Nuevos antiagregantes y anticoagulantes orales en pacientes con síndrome coronario agudo: riesgos y beneficios de su asociación

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1 Nuevos antiagregantes y anticoagulantes orales en pacientes con síndrome coronario agudo: riesgos y beneficios de su asociación Pascual Marco Servicio de Hematología y Hemoterapia. Departamento de Medicina Clínica de la Universidad Miguel Hernández. Hospital General Universitario de Alicante El síndrome coronario agudo (SCA) representa en la actualidad el 30% de las causas de muerte en el mundo occidental, y se asocia a factores de riesgo muy prevalentes en la población tales como el envejecimiento, obesidad, tabaquismo y estilo de vida sedentaria. El tratamiento actual general del SCA, prevención secundaria, es la combinación de dos antiagregantes plaquetarios: ácido acetilsalicílico (AAS) y una tienopiridina habitualmente clopidogrel (CPG). No obstante, la literatura nos indica que un 10% de los pacientes pueden tener recurrencia de la trombosis coronaria en el primer año del diagnóstico (1), lo que implica la necesidad de un planteamiento de mejora. Ese nuevo plan ha supuesto llegar a una situación más agresiva de tratamiento antitrombótico en la que se asocia uno o dos antiagregantes a un anticoagulante, asumiendo que el incremento del riesgo de sangrado estará balanceado de forma positiva con la prevención de nuevos episodios de SCA. En los pacientes con fi brilación auricular (FA), la terapia anticoagulante es necesaria para la prevención del ictus isquémico y embolismos arteriales, pero en algunos pacientes se asocia la FA a un SCA, lo que puede constituir una indicación de triple terapia antitrombótica, asumiendo el benefi cio/riesgo de sangrado vs. trombosis, de forma personalizada en cada paciente. Por otro lado, los avances en el tratamiento de los SCA permiten mejorar la supervivencia de los pacientes y su calidad de vida. Se calcula que aproximadamente entre el 5-7% de los pacientes con indicación de anticoagulación a largo plazo pueden precisar una terapia de revascularización cardiaca y por ende la asociación de dos antiplaquetarios. La combinación de AAS y CPG en la práctica clínica ha mejorado notablemente la aparición de nuevos episodios de SCA. Los nuevos antiagregantes, prasugrel y ticagrelor, han sido objeto de recientes estudios. Estos dos antiplaquetarios de forma general alcanzan un mayor grado de inhibición de la activación plaquetaria, no se afectan por los polimorfi smos del CYP2C19, y se asocian con una reducción signifi cativa de nuevos eventos isquémicos, pero con incremento del sangrado, no relacionado con el procedimiento de revascularización coronaria (2,3). Hay poca evidencia para poder establecer recomendaciones acerca de una estrategia adecuada en los pacientes con indicación de anticoagulación crónica y que precisan una revascularización coronaria. La mayoría de las publicaciones acerca de esta triple terapia suelen corresponder a estudios retrospectivos, y con resultados contradictorios (4). Sin embargo, una revisión de la literatura de Rubboli et al. (5), nos muestra, aunque con datos muy limitados, que la efi cacia superaría la seguridad, excepto en pacientes previamente catalogados de alto riesgo de sangrado. No obstante, la mayoría de los pacientes tenían indicación de triple terapia por periodos no superiores a 3 meses, por lo que la comparación de sangrados con otras modalidades de tratamiento no aporta diferencias estadísticamente signifi cativas. De la literatura se extrae la conclusión de que los pacientes con más episodios de sangrado corresponden a los de edad avanzada o a los que padecen patología gastrointestinal, y que la indicación debe ser personalizada, tras una adecuada valoración del riesgo (6). Hay pocos documentos de consenso para el manejo de la triple terapia antitrombótica, y se han publicado tras la revisión de estudios observacionales (7-9). El análisis conjunto de estos estudios