Inhibición de PI3K en el tratamiento de los linfomas

Transcripción

1 Inhibición de PI3K en el tratamiento de los linfomas Juan-Manuel Sancho Servicio de Hematología Clínica Hospital Germans Trias i Pujol Institut Català d Oncologia jsancho@iconcologia.net Málaga, 18 de abril de 2015

2 Introducción PI3Ks (Phosphatidylinositol 3-kinases) son cinasas lipídicas que intervienen en regulación del ciclo celular, apoptosis, reparación del ADN, senescencia, angiogénesis, metabolismo celular y motilidad Transmiten señales de la superficie celular al citoplasma mediante la generación de segundos mensajeros phosphorylated phosphatidylinositols, que a su vez activan múltiples vías de cinasas, como las vías BTK, AKT, PKC, NFkappa-B, and JNK/SAPK Activación aberrante de PI3K en 1/3 neoplasias: mutaciones y amplificaciones de los genes PI3K pérdida de actividad regulatoria de PTEN mutaciones en receptores de tirosina-cinasas (EGFR y HER2) carcinogénesis y angiogénesis

3 PI3K Clase I Clase II Clase III Clase IA Clase IB PI3Kα PI3Kβ PI3Kδ PI3Kγ

4 PI3K en linfomas Gopal A et al

5 Inhibidores de PI3K Fármaco Diana Tumor Ensayos clínicos Idelalisib (CAL-101) P110 -δ LLC, LNH indolente, LCM III Buparlisib (BKM-120) P110 -αβγδ Mama, GBM, NSCLC, LBDCG IB/II GDC-0941 P110 -αβγ Mama, NSCLC, melanoma, endometrio, páncreas IB/II PX-866 P110 -αβγδ Ovario, próstata, GBM, NSCLC II GDC-0032 P110 -αγδ Mama, NSCLC I BAY P110-αβ LNH, esófago, sarcoma, páncreas I IPI-145 P110 -γδ LLC, LNH indolente, LCM I BEZ-235 P110 αβγδ / mtor Mama, GBM IB/II BYL-719 P110 -α Mama, cérvix, endomerio, ovario, cabeza/cuello IB/II BGT-226 P110 αβγδ / mtor Tumores sólidos, mama I/II PF P110 αβγδ / mtor Endometrio II GDC-0980 P110αβγδ / mtor Próstata IB/II GSK P110αβγδ /mtor Renal, vejiga I PF P110 αγ / mtor Tumor sólido, renal II XL-765 P110 αβγδ / mtor NSCLC, gliomas IB/II XL-147 P110 -αβγδ Tumor sólido, GBM I/II Akinleye et al, Journal of Hematology & Oncology 2013;6:88

6 Idelalisib (CAL-101, GS-1101) 5-fluoro-3-phenyl-2-[(S)-1-(9H-purin-6-ylamino)-propyl]-3H-quinazolin-4-one (CAL-101), es un inhibidor selectivo de p110δ Lanotti et al, Blood 2011;117:

7 - N= 65 pacientes con LNH indolente recaído/refractario ( 1 tratamiento previo, rituximab previo) - Fase 1, 8 cohortes: 50 mg/12h 100 mg/12h 150 mg/12h 200 mg/12h 350 mg/12h 150 mg/día 300 mg/día 150 mg/12h - Duración 48 semanas en primera fase (escalada de dosis) - Expansión en pacientes respondedores - Objetivos - Seguridad y toxicidad limitante de dosis (TLD) - RG, SLP, duración de respuesta, farmacocinética x 3 semanas (descanso 4ª semana) Blood 2014;123:

8 - Duración tratamiento con idelalisib 3,8 meses (0,3-41) - 70% discontinuaron el tratamiento en las primeras 48 semanas (principalmente por progresión) AE cualquier grado AE grado 3 Diarrea 36% 9% Fatiga 36% 3% Náuseas 25% 1% Erupción 25% 3% Escalofríos 20% - Fiebre 20% 3% Tos 19% 1% Neumonía 19% 17% Infección vías respiratorias altas 17% - Edema periférico 14% 3% Estreñimiento 12% - Insomnio 12% - Sudoración nocturna 12% - Vómitos 12% - Neutropenia 44% 23% Anemia 31% 5% Trombocitopenia 25% 11% AST/ALT 53% 23%

