego (el participante y el proveedor de la atención/evaluador no conocen el tratamiento administrado), simple ciego (el participante o el proveedor de la atención/evaluador conoce el tratamiento administrado) o abierto (todas las partes conocen el tratamiento administrado). Se evaluó que la inclusión de todos los participantes asignados al azar en el análisis era adecuada si al menos el 90% de los participantes asignados al azar estaban incluidos y se mantenían en sus grupos originales para el análisis de los resultados primarios. Extracción de los datos De forma independiente se extrajeron los datos de los ensayos incluidos con un formulario de extracción de datos. Los desacuerdos se resolvieron por discusión y, cuando fue necesario, por consulta con un miembro del equipo editorial del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group). Análisis de los datos Para analizar los datos se utilizó Review Manager 4.2 Se computaron los riesgos relativos (RR) para los datos dicotómicos y se calcularon las diferencias de medias ponderadas (DMP) de los datos continuos distribuidos normalmente, y ambos se presentaron con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se realizó un análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis) cuando los autores del ensayo presentaron a todos los participantes asignados al azar; de otro modo se realizó el análisis de casos completos. Se agruparon los ensayos en de profilaxis y de tratamiento intermitente. Se buscó heterogeneidad mediante un examen visual de los diagramas de bosque (forest plots) y mediante la prueba de ji cuadrado para la heterogeneidad con un nivel de significación estadística del 10%. En los casos en que se detectó heterogeneidad y se consideró adecuado combinar los ensayos, se usó un modelo de efectos aleatorios (EA) en vez del modelo de efectos fijos. Se consideró la posibilidad de explorar la heterogeneidad por tipo de fármaco antipalúdico y modelo de transmisión del paludismo (perenne o estacional). Para la anemia grave se estratificaron los ensayos de acuerdo a si los niños incluidos eran de la población en general o se seleccionaron por ser anémicos. Se propuso explorar los efectos de la edad de los participantes en que comenzaron a tomar los fármacos antipalúdicos, pero los datos de los ensayos no lo permitieron. Se realizaron análisis de sensibilidad sólo con ensayos adecuadamente controlados para el paludismo clínico, la anemia grave y los resultados de la mortalidad. Algunos ensayos usaron las viviendas como unidad de asignación al azar y no presentaron resultados ajustados por el efecto del agrupamiento. Como se asume que el efecto de este diseño es pequeño (ya que se supone que la mayoría de las viviendas tendrían sólo un niño que reúne los criterios de edad y, por consiguiente, sería incluida en el ensayo), se han incluido en el metanálisis y se destacaron los ensayos afectados en las "Características de los estudios incluidos". Ya que esto podría originar que los intervalos de confianza alrededor de la estimación del efecto fueran más precisos de lo que en realidad son, se los excluyó en un análisis de sensibilidad. Se usó el Review Manager 4.2 para examinar la asimetría en los gráficos en embudo (funnel plots), que puede ser resultado de factores como el sesgo de publicación, la heterogeneidad y la mala calidad metodológica. se observó un modelo definitivo (simetría o asimetría) porque hubo muy pocos ensayos incluidos en cada comparación. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS De los 70 artículos potencialmente relevantes, 19 ensayos cumplieron los criterios de inclusión (ver "Características de los estudios incluidos"). Se informaron seis ensayos en 18 publicaciones: Alonso 1993 (cuatro informes), David 1997 (dos informes), Bradley-Moore 1985 (cinco informes), Greenwood 1989 (dos informes), Menendez 1997 (tres informes), y Otoo 1988a (dos informes). Se excluyeron cinco ensayos controlados aleatorios porque la población estudiada incluía niños mayores de seis años de edad (ver"características de los estudios excluidos"). También se localizaron ocho estudios en curso (ver "Características de los estudios en curso"). Lugar Los 19 ensayos ( participantes) se realizaron en África: Sierra Leona (uno), Etiopía (uno), Liberia (uno), Kenia (dos), Nigeria (dos), Tanzania (seis) y Gambia (seis). Los ensayos de Gambia se realizaron en la misma población en diferentes puntos temporales: Greenwood 1988 presentó resultados del ensayo de niños de 15 localidades entre nueve y 21 meses de edad; Greenwood 1989 era una investigación subsidiaria que comparaba un antipalúdico adicional; Menon 1990 se realizó Página 4

8 tres a cuatro años después del comienzo de la profilaxis e informó sobre las mismas localidades; y Greenwood 1995 se realizó un año después del final de la profilaxis. Otoo 1988a se realizó seis meses después de interrumpir la profilaxis e incluyó una cohorte de niños de cinco años de edad que tenían al menos el 50% de cumplimiento de la profilaxis. Schellenberg 2005 era un estudio de seguimiento prolongado que utilizó la misma población de estudio que Schellenberg 2001, evaluada 18 meses después de interrumpir el tratamiento. Endemicidad del paludismo El perfil de transmisión del paludismo fue perenne en los ensayos de Nigeria, Sierra Leona, Liberia, Tanzania y un ensayo en Kenia (Desai 2003), y fue estacional en Gambia, Etiopía y el segundo ensayo de Kenia (Verhoef 2002). Siete ensayos también informaron que las áreas fueron holoendémicas para el paludismo. Diseño del ensayo Once de los ensayos asignaron al azar a los individuos, cinco asignaron al azar unidades domésticas (asignación al azar de bloques: familias que vivían dentro de un complejo habitacional generalmente rodeado por una pared) y dos usaron asignación alternada de los participantes individuales (cuasialeatorio). La duración del seguimiento varió desde diez semanas a seis años, y la duración de un año fue la más frecuente. Intervenciones También resumidas en Tabla 02. Profilaxis (13 ensayos) Estos ensayos iniciales se realizaron entre 1985 y 1997, y usaron cloroquina, pirimetamina o pirimetamina-dapsona. Cuatro ensayos compararon dosis semanales de cloroquina, 5 mg/kg de base o 100 mg (menor de un año de edad) y 200 mg (uno a dos años de edad), con placebo, durante diez semanas (Wolde 1994), un año (Hogh 1993), dos años (Bradley-Moore 1985) o hasta que tuvieron cinco años de edad (Oyediran 1993). Un ensayo comparó pirimetamina con placebo, con el uso de dosis semanales de 6,25 a 25 mg (ajustado por la edad) hasta que el niño llegó a la edad de cinco años (Oyediran 1993). Bradley-Moore 1985 incluyó dos grupos separados de neonatos que recibieron pirimetamina semanal o mensualmente; y se excluyeron estos datos porque ambos grupos recibieron pirimetamina. Ocho ensayos compararon pirimetamina-dapsona (Maloprim o Deltaprim) con placebo; un ensayo también incluyó un brazo de clorproguanil (Greenwood 1989). Las dosis oscilaron entre 25 y 50 mg para la dapsona, y entre 3,125 y 12,5 mg para la pirimetamina. La pirimetamina-dapsona se administró semanalmente (Alonso 1993; Lemnge 1997; Menendez 1997) o cada dos semanas (David 1997; Greenwood 1988; Greenwood 1989; Menon 1990; Otoo 1988a) durante cinco meses (Alonso 1993), diez meses (Menendez 1997), un año (David 1997; Greenwood 1988; Lemnge 1997), dos años (Greenwood 1989; Otoo 1988a), o hasta que tuvieron cinco años de edad (Menon 1990). Dos de los ocho ensayos evaluaron los resultados después de la interrupción de la profilaxis a los seis meses (Otoo 1988a) y al año (Greenwood 1995). Tratamiento intermitente (seis ensayos) Dos ensayos usaron exhaustivamente tratamiento antipalúdico intermitente para la prevención primaria de la anemia y el paludismo en niños menores sanos (Massaga 2003; Schellenberg 2001) y tres ensayos administraron tratamiento antipalúdico intermitente selectivamente a los niños que ya eran anémicos (Desai 2003; Tomashek 2001; Verhoef 2002). Un ensayo, Schellenberg 2005, era un estudio de seguimiento prolongado de otro ensayo, Schellenberg 2001, y evaluó los resultados hasta 18 meses después de interrumpir el tratamiento. Cuatro ensayos usaron las dosis de tratamiento estándar de sulfadoxina-pirimetamina: Schellenberg 2001 administró los fármacos a los neonatos que asistían a servicios de inmunización a las edades de dos, tres y nueve meses; y Desai 2003, Tomashek 2001 y Verhoef 2002 administraron los fármacos cada cuatro semanas en un total de tres dosis. Massaga 2003 administró un ciclo de tratamiento con amodiaquina (25 mg/kg durante tres días) en intervalos de 60 días durante seis meses. Cointervenciones Seisensayos administraron suplementos de hierro a todos los participantes (Desai 2003; Massaga 2003; Menendez 1997; Schellenberg 2001; Tomashek 2001; Verhoef 2002), dos ensayos administraron ácido fólico (Greenwood 1989; Tomashek 2001), y dos ensayos también usaron redes tratadas con insecticida (Alonso 1993; Desai 2003). David 1997 usó redes tratadas con insecticida, pero no se incluyeron los grupos afectados en la revisión. Medidas de resultado Quince ensayos informaron el número de niños que desarrollaron paludismo; ocho informaron los episodios totales. Ocho ensayos informaron la anemia grave con el uso de varias definiciones, volumen de células empacadas (VCE) menor del 25% (tres ensayos), menor del 20% (un ensayo) o hemoglobina menor de 7 g/dl (un ensayo). Un ensayo clasificó la concentración de hemoglobina de 5,0 a 8,0 g/dl (equivalente a volumen de células empacadas de 15% a 24%) como anemia moderada, pero para el metanálisis ésta se clasificó como anemia grave para hacerla compatible con el rango de los otros ensayos. Dos ensayos no especificaron la definición de anemia grave. Otros resultados pertinentes informados fueron muerte (diez ensayos), ingreso hospitalario (tres ensayos), parasitemia (seis ensayos), esplenomegalia (cuatro ensayos) y eventos adversos (seis ensayos). David 1997 sólo informó eventos adversos. CALIDAD METODOLÓGICA Ver Tabla 03 para obtener un resumen de la evaluación de la calidad. Página 5

9 Generación de la secuencia de asignación Siete ensayos usaron métodos adecuados para generar la secuencia de asignación: tres usaron asignación al azar en bloques, y cuatro usaron una computadora. Dos ensayos utilizaron un método inadecuado (asignación alternada). Los restantes diez ensayos no describieron el método usado; cinco de ellos asignaron al azar bloques de unidad familiar. Ocultamiento de la asignación El ocultamiento de la asignación fue adecuado en siete ensayos que usaron fármacos y placebo idénticos y con un código central o sobres sellados opacos y era poco claro en el resto. Cegamiento Catorce ensayos utilizaron doble cegamiento. El cegamiento fue poco claro en los cinco ensayos restantes. Inclusión en el análisis de todos los participantes asignados al azar Seis ensayos incluyeron en el análisis a más del 90% de los participantes asignados al azar (definido en los métodos de revisión como adecuado), cuatro tuvieron una deserción mayor del 10% o representaron a menos del 90% de los participantes asignados al azar en el análisis de datos (inadecuado), mientras que el resto estaba poco claro. Dos ensayos informaron un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis): Verhoef 2002 lo usó para el resultado de episodios de paludismo clínico y Massaga 2003 lo usó para todos los resultados. RESULTADOS La primera parte examina los efectos sobre los niños durante la profilaxis antipalúdica o el tratamiento intermitente; y la segunda parte explora los efectos después que se suspendieron los fármacos y busca efectos a más largo plazo sobre la inmunidad. (1) Durante la intervención Paludismo clínico Ocho ensayos (4051 participantes) contribuyeron al metanálisis del número de niños que desarrollaron un episodio clínico de paludismo. Aunque el tamaño del efecto varió notablemente, la dirección del efecto favorecía sistemáticamente los antipalúdicos en los cuatro ensayos de profilaxis (RR 0,57; IC del 95%: 0,33 a 1,00; EA; 2806 participantes) y en cuatro ensayos de tratamiento intermitente (RR 0,48; IC del 95%: 0,33 a 0,71; EA; 1245 participantes). En general, los fármacos antipalúdicos fueron significativamente mejores estadísticamente que el placebo para prevenir el paludismo clínico (RR 0,52; IC del 95%: 0,35 a 0,77; EA; 4051 participantes, ver comparación 01-01). La heterogeneidad persistió cuando se analizaron los ensayos según tipo de fármaco antipalúdico (ver comparación 02-01) y el carácter estacional (ver comparación 03-01). También se estratificaron los ensayos de acuerdo a si los niños incluidos eran de la población general o se seleccionaron porque eran anémicos (ver comparación 04-01). En los dos ensayos que incluyeron neonatos sanos, la anemia grave fue menos frecuente en el grupo de intervención (RR 0,37; IC del 95%: 0,25 a 0,55; 846 participantes). También fue menos frecuente en el grupo de intervención en los ensayos que incluyeron sólo niños anémicos (RR 0,69; IC del 95%: 0,48 a 0,98; 399 participantes). Un análisis de sensibilidad de los ensayos con ocultamiento adecuado de la asignación no afectó el resultado (ver comparación 05-01). se incluyeron cinco ensayos en el metanálisis porque informaron sólo los recuentos de episodios de paludismo y no el número de niños que contrajeron uno o más episodios clínicos de paludismo. Greenwood 1988 notificó 32 episodios de paludismo clínico en 1515 observaciones entre niños tratados con pirimetamina-dapsona y 36 episodios en 1704 observaciones en el grupo placebo. Greenwood 1989 realizó un informe mensual de morbilidad y examen físico en todos los niños incluidos, y notificó una prevalencia inferior de observaciones de fiebre y parasitemia en niños con pirimetamina-dapsona (3/1204 exámenes) en comparación con el clorproguanil (12/1425 exámenes) o el placebo (17/1299). Menon 1990 notificó 34 y 38 episodios clínicos de paludismo en el grupo tratado (2139 observaciones) y en el grupo control (1883 observaciones), respectivamente, y Lemnge 1997 informó una tasa inferior de episodios clínicos de paludismo en los participantes en el grupo de pirimetamina-dapsona (87/2914) que en el grupo control (144/2938). Hogh 1993 no proporcionó el número de participantes con el resultado, pero sí informó que la profilaxis con cloroquina protegió contra los episodios de "paludismo clínico posible" (odds-ratio 0,49; IC del 95%: 0,35 a 0,69; cálculo de los investigadores). Anemia grave Ocho ensayos (2727 participantes) midieron la anemia grave con un efecto claro que favorecía la intervención (RR 0,54; IC del 95%: 0,42 a 0,68; ver comparación 01-02). La