en pacientes con FA y SCA con colocación de stent muestran que si se suspende la anticoagulación oral, dejando sólo la doble antiagregación, aparecen una mayor incidencia de eventos trombóticos que en aquellos pacientes que se trataron con triple terapia, pero con un signifi cativo incremento del sangrado (10). La Sociedad Europea de Cardiología (Working Group on Thrombosis) aconseja no suspender la anticoagulación en estos pacientes, establecer la triple terapia y considerar su duración de forma personalizada en función del tipo de stent y del riesgo de sangrado; recomendando el uso de stent metálicos, ajustando a un INR de 2-2,5 (11). En la misma línea, la ACCP ha publicado una guía para manejo de pacientes con FA y SCA, basados en el la escala de riesgo CHAD2 (7), recomendaciones similares del grupo de intervencionismo cardiovascular, que aconsejan suspender la anticoagulación en pacientes de bajo riesgo, y en los de alto riesgo mantener la triple terapia durante 6 meses (12). Sin embargo, un estudio con más de pacientes, aunque retrospectivo, publicado por un grupo danés, sugiere en estos casos por el

2 riesgo de hemorragia que se asocie la anticoagulación a un antiagregante (13). Para verifi car estos datos, el estudio WOEST incluye a 573 pacientes que aleatorizan a recibir triple terapia vs. anticoagulación y clopidogrel, concluyendo que el grupo de triple terapia no obtiene signifi cativamente mejores resultados de efi cacia, pero con un incremento del riesgo de sangrado (14,15). No obstante y evidenciando el poco acuerdo en la literatura, el estudio WOEST ha sido ampliamente criticado por su diseño, ya que predominaban los sangrados mayores y fatales, y se cambió en la doble terapia el clopidogrel por AAS (16). La aparición reciente de los nuevos anticoagulantes orales no antivitaminas K (antitrombínicos directos o anti factor X activado), entre cuyas ventajas está el perfi l farmacocinético estable, una menor interacción con otros fármacos y no precisar monitorización frecuente, abre una nueva opción para este grupo de pacientes de riesgo. Dabigatrán, rivaroxabán y apixabán son los tres nuevos anticoagulantes orales aprobados par la FDA para la prevención del ictus isquémico y embolismo en pacientes con FA, con mejor perfi l de seguridad cuando se compararon con warfarina, especialmente en la incidencia del ictus hemorrágico (17). Dabigatrán Dabigatrán es un antitrombínico directo, que ha desarrollado un programa de investigación clínica en cirugía ortopédica de alto riesgo, tromboembolismo venoso, FA y SCA (17). También está soportado por estudios farmacocinéticos y análisis de las interacciones farmacológicas, especialmente con el AAS y con el clopidogrel. Estos estudios de farmacocinética que asocian dabigatrán y AAS o dabigatrán y clopidogrel, muestran cambios en los parámetros farmacocinéticos, aunque los autores consideran que no tienen signifi cado clínico (18,19). Conclusiones similares se deducen de estudios de interacción con diclofenaco. A nivel de laboratorio no se ha observado efectos aditivos sobre la función plaquetaria cuando se han asociado ASS, clopidogrel o diclofenaco (18). El estudio PETRO, un fase II publicado en 2007 (20), es la primera evaluación de dabigatrán en pacientes con fi brilación auricular a dosis escaladas comparado con warfarina. Los pacientes se clasifi caron en 10 grupos de tratamiento en los que se combinaban en dosis diferentes del fármaco en estudio, con AAS a dosis de 81 mg y/o 325 mg una vez al día, y se comparaban con warfarina sola a INR: 2-3. Las hemorragias mayores se observaron en los pacientes que recibían 300 mg de dabigatrán dos veces al día y AAS. En estos pacientes, el comité decidió suspender el AAS. Sin embargo, con las otras dosis de dabigatrán no se observó un mayor número de sangrados dependientes de la asociación o no de AAS, a pesar de que los pacientes que combinaron ambos fármacos mostraban descensos signifi cativos de la excreción de tromboxano B 2. Mas recientemente, el estudio RE-DEEM (21) estudia el efecto de la asociación de dabigatrán a diferentes dosis con AAS y clopidogrel en pacientes con SCA durante 6 meses. Los resultados indican que la asociación de los tres fármacos con dosis crecientes de dabigatrán comparado con placebo suponía un incremento de los sangrados, siendo más signifi cativos a dosis más altas de dabigatrán (p < 0,001), que no contrapesan la menores tasas de eventos cardiovasculares. Los autores concluyen en la necesidad de hacer un ensayo en fase III, para analizar el balance efi cacia/seguridad. Por otro lado, el análisis de subgrupos del estudio RE-LY (22), y considerando que el 40% de los pacientes incluidos tenían asociación con ASS, no se observaron diferencias signifi cativas en cuanto a seguridad entre los pacientes que llevaban AAS respecto a los que no, el riesgo de sangrado tampoco era signifi cativamente diferente entre los pacientes con AAS y dabigatrán y AAS y warfarina. Estos resultados podrían trasladarse a los pacientes con FA y que precisen una intervención coronaria percutánea. Ribaroxabán Ribaroxabán, un inhibidor directo del factor X activado, también ha demostrado no ser inferior a la enoxaparina en la prevención del tromboembolismo venoso en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de prótesis de cadera y rodilla. Este fármaco, al igual que el anterior, tiene un amplio programa de ensayos clínicos. Los estudios RECORD en cirugía ortopédica mayor de prótesis de cadera y rodilla, EINSTEIN (enfermedad tromboembólica venosa), MAGELLAN (en pacientes con patologías médicas), el ROCKET AF, un ensayo en fase III, en profi laxis del ictus isquémico en pacientes con fi brilación auricular en el que se han incluido más de pacientes, en el que los pacientes son aleatorizados a rivaroxabán y warfarina (23). En dos publicaciones de Kubitza et al. (24,25) se estudia la infl uencia del AA en la farmacocinética, farmacodinamia, seguridad y tolerancia del rivaroxabán. Este estudio demostró que el AAS no altera los efectos del fármaco sobre la actividad anti-xa o las pruebas coagulantes. A su vez, demuestran que la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado no se ven afectados por rivaroxabán, no interaccionan entre sí, ni modifi ca la acción del AAS. Este ensayo demuestra que no hay una interacción

3 clínicamente relevante y que ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente a las dosis programadas. El estudio ATLAS ACS-TIMI 46 (26) es un fase II en pacientes con síndrome coronario agudo. En éste se administran dosis crecientes de rivaroxabán asociado a AAS o a AAS y clopidogrel. El diseño es de doble ciego con dosis escaladas (5-20 mg) de rivaroxabán. Incluyen pacientes, estabilizados tras un SCA, en los que además de las dosis del fármaco en estudio/placebo, a criterio del investigador, a los pacientes se les añade AAS sólo o AAS y clopidogrel. La seguridad fue evaluada por los sangrados clínicamente signifi cativos (TIMI escala), y la efi cacia por la muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus isquémico y nuevos episodios isquémicos que requieran revascularización coronaria. Los resultados muestran que rivaroxabán a 2,5 mg o 5 mg, ambos dos veces al día, son mejor que placebo en efi cacia, y respecto al sangrado se presenta de forma dosis-dependiente. Posteriormente se ha publicado el estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51 (27), un ensayo en fase III doble ciego que incluye a pacientes con SCA tratados con AAS y CPG (91%), que fueron aleatorizados a recibir rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día vs. 5 mg dos veces al día o placebo, con un seguimiento medio de 13 meses. Rivaroxabán, en ambas dosis, demostró una reducción del 16% de eventos con respecto a placebo(p = 0,008). La dosis de rivaroxabán de 2,5 mg dos veces al día presentó una reducción signifi cativa de las causas de muerte cardiovascular y por cualquier causa, y benefi cio de supervivencia respecto a la dosis de 5 mg dos veces al día. Respecto a la seguridad comparado con placebo, rivaroxabán incrementó la tasa de sangrado mayor y hemorragia intracraneal, sin embargo, la dosis de 2,5 mg se asoció a menos sangrados fatales que la de 5 mg (p = 0,04). Además, el tratamiento con rivaroxabán combinado con la terapia antiplaquetaria redujo en un 31% la trombosis del stent. Por ello, los autores concluyen que la asociación de rivaroxabán a dosis de 2,5 mg dos veces al día con la terapia antiagregante en pacientes con SCA puede considerarse una nueva estrategia en el tratamiento de estos pacientes. Hay publicaciones que analizan el efecto aditivo de naproxeno, AAS a dosis altas y clopidogrel cuando se asocia a rivaroxabán. En todos los casos se observa que rivaroxabán solo, no modifi ca las pruebas de la función plaquetaria. Naproxeno no tiene efectos clínicamente relevantes cuando se asocia a rivaroxabán, al igual que la asociación de AAS o clopidogrel. Y las alteraciones de función plaquetaria inducidas en los pacientes en tratamiento con AAS, naproxeno o clopidogrel no se potencian por rivaroxabán (18,19). Apixabán Apixabán también está desarrollando un amplio programa de estudios clínicos en cirugía ortopédica mayor de prótesis de rodilla (ADVAN- CE-1 y ADVANCE -2, fase III). En este último ensayo, apixabán fue superior a enoxaparina a dosis de 40 mg al día en la prevención del tromboembolismo venoso tras la prótesis de rodilla. El estudio AVERROES, un fase III en pacientes con fi brilación auricular, comparado con AAS, en pacientes que no podían recibir antivitaminas K, fue parado prematuramente dada la superioridad del fármaco (28). También, al igual que el resto de los nuevos anticoagulantes, el estudio ARISTOTLE (29) (fase III) en pacientes con fi brilación auricular, comparando apixabán con warfarina, mostró en sus resultados la superioridad de apixabán. El estudio APPRAISE (30) (fase II), cuyo objetivo es la prevención de eventos isquémicos en pacientes con síndromes coronarios agudos, incluye a pacientes, y los resultados globales indican que se observa un sangrado dosis dependiente de apixabán y una tendencia a la reducción de accidentes isquémicos. Es un estudio doble ciego controlado con placebo, con dosis escaladas de apixabán: 2,5 mg dos veces al día; 10 mg una vez al día; 10 mg dos veces al día y 20 mg una vez al día. En este estudio, todos los pacientes recibieron AAS y el 76% clopidogrel. La valoración de seguridad se realizó según la escala de la ISTH. Los autores indican que la asociación de apixabán a la terapia antiplaquetaria mostraba un incremento del sangrado dosis dependiente del fármaco en estudio. Respecto a la efi cacia, los resultados indican una tendencia a la mejoría pero no signifi cativa respecto a los eventos isquémicos. En los pacientes que recibieron una doble terapia antiplaquetaria se vio un claro incremento de sangrado clínicamente signifi cativo, y fue menos aparente en aquellos pacientes que sólo estaban con AAS. Paradójicamente, en los pacientes que sólo llevaban apixabán y AAS se observó un mayor grado de efi cacia, que en aquellos que estaban con apixabán, AAS y clopidogrel (los autores, no obstante, aconsejan tomar estos resultados con precaución y se debe esperar a los resultados de los estudios por subgrupos). La dosis de apixabán de 10 mg diarios parece la más adecuada en un subgrupo especial de pacientes de alto riesgo de eventos isquémicos, en los que sea necesario, además, asociar terapia antiplaquetaria. El estudio APPRAISE-2 (31) (fase III) en pacientes con SCA, incluyó a pacientes, que se aleatorizaron a 5 mg de apixabán dos veces al día vs. placebo, asociada a la terapia antiplaquetaria habitual, con un seguimiento medio de 241 días. Este estudio ha sido parado prematuramente ya que apixabán no demostró ser mejor que placebo en efi cacia, pero con un incremento signifi cativo del sangrado (p = 0,03), especialmente en la tasa de hemorragias intracraneales.

4 Apixabán y rivaroxabán son del mismo grupo farmacológico, inhibidores del factor X activado, sin embargo no han proporcionado resultados similares en pacientes con SCA que precisan triple terapia antitrombótica. Probablemente estas diferencias pueden estar relacionadas con el diseño y dosifi cación de los fármacos. El estudio APPRAISE-2 incluye un 10% de pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, sin embargo, en el estudio ATLAS ACS-2 se excluyeron los pacientes con infarto cerebral isquémico. También la dosis de rivaroxabán utilizada es más baja que en los ensayos de prevención del ictus isquémico en FA. Tal como concluye una revisión sobre este tema, las dosis bajas de anticoagulación pueden ser más adecuadas para los pacientes que precisen triple terapia en el caso de los fármacos anti X activado, no siendo igual en el caso del estudio RE-DEEM, en el que las dosis bajas de dabigatrán no demostraron mejor efi cacia, aunque el diseño del estudio no pretendió llegar a esa conclusión. Estos hallazgos apoyan el concepto de que una baja intensidad de inhibición del factor X activado puede ser más efectivo en la prevención secundaria de SCA (32). Sin embargo surge una nueva duda, ya que la dosis de rivaroxabán a 2,5 mg oral dos veces al día ha sido aprobada en Europa para la prevención secundaria del SCA asociada a antiagregación; pero no tenemos evidencia de que rivaroxabán a esa dosis baja pueda reducir el riesgo de infarto isquémico en pacientes con FA y SCA, por lo que la recomendación en estos pacientes, hasta que dispongamos nuevos datos, sería la asociación de los antiagregantes y un anticoagulante tipo antivitamina K. Hay considerables discrepancias en este tipo de pacientes, está en marcha un estudio (PIONEER AF) que valora dos estrategias de tratamiento una con rivaroxabán y otra con warfarina a dosis ajustadas en pacientes con FA y SCA tras la revascularización coronaria percutánea (33). conclusión La asociación de los nuevos anticoagulantes orales con la terapia antiplaquetaria debe ser completada con nuevos ensayos clínicos en fase III, que permitan optimizar la dosis del fármaco a fi n de mejorar su perfi l de seguridad, manteniendo o mejorando si cabe su efi cacia en pacientes seleccionados de alto riesgo para padecer nuevos episodios isquémicos. En el futuro, en el que aparecerán nuevos y más potentes fármacos antiplaquetarios, será preciso desarrollar nuevos estudios en los que podamos extraer conclusiones de cómo combinar los anticoagulantes con los antiplaquetarios, reconociendo que las dosis pueden cambiar con la práctica diaria, y que también puede depender de la técnica de revascularización empleada en cada caso, y adaptarla al riesgo de sangrado de cada paciente de forma individual. Referencias Bibliográficas 1. Go AS, Mozaffarian D, Roger Vl, et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update a report from the American Heart Association. Circulation 2012;127:e Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute cororary syndromes. N Engl J Med 2009;361: Wiviott Sd Baunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel vs clopidogre in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357: Orford JL, Fasseas P, Melby S, et al. Safety and effi cacy of aspirin, clopidogrel, and warfarin after coronary stent placement with indication of anticoagulation. Am Heart J 2004;147: Rubboli A, Di Pasquale G. Triple therapy of warfarin, aspirin, and thienopyridine for patients treated with vitamin k antgonist undergoing stenting. A review of evidence. Inter Emerg Med 2007;2: Holmes D, Kereiakes D, Kleirnan N, et al. Combining antiplatelet and anticoagulant therapies. JACC 2009;2: You JJ, Singer DE, Howard Pa et al. Antithrombotic therapy for atrial fi brillation : antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th edn. Amerincan College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141(suppl 2):e531S-75S. 8. Ruiz-Nodar JM, Marín F, Hurtado JA, et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fi brillation undergoing percuteneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. J Am Coll Cardiol 2008;51: Rossini R, Musumeci G, Lettieri C, et al. Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatetlet treatment requering oral anticoagulant therapy. An J Cardiol 2008;102:

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