Aspectos virológicos virus hepatitis b y hepatitis C

Transcripción

1 I Curso de Hepatitis B /C y co-infección VIH 2012 Sociedad Chilena de Infectología Aspectos virológicos virus hepatitis b y hepatitis C Implicancias en: - Establecimiento de una infección persistente - Tratamiento

2 VIRUS del latin: veneno Forma muy evolucionada de transferencia de material genético

3 Virus hepatitis B Elementos móviles de DNA

4 Virus hepatitis B Familia: Hepdnaviridae (Hepatotrópico DNA virus) Género: Orthohepdnaviridae (otro Avihepdanviridae) - Se estima que el virus tiene 19 millones de años (en ADN de aves) - El VHB es primariamente hepatotrópico (puede causar inflamación y necrosis) Se ha encontrado el VHB en linfocitos (sin evidencia de replicación) HBsAg HBcAg DNA polimerasa HBeAg Tamaño 42 nm Con envoltura Genoma DNA circular PB El VHB se clasifica en 4 serojpos: adr, adw, ayr, ayw basado en epítopes de la proteina de envoltura y en 10 genojpos (A H) variación seq genómica > 8%

5 Virus hepatitis B Virus Virus incompleto Concentración plasma: /ml / ml Una de las propiedades biológicas disjnjvas del VHB es la alta producción de parwculas sub- virales esféricas y filamentosas

6 100 Curso clínico de infección x virus Hepatitis B Según edad de adquisición Infección crónica % infección sintomádca 0 0 Al nacer 1-6 meses 7-12 meses 1-4 años Niños mayores y adultos Edad de Adquisición Fuente: CDC

7 Virus hepatitis B Ciclo replicación abreviado DNA viral ReXculo endoplásmico Core con DNA viral NUCLEO Transcripción reversa Episoma DNA viral Circular cerrado Reparación Core proteína P y pregenoma Pregenoma RNA CITOPLASMA

8 Virus hepatitis B Ciclo replicación El DNA queda en el núcleo como una unidad autonoma de replicación Virus no Jene integrasa Fase inicial ccc DNA acumula hasta 30 moléculas en el núcleo y se manjene ahí de por vida en la célula CITOPLASMA NUCLEO Pregenoma Transcriptos cortos VHB no es citopádco cápside Proteína P Proteínas superficie RE Blancos terapéuticos?

9 Virus hepatitis B RESPUESTA INMUNE VHB relajvamente invisible para la inmunidad innata Respuesta humoral AnJ HBsAg (neutralizante) AnJ HBeAg AnJ HbcAg CITOPLASMA NUCLEO Pregenoma Transcriptos cortos Respuesta celular Vigorosa respuesta CD4 y CD8: esta respuesta es responsable de la eliminación viral y de la patogenia de la enfermedad cápside Proteína P Proteínas superficie RE PERSISTECIA: respuesta LT CD8 inefecjva toleracia inmunológica

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11 Virus hepatitis C Familia: Flaviviridae (otros: fiebre amarilla, dengue) Género: Hepacivirus - Infecta sólo humanos (y chimpances) - El VHC es primariamente hepatotrópico, se ha documentado también infección de linfocitos B, células dendríticas y otras células. En pacientes coinfectados con VIH replicación baja en ganglios, pancreas, adrenales, Jroide, médula ósea, bazo. LP Tamaño Con envoltura Genoma RNA 1 hebra 9,6 KB RNA E1 y E2 El VHC se clasifica en 6 genodpos: 1 al 6 variación seq génica 30-40% y subjpos (a, b, c.) (variación 20%) Chile: G1 70% G2 3% G3 27%

12 Virus hepatitis C Proceso de entrada a hepatocito ParXcula en disdntas formas: - Asociadas a LDL y VLDL - asociadas a IgGs - virus libre Puerto colector y tráfico LDLR receptor lipoproteínas GAG Glicosaminoglicanos Proceso de entrada ocupa varios receptores Nature Review Microbiology 2007

13 Virus hepatitis C GENOMA Se transcribe en una poliproteína Importancia de las proteasas Poliproteína PepJdasa celular Serine proteasa viral proteínas

14 Virus hepatitis C Cliclo replicación Vida media del virus 2 días Replicación muy dinámica y productiva: - proceso citoplasmático viriones diarios - alta carga viral - alta tasa de mutaciones El virus no parece tener un efecto citopádco Nivel de inflamación del hígado no se correlaciona con carga viral La resolución de la viremia, asociada a enérgica respuesta CD4 y CD8 se asocia a inflamación hepájca (elevación enzimas) Resolución ocurre sólo en 20-25% de los casos en historia natural

15 Virus hepatitis C RESPUESTA INMUNE - Durante la infección aguda se induce una fuerte respuesta inmune humoral celular. - Si bien la infección persistente se asocia a una respuesta CD4 y CD8 más débil Durante la fase aguda, no hay buena explicación porqué esta repuesta es suficiente En el 20-30% que resuelve espontaneamente la infección - La ineficiencia del sistema inmune para resolver la infección no se ha dilucidado. Evidencias de posibles explicaciones VHC ha desarrollado variadas estrategias para evadir y contratacar la respuesta innmune: - Evasión de la respuesta inmune por alta producición de quasiespecies variación de epítopes queinducen respuesta anjcuerpos neutralizantes variación de epítopes que inducen respuestas citotoxica (CTL) - Interferencia de proteína virales con efectores de la respuesta inmune innata - VHC infecta e interfiere con la función de linfocitos B y T, células dendríjcas - VHC establece reservorios extrahepájcos

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17 gracias