estimación puntual fue similar en los cuatro ensayos de profilaxis (RR 0,51; IC del 95%: 0,37 a 0,69; 1509 participantes) y en cuatro ensayos de tratamiento intermitente (RR 0,58; IC del 95%: 0,40 a 0,84; 1218 participantes). Cuando se excluyeron los tres ensayos sin ocultamiento adecuado de la asignación, la estimación del efecto permaneció similar (RR 0,50; IC del 95%: 0,39 a 0,64; 1470 participantes, 4 ensayos, ver comparación 05-02); la exclusión del único ensayo con asignación al azar en bloques no logró un cambio significativo (RR 0,55; IC del 95%: 0,43 a 0,70; 2486 participantes, ver comparación 06-01). Aunque el análisis no demostró una heterogeneidad estadísticamente significativa, se exploró la influencia posible de las variables explicativas sobre el tamaño del efecto. El análisis agrupado por tipo de fármaco estaba muy mezclado, sin un patrón evidente (ver comparación 02-02); el agrupamiento por carácter estacional no fue informativo ya que se realizó sólo un ensayo en un área estacional (ver comparación 03-02). Página 6

10 Se estratificaron los ensayos de acuerdo a si los niños incluidos eran de la población general o se seleccionaron porque eran anémicos (ver comparación 04-02). En los dos ensayos que incluyeron neonatos sanos, la anemia grave fue menos frecuente en el grupo de intervención (RR 0,42; IC del 95%: 0,27 a 0,67; 846 participantes), pero no fue así en los ensayos que incluyeron sólo niños anémicos (RR 1,31; IC del 95%: 0,63 a 2,72; 372 participantes). Muerte por cualquier causa se detectaron diferencias estadísticamente significativas en los nueve ensayos (7929 participantes) que informan este resultado (RR 0,82; IC del 95%: 0,65 a 1,04; ver comparación 01-03); la estimación puntual se dirigió hacia un efecto protector. Los análisis de sensibilidad no alteraron estos resultados. La estimación puntual no fue estadísticamente significativa cuando se analizaron sólo los ensayos con ocultamiento adecuado (un ensayo de profilaxis y tres ensayos de tratamiento intermitente) (ver comparación 05-03) o cuando se excluyeron los tres ensayos aleatorios agrupados (ver comparación 06-02). Un ensayo de tratamiento intermitente, Tomashek 2001, notificó seis muertes entre los participantes en el ensayo, pero no especificó su grupo de intervención. Se escribió a los autores del ensayo y se obtuvieron datos adicionales para aclarar esta cuestión; luego se incluyeron estos datos en el metanálisis. Ingreso hospitalario por cualquier causa En general, el número de ingresos hospitalarios fue inferior en los niños en los grupos antipalúdicos en los tres ensayos (1149 participantes) que informaron este resultado (RR 0,60; IC del 95%: 0,52 a 0,68; ver comparación 01-04). En el único ensayo que usó profilaxis, Menendez 1997, el número de ingresos hospitalarios fue extraordinariamente inferior en el grupo de profilaxis (48/100) comparado con el grupo placebo (199/203) (RR 0,49; IC del 95%: 0,40 a 0,60). Los dos ensayos que usaron el tratamiento intermitente mostraron que la frecuencia de ingresos hospitalarios durante el tratamiento fue inferior, con una diferencia estadísticamente significativa, en el grupo de tratamiento intermitente (136/423) comparado con el grupo placebo (205/423) (RR 0,66; IC del 95%: 0,56 a 0,79). Parasitemia Seis de los siete ensayos disponibles contribuyeron al metanálisis, que mostró menos niños con parasitemia en el grupo antipalúdico (97/885) comparado con el grupo placebo (295/900) (RR 0,37; IC del 95%: 0,17 a 0,79; EA; ver comparación 01-05). Dentro de los grupos de profilaxis y de tratamiento intermitente, el efecto fue estadísticamente significativo en los cuatro ensayos de profilaxis (RR 0,24; IC del 95%: 0,13 a 0,45; 1426 participantes), pero no lo fue en los dos ensayos de tratamiento intermitente (RR 0,85; 0,64 a 1,13; 359 participantes). Un análisis de subgrupos de cuatro ensayos, con la exclusión de los ensayos aleatorios agrupados, no mostró diferencia significativa de las tasas de parasitemia entre los grupos antipalúdicos y los grupos placebo (RR 0,46; IC del 95%: 0,17 a 1,26; 1194 participantes; vercomparación 06-03). El séptimo ensayo, Bradley-Moore 1985, informó la parasitemia como la proporción de frotis positivos de sangre: 103/730 para la cloroquina (198 participantes), 3/119 para la pirimetamina semanal (30 participantes) y 15/153 para la pirimetamina mensual (36 participantes) en comparación con 396/660 en el grupo placebo (185 participantes) (P < 0,05; cálculo de los investigadores). Hogh 1993 presentó los datos de parasitemia en un gráfico, pero no pudieron extraerse para un metanálisis. Esplenomegalia Cuatro ensayos (1589 participantes) que usaron profilaxis informaron este resultado. Menos niños tuvieron esplenomegalia en el grupo de profilaxis comparado con el grupo placebo (RR 0,28; IC del 95%: 0,14 a 0,56; EA; ver comparación 01-06). Hogh 1993 presentó los datos del hematocrito en gráficos, pero no fueron adecuados para el metanálisis. Hematocrito medio Tres ensayos de profilaxis encontraron que la media del hematocrito era mayor, con una diferencia estadísticamente significativa, en el grupo de profilaxis (377 participantes) que en el grupo placebo (417 participantes) (DMP 2,12; IC del 95%: 1,47 a 2,77; ver comparación 01-07). Un ensayo que usó tratamiento intermitente, Tomashek 2001, no encontró diferencias entre la concentración media de hemoglobina del grupo con antipalúdico (10,2 g/dl; IC del 95%: 9,9 a 10,5 g/dl) y el grupo control (10,2 g/dl, IC del 95%: 10,0 a 10,4 g/dl); (cálculo de los investigadores). Hogh 1993 presentó los datos del hematocrito en gráficos, pero no fueron adecuados para el metanálisis. Lemnge 1997 informó valores medios del hematocrito significativamente mayores en el grupo con antipalúdicos que en el grupo placebo, pero no proporcionó datos suficientes para el metanálisis. Eventos adversos Sólo seis ensayos informaron los eventos adversos y ninguno informó eventos adversos graves. Se incluyeron datos de dos ensayos en un metanálisis (ver comparación 01-08): David 1997 informó máculas hiperpigmentadas sólo en el grupo de pirimetamina-dapsona; y Menendez 1997 informó que los eventos adversos fueron leves, sin diferencia estadísticamente significativa de la incidencia de vómitos entre el grupo con pirimetamina-dapsona (3/208) y el grupo placebo (1/207). La Tabla 04 muestra los detalles de los eventos adversos informados que no pudieron incluirse en los metanálisis (Greenwood 1988; Greenwood 1989; Lemnge 1997; Massaga 2003). Massaga 2003, que usaron amodiaquina para el tratamiento intermitente, no informaron eventos adversos graves como la agranulocitosis (Massaga 2003), y Desai 2003, que usaron sulfadoxina-pirimetamina, no informaron reacciones cutáneas graves (Desai 2003). (2) Repercusión después de interrumpir la intervención Dos ensayos evaluaron los participantes después de interrumpir la profilaxis con pirimetamina-dapsona durante un año (Greenwood 1995) y durante seis meses (Otoo 1988a). Otro Página 7

11 ensayo evaluó a los participantes 18 meses después de la interrupción del tratamiento intermitente con sulfadoxina-pirimetamina (Schellenberg 2005). Paludismo clínico Otoo 1988a no informó diferencias estadísticamente significativas en el número de episodios clínicos de paludismo en el grupo de profilaxis (4/48) comparado con el grupo placebo (5/47), pero Schellenberg 2005 notificó un menor número de episodios de paludismo clínico, estadísticamente significativo, en el grupo de intervención que en el grupo placebo, 18 meses después de interrumpir el tratamiento con sulfadoxina-pirimetamina (RR 0,70; IC del 95%: 0,54 a 0,92; 555 participantes; ver comparación 07-01). Greenwood 1995 lo informó como el número de observaciones; los niños que recibieron pirimetamina-dapsona tuvieron menos episodios que los niños con placebo (P < 0,01; cálculo de los investigadores). Anemia grave Schellenberg 2005 informó que no hubo diferencia estadísticamente significativa de la incidencia de anemia grave entre el grupo de intervención (30/277) y el grupo placebo (27/278) 18 meses después de interrumpir el tratamiento con sulfadoxina-pirimetamina (RR 1,12; IC del 95%: 0,68 a 1,82; ver comparación 07-02). Muerte por cualquier causa Greenwood 1995 informó que el riesgo de muerte durante los dos años después de interrumpir la profilaxis fue similar en ambos grupos (4/203 versus 5/200; ver comparación 07-03), mientras que Otoo 1988a no informó muertes en los grupos. Parasitemia Otoo 1988a notificó que la parasitemia fue inferior, con significación estadística marginal, en el grupo con profilaxis (24/39) seis meses después de interrumpir la profilaxis, comparado con el grupo placebo (32/38) (RR 0,73; IC del 95%: 0,55 a 0,97; ver comparación 07-04). Greenwood 1995 informó que no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el número de niños con parasitemia entre el grupo con profilaxis (47/107) y el grupo placebo (44/114). Esplenomegalia Ambos ensayos informaron este resultado y no hubo diferencia estadísticamente significativa entre el grupo con profilaxis (27/146) y el grupo placebo (31/159) (RR 0,96; IC del 95%: 0,60 a 1,52; ver comparación 07-05). Hematocrito medio hubo una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo con profilaxis (207 participantes) y el grupo control (200 participantes) en Greenwood 1995 (DMP 0,30%; IC del 95%: -0,59% a 1,19%; ver comparación 07-06). Concentración de anticuerpos protectores contra el sarampión Schellenberg 2005 informó que la prevalencia de títulos de anticuerpos protectores contra el sarampión no fue significativamente diferente entre los grupos tratados y placebo, hasta 18 meses después de la administración conjunta de inmunización y tratamiento intermitente con sulfadoxina-pirimetamina en los neonatos (RR 0,94; IC del 95%: 0,87 a 1,02; ver comparación 07-07). DISCUSIÓN Los 18 ensayos incluidos en la revisión se realizaron en África. Varios ensayos informaron los resultados en publicaciones diferentes, pero se ha tenido cuidado para asegurar que los mismos participantes no se incluyeran dos veces en cada metanálisis. Sólo seis ensayos usaron ocultamiento adecuado de la asignación, y seis describieron métodos adecuados para generar la secuencia de la asignación. Debido a que el ocultamiento de la asignación y la asignación al azar adecuados mejoran significativamente la validez interna de los ensayos controlados aleatorios (Schulz 1995), el hecho de que los autores del ensayo no hayan descrito estos importantes procesos podría significar que estos métodos probablemente no se hayan aplicado adecuadamente. Los ensayos que carecen de estas cualidades metodológicas son propensos al sesgo y pueden dar resultados engañosos. Cinco ensayos emplearon asignación al azar de bloques (viviendas) y, teóricamente, deberían tenerse en cuenta al ajustar la varianza en las estimaciones puntuales. Sin embargo, los niños de uno a seis años de edad eran la población diana. hubo datos sobre cuántas viviendas incluían más de un niño en el ensayo. Es improbable que los bloques incluyeran más de dos o tres niños, y el agrupamiento tiene poca probabilidad de dar lugar a una reducción artificial grande en los intervalos de confianza alrededor de estas estimaciones del ensayo. Para explorar los efectos posibles de los diseños se realizó un análisis de sensibilidad que excluía estos ensayos, lo cual no afectó las estimaciones o los intervalos de confianza. Hubo una notable heterogeneidad cuantitativa entre muchos ensayos, que era previsible dado los diversos regímenes, las endemicidades, los modelos de resistencia al fármaco, el cumplimiento de los regímenes y la calidad del ensayo. Sin embargo, existe una tendencia general hacia el beneficio. La exploración de la heterogeneidad con análisis de subgrupos por tipo de fármaco y carácter estacional no mostró un patrón constante. En general, los regímenes de profilaxis y de tratamiento intermitente redujeron consistentemente el paludismo clínico, la anemia grave y el ingreso hospitalario. Es interesante notar que el tratamiento intermitente no pareció ser efectivo en los dos ensayos que incluyeron niños que ya tenían anemia moderada (prevención secundaria), aunque fue claramente efectivo para prevenir la anemia grave en los ensayos de prevención primaria. Los niños de los ensayos de prevención primaria eran principalmente no anémicos y menores que los de los ensayos de prevención secundaria. Página 8

12 Esta revisión no aportó pruebas convincentes de que la profilaxis o el tratamiento intermitente redujeran el riesgo de muerte de los niños en edad preescolar, aunque la estimación puntual y los intervalos de confianza son compatibles con un efecto potencialmente importante. La estimación puntual fue más notable cuando se incluyeron sólo ensayos con ocultamiento adecuado, pero esto sencillamente pudo deberse al azar. En cuanto a la administración de la intervención, un ensayo ha indicado que administrar tratamiento intermitente a neonatos que asisten a consultorios de vacunación estándar ayuda a asegurar que los fármacos se usen apropiadamente (Schellenberg 2001). La administración supervisada aumenta los recursos requeridos para proporcionar el programa, pero tal política podría disminuir la hipodosificación y mejorar el cumplimiento. Se ha especulado ampliamente que administrar profilaxis a los neonatos y a los niños en edad preescolar residentes en zonas endémicas de paludismo prevendría la inmunidad natural y resultaría en un aumento de la morbilidad y la mortalidad después de interrumpir la profilaxis (efecto de rebote). Sólo dos ensayos informaron datos sobre dicho efecto (Greenwood 1995; Otoo 1988a). Los datos no demostraron que recibir la intervención tuviera efectos nocivos considerables, pero el tamaño de las muestras fue pequeño. Este tipo de ensayo de seguimiento no es fácil de realizar, y sería útil que los ensayos futuros incorporasen este seguimiento a más largo plazo, al plan de diseño y al cálculo de costos del ensayo. se encontraron ensayos que hayan explorado la hipótesis de que el tratamiento intermitente, en comparación con la profilaxis continua, permite períodos más largos entre los tratamientos que favorezcan que los niños adquieran inmunidad protectora contra el paludismo. Hay ensayos en curso de regímenes intermitentes que incluyen un grupo grande de investigadores (Cissé, en curso; Kremsner, en curso; Kweku, en curso; Lemnge, en curso; Menendez, en curso; Newman, en curso; Schellenberg, en curso; Slutsker, en curso). Además de proporcionar más información sobre la efectividad de estos regímenes, se espera que estos ensayos realicen estudios de seguimiento a largo plazo para explorar esta y otras preguntas de investigación relacionadas con el costo-efectividad, la seguridad relativa y la aparición de resistencia a los parásitos. Sólo seis de los 18 ensayos informaron eventos adversos. Estas son cuestiones importantes cuando se usan fármacos antipalúdicos a largo plazo, de manera que los ensayos futuros deben medir los eventos adversos. La hipótesis de que la administración conjunta de vacunas infantiles y fármacos antipalúdicos podría reducir la protección inmunológica de estas vacunas se ha examinado en una revisión narrativa reciente, que encontró escasos estudios, de calidad metodológica variable, y no pudo establecer una conclusión (Rosen 2004). Los resultados de esta revisión sistemática son algo diferentes de una revisión narrativa anterior, que estableció que había pruebas sustanciales del efecto de la quimioprofilaxis sobre la mortalidad (Geerlings 2003). La revisión narrativa incluía 64 estudios. Algunos de estos estudios no contaban con asignación al azar e incluyeron niños mayores de seis años, por lo que se excluyeron de esta revisión (ver"características de los estudios excluidos"). La aplicación de métodos científicos formales en esta revisión, entre ellos un protocolo arbitrado que estableció los métodos y el análisis planificado con antelación, probablemente explica las diferencias entre estos resultados y los de la revisión narrativa. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Administrar fármacos antipalúdicos a intervalos regulares (profilaxis de paludismo o tratamiento intermitente) disminuye el paludismo clínico, la anemia grave y los ingresos hospitalarios. Actualmente, no hay datos suficientes para saber si tales intervenciones preventivas repercuten en la mortalidad o si hay repercusiones perjudiciales sobre la salud cuando se interrumpe la profilaxis o el tratamiento intermitente. hay datos suficientes para justificar la implementación de estas intervenciones a gran escala. Hay algunos ensayos grandes en curso que evalúan el tratamiento intermitente que ayudarán a informar la política. Implicaciones para la investigación Es necesario evaluar aún más los beneficios del tratamiento intermitente y la profilaxis en las áreas de transmisión del paludismo perenne y estacional. Estos ensayos deben medir la mortalidad y tener seguimiento a largo plazo para examinar la repercusión potencial sobre la inmunidad natural de la persona. Estos estudios también podrían evaluar los posibles efectos sobre la susceptibilidad de los parásitos. Además, es necesario aclarar la hipótesis de que la administración conjunta de fármacos antipalúdicos y vacunas infantiles podría hacer que las vacunas fueran menos efectivas. Los ensayos también deben procurar asegurar que se usen estrategias confiables de vigilancia para detectar e informar adecuadamente los eventos adversos. Los ensayos actuales deben dar algunas respuestas a estas preguntas de investigación en un futuro próximo. La investigación para explorar los fármacos antipalúdicos alternativos para el tratamiento intermitente es una prioridad, ya que el aumento de la resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina puede comprometer los beneficios. AGRADECIMIENTOS El protocolo para esta revisión se desarrolló durante el Fellowship Programme que organizó el Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group) en noviembre de El UK Department for International Development (DFID) apoya este programa a través del Effective Health Care Alliance Programme en la Liverpool School of Tropical Medicine. Página 9

13 Este documento es resultado de un proyecto que financió DFID para el beneficio de los países en desarrollo. Los criterios expresados no son necesariamente los de DFID. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos Department for International Development UK Recursos internos University of Calabar NIGERIA Liverpool School of Tropical Medicine UK REFERENCIAS Referencias de los estudios incluidos en esta revisión Alonso 1993 {published data only} Alonso PL, Lindsay SW, Armstrong JR, Conteh M, Hill AG, David PH, et al. The effect of insecticide-treated bed nets on mortality of Gambian children. Lancet 1991;337(8756): *Alonso PL, Lindsay SW, Armstrong Schellenberg JR, Keita K, Gomez P, Shenton FC, et al. A malaria control trial using insecticide-treated bed nets and targeted chemoprophylaxis in a rural area of The Gambia, west Africa. 6. The impact of the interventions on mortality and morbidity from malaria. 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Results of 2 years of antimalarial chemoprophylaxis in the rural African area in the pilot zone of Bobo Dioulasso (Haute Volta) [Resultats de deux annees de chimioprophylaxie antipaludique en milieur rural africain dans la zone Página 11

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17 Lemnge ongoing Dr Martha Lemnge National Institute for Medical Research (NIMR) Amani Medical Research Centre P.O. Box 4 Amani Tanga Tanzania Tel: Fax: mlemnge@amani.mimcom.net Prof Brian Greenwood London School of Hygiene and Tropical Medicine 50 Bedford Square London WC1B 3DP UK Tel: Fax: Brian.Greenwood@lshtm.ac.uk Prof Thor G. Theander Centre for Medical Parasitology Institute for Medical Microbiology and Immunology University of Copenhagen Panum Institute 24.2 Blegdamsvej 3 DK-2200 Copenhagen N Denmark Tel: theander@cmp.dk. "Drug options for intermittent presumptive treatment for malaria in infants in an area with high resistance to sulfadoxine/pyrimethamine: an evaluation of short and long-acting antimalarial drugs". Ongoing study September Lemnge M, Greenwood B, Theander TG. Drug options for intermittent presumptive treatment for malaria in infants in an area with high resistance to sulfadoxine/pyrimethamine: an evaluation of short and long-acting antimalarial drugs. 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19 Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes tes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes tes Allocation concealment Study Methods Participants Alonso 1993 TABLAS Randomized controlled trial* Length of follow up: 1 year Number enrolled: 1898 children Inclusion criteria: children aged 6 months to 5 years Prophylaxis: weekly dose for 5 months (during rainy season) (1) Pyrimethamine-dapsone (Maloprim): 12.5 mg pyrimethamine and 50 mg dapsone; 952 children (2) Placebo: 946 children Nets: all used insecticide-treated nets (1) Clinical episodes of malaria (2) Death (3) Parasitaemia (4) Enlarged spleen Location: The Gambia (17 rural villages) Malaria transmission: seasonal/holoendemic B Bradley-Moore 1985 Quasi-randomized controlled trial* Length of follow up: 1 to 2 years Number enrolled: 449 infants Inclusion criteria: babies born in Gamzago between August 1976 and April 1978; enrolled as early after naming ceremony as possible (1 to 2 weeks of age) Exclusion criteria: residence outside Gamzago Prophylaxis: weekly chloroquine for 2 years; or monthly pyrimethamine until 1 year old or weekly until 2 years old (1) Chloroquine: 100 mg (< 1 year old) or 200 mg (1 to 2 years); 198 children (2) Pyrimethamine: 3.13 mg (< 1 year old) or 6.25 mg (1 to 2 years old); 66 children (3) Placebo: 185 children (1) Clinical episodes of malaria (2) Deaths (3) Severe anaemia (4) Parasitaemia (5) Mean packed cell volume (haematocrit) Location: Gamzago, northern Nigeria Malaria transmission: perennial/holoendemic B David 1997 Randomized controlled trial* Length of follow up: 1 year Number enrolled: 2000 children. Inclusion criteria: children living in the area aged 3 months to 6 years Página 16

20 Characteristics of included studies Interventions Outcomes tes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes tes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Prophylaxis: twice weekly for 1 year (1) Pyrimethamine-dapsone (Maloprim): 1.6 mg pyrimethamine for 3 to 11 months old, 3.1 mg for 1 to 4 years old, 9.4 mg for > 5 years old; 12.5 mg dapsone for 3 to 11 months old, 50 mg for 1 to 4 years, 75 mg for > 5 years old; 436 children (2) Placebo: 450 children We have not included the following two arms in this review: (3) Pyrimethamine-dapsone (Maloprim) and insecticide-treated nets: 467 children (4) Insecticide-treated nets: 470 children (1) Adverse events Location: Bo, Sierra Leone Malaria transmission: perennial B Desai 2003 Randomized controlled trial* Length of follow up: 1 to 2 years Number enrolled: 546 children Inclusion criteria: children aged 2 to 36 months; consent; mild anaemia (haemoglobin concentration 7.0 to 10.9 g/dl); aparasitaemia or parasite count < 20,000/cubic mm Exclusion criteria: intake of iron supplement; sulfadoxine-pyrimethamine treatment or blood transfusion within the last 2 weeks Intermittent treatment: sulfadoxine-pyrimethamine given every 4 weeks for 3 doses; iron given daily for 12 weeks (1) Sulfadoxine-pyrimethamine: 25 mg/kg sulfadoxine and 1.25 mg/kg pyrimethamine per tablet with 1/2 tablet for children < 10 kg or 1 tablet for children >/= 10 kg; 271 children (2) Iron (ferrous sulphate): 3 to 6 mg/kg/day; 139 children (3) Iron and sulfadoxine-pyrimethamine: 135 children (4) Placebo: 275 children (1) Clinical episodes of malaria (2) Severe anaemia (3) Death (4) Parasitaemia (5) Adverse events Location: Asemo, Bondo district, Western Kenya Malaria transmission: perennial/holoendemic A Greenwood 1988 Cluster randomized controlled trial (households)* Length of follow up: 1 year Number enrolled: 1488 children Inclusion criteria: age 3 to 59 months; resident in the area Prophylaxis: every 2 weeks for 1 year (1) Pyrimethamine-dapsone (Maloprim): 6.25 mg pyrimethamine and 25 mg dapsone with 1 tablet for 3 to 11 months old or 2 tablets for 1 to 4 years old; 783 children (2) Placebo: 705 children Página 17