9 Categoría Total pacientes (n=64) < 150 mg/12h (n=35) 150 mg/12h (n=29) RG 47% 37% 59% RC 1,6% 0 3% RP 41% 31% 48% EE 39% 46% 31% Progresión 6% 11% 0 No evaluado 8% 6% 10% 46/54 (85%)

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11 Fase 2: idelalisib 150 mg/12h PO hasta progresión o intolerancia Pacientes (n=125) con LNH indolente 2 tratamientos previos, refractariedad (progresión < 6 meses) a rituximab y alquilantes Objetivos: Principal: RG (RC + RP) Gopal et al. N Eng J Med 2014; 370

12 Características de los pacientes Característica N (%) Edad mediana (extremos), años 64 (33-87) Tipo de linfoma Folicular Linfocítico bien diferenciado Zona marginal Linfoplasmocítico/MW 72 (58) 28 (22) 15 (12) 10 (8) Estadío III/IV 111 (89) Número de tratamientos previos 4 (2-12) Refractariedad a tratamiento previo Rituximab Alquilantes R-bendamustina R-CHOP Duración del tratamiento con idelalisib (meses) 125/125 (100) 124/125 (99) 47/60 (78) 40/56 (71) 6,6 (0,6-23,9)

13 Resultados Eficacia RG RC RP 71 (57%) 7 (6%) 63 (51%) EE 42 (34%) Tiempo hasta respuesta Duración respuesta SLP SG 1,9 meses (1,6-8,3) 12,5 meses (0,03-14,8) 11 meses 20 meses 110/122 (90%) Gopal et al. N Eng J Med 2014; 370

14 Resultados Toxicidad AE (cualquier grado) Diarrea 43% Fatiga 30% Náuseas 30% Tos 29% Fiebre 28% Anorexia 18% Disnea 18% Dolor abdominal 16% Vómitos 15% Erupción 13% AE 3 Diarrea 13% Neumonía 7% Disnea 3% Neutropenia 27% Anemia 2% Trombocitopenia 6% ALT/AST 13% SAE (48% cualquier grado) Diarrea y/o colitis 11% Fiebre 10% Neumonía 7%

15 Resultados Toxicidad - Colitis/diarrea grado 3 en 20 pacientes (16%) - Aparición a 6 meses (1-13) - 6 resolución espontánea / 6 interrupción definitiva /8 interrupción temporal - Elevación ALT/AST (48%) - Grado 1-2: normalización sin interrupción - Grado 3 (16 pacientes [13%]) - Aparición a 6 semanas (4-11) - Resolución tras interrupción en todos los casos, 14 (71%) reintroducido - Discontinuación en 25 (20%) pacientes (5 por ALT/AST, 6 por colitis/diarrea) - Reducción dosis en 42 (34%) pacientes ( ALT/AST, diarrea y neutropenia) - No cambios en Ig o en subpoblaciones de linfocitos T

16 - N= 40 pacientes con LNH manto recaído/refractario, mediana tratamientos 4 (1-14) - 8 cohortes: 50 mg/12h 100 mg/12h 150 mg/12h 200 mg/12h 350 mg/12h - Duración 48 semanas en primera fase (escalada de dosis) - Expansión en pacientes respondedores 150 mg/día 300 mg/día 150 mg/12h x 3 semanas (descanso 4ª semana) - Objetivos - Seguridad y toxicidad limitante de dosis (TLD) - RG, SLP, duración de respuesta, farmacocinética Blood 2014;123:

17 AE cualquier grado AE grado 3 Diarrea 40% 17% Náuseas 32% 5% Fiebre 27% - Fatiga 25% 2% Erupción 22% 2% Anorexia 20% 15% Infección vías respiratorias altas 20% - Astenia 17% - Estreñimiento 15% - Cefalea 15% - Tos 12% - Neumonía 12% 10% Vómitos 12% - Pérdida peso 12% - Neutropenia 30% 10% Anemia 22% 2% Trombocitopenia 20% 5% AST/ALT 60% 20% Categoría Total pacientes (n=40) < 150 mg/12h (n=24) 150 mg/12h (n=16) RG 40% 21% 69% RC 5% 0 13% RP 35% 21% 56% EE 47% 62% 25% Progresión 10% 17% 0 No evaluado 3% 0 6% DOR SLP 32/39 (82%) 2,7 meses (8,2 meses si <6 ttos previos) 3,7 meses (8 meses si < 6 ttos previos) Blood 2014;123:

18 3063 Durable responses following treatment with idelalisib in combination with rituximab, bendamustine, or both, in recurrent indolent NHL: Phase I/II results (de Vos et al ASH 2014) - Rituximab c/semana x 8 + idelalisib 150 mg/12h continuo - Rituximab-bendamustina c/28 días x 6 ciclos + idelalisib 150 mg/12h continuo - Bendamustina c/28 días x 6 ciclos + idelalisib 150 mg/12h continuo 79 pacientes (59 LF), tratamientos previos 3 (1-11), rituximab 98%, alquilante 86%, antraciclina 53% - RG 81% (RC 33%), SLP 32 meses - 75% R-idelalisib (25% RC), SLP 30 meses (DOR 28 meses) - 79% R-bendamustina-idelalisib (43% RC), SLP 37 meses (DOR no alcanzada) - 88% Bendamustina-idelalisib (36% RC), SLP 32 meses (DOR no alcanzada) - Toxicidad grado 3-4: diarrea 15%, rash 9%, NF 3%, fatiga 4%, neutropenia 41%, transaminasas 17% 3091 Unexpected and serious toxicity observed with combined idelalisib, lenalidomide and rituximab in relapsed/refractory B cell lymphomas: Alliance A and A (Smith et al ASH 2014) Lenalidomida mg x3 sem Lenalidomida mg x3 sem Lenalidomida mg x3 sem Idelalisib 150 mg/12h continuo en ciclos de 28 días R R R R 8 pacientes (7 LF, 1 LCM), Tratamientos previos 1 (1-7) Rituximab previo en todos 4 pacientes con toxicidad limitante de dosis: Elevación AST/ALT grado 4 Neumonía grado 3 Sepsis grado 4 Hipotensión y rash grado 3 Retirada rituximab

19 Fases 3

20 - Fase 3 (rituximab + idelalisib vs rituximab + placebo), 220 pacientes - RG 81% vs 13%, SLP no alcanzada vs 5,5 meses, SG (1 año) 92% vs 80%, SAE 40% vs 35% - No influencia de del17p o mutación TP53

21 Indicación idelalisib EMA: Linfoma folicular: en monoterapia si refractariedad a dos líneas de tratamiento anteriores LLC: en combinación con rituximab en pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento anterior o como tratamiento de primera línea si del17p o mutación TP53 en pacientes no adecuados para inmunoquimioterapia FDA: Linfoma folicular: en monoterapia si 2 líneas tratamientos previos LLBD: en monoterapia si 2 líneas tratamientos previos LLC: en recaída en combinación con rituximab si rituximab solo es una opción de tratamiento adecuado debido a otras comorbilidades

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23 Diarrea / colitis (1 muerte/1192 pacientes): efecto clase?, mecanismo desconocido Evaluación: anamnesis y EF, analítica, cultivos, colonoscopia (?) Diarrea grados 1-2 (aprox 1,5 meses [0-15,2]): mantener idelalisib, hidratación/dieta y loperamida. Revalorar en 24-48h Diarrea grado 3 (7,1 meses [ ]) y 2 no resuelta: suspender idelalisib, budesonida o corticoides (VO o IV) en función tolerancia oral; reintroducir idelalisib 100 mg/12h si resolución (excepto si grado 4) Hepatotoxicidad (1 muerte/1192 pacientes): evitar otros hepatotóxicos, monitorizar AST/ALT si elevación ALT/AST >3 5x LSN, mantener idelalisib ALT/AST >5 20x LSN, suspender temporalmente idelalisib, reintroducir a 100 mg/12h ALT/AST >20x LSN, supender permanentemente idelalisib Neumonitis (3 muertes/760 pacientes), histología similar a SDRA y neumonitis por hipersensibilidad ( inhibitores mtor?)

24 Inhibidores de PI3K Fármaco Diana Tumor Ensayos clínicos Idelalisib (CAL-101) P110 -δ LLC, LNH indolente, LCM III Buparlisib (BKM-120) P110 -αβγδ Mama, GBM, NSCLC, LBDCG IB/II GDC-0941 P110 -αβγ Mama, NSCLC, melanoma, endometrio, páncreas IB/II PX-866 P110 -αβγδ Ovario, próstata, GBM, NSCLC II GDC-0032 P110 -αγδ Mama, NSCLC I BAY P110-αβ LNH, esófago, sarcoma, páncreas I IPI-145 P110 -γδ LLC, LNH indolente, LCM I BEZ-235 P110 αβγδ / mtor Mama, GBM IB/II BYL-719 P110 -α Mama, cérvix, endomerio, ovario, cabeza/cuello IB/II BGT-226 P110 αβγδ / mtor Tumores sólidos, mama I/II PF P110 αβγδ / mtor Endometrio II GDC-0980 P110 -αβγδ / mtor Próstata IB/II GSK P110 -αβγδ /mtor Renal, vejiga I PF P110 αγ / mtor Tumor sólido, renal II XL-765 P110 αβγδ / mtor NSCLC, gliomas IB/II XL-147 P110 -αβγδ Tumor sólido, GBM I/II Akinleye et al, Journal of Hematology & Oncology 2013;6:88

25 Duvelisib (IPI-145) A phase 1 evaluation of duvelisib, a PI3K-δ,γ inhibitor, in patients with relapsed/refractory indolent NHL (Abstract 802, Flinn et al ASH 2014) Duvelisib shows activity in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma (Abstract 803, Horwitz et al ASH 2014) A phase Ib study of duvelisib in combination with bendamustine, rituximab or bendamustine/rituximab in select subjects with lymphoma or CLL (Abstract 4422, Flinn et al ASH 2014) 32 pacientes (LF, marginal, MW) Edad años, 59% > 3 tratamientos previos Dosis 25 mg/ 12h (hasta 75 mg/12h) RG 65% (16% RC) Toxicidad g 3: AST/ALT 41% Diarrea 22% (mediana 144 días) Neutropenia 31% 33 pacientes (LNH T cutáneo y LTP) Edad años, tratamientos previos 4 (1-11) RG 42% (47% en LTP, 2/15 RC) Toxicidad g 3: AST/ALT 36% Rash 21% Neutropenia 15% 32 pacientes (19 LNH, 13 LLC) RG 81% (10% RC) Toxicidad g 3: AST/ALT 20% Rash 16% (25% en R-benda-duvelisib) Neutropenia 28% (38% en R-benda-duvelisib)

26 Phase 2A study of copanlisib, a PI3K-α,δ inhibitor, in patients with indolent NHL (Abstract 1701, Dreyling et al ASH 2014) A phase 2 study of buparlisib (BKM120, pan-class I PI3K inhibitor) in patients with relapsed/refractory DLBCL (Abstract 1718, Younes et al ASH 2014) A phase I dose escalation study of RP6530 (PI3K-δ,γ inhibitor) in patients with relapsed/refractory hematologic malignancies (Abstract 3043, Scarfo et al ASH 2014) 33 pacientes (LF, LLC, marginal, LLBD) Edad años, 91% rituximab previo Dosis 0,8 mg/kg/iv, días 1, 8, 15 cada 28 días RG 47% (47% LF, 38% LLC) Toxicidad g 3: HTA 49% Neutropenia 30% Hiperglucemia 30% 26 pacientes Edad años, tratamientos previos 3 (1-12) RG 12% ( RC 4%), EE 19% Toxicidad g 3: Hiperglucemia 23% Neutropenia 8% 9 pacientes (6 LNH, 2 LLC, 1 MM) Dosis mg /12h No TLD Relación entre dosis y parámetros farmacocinéticos Ublituximab, a novel glycoengineered anti-cd20 antibody in combination with TGR-1202 (PI3K-δ inhibitor) in heavily treated and high risk CLL and B- cell lymphoma (Abstract 801, Lunning et al ASH 2014) TGR-1202 es un inhibidor oral PI3Kδ (1 vez/día) sin hepatotoxicidad Ublituximab es un anticd20 con > ADCC que rituximab 21 pacientes (LLC, LF, LBDCG) RG 80% (incluidos LLC 17p) No TLD ni hepatotoxicidad

27 Conclusiones PI3K son cinasas implicadas en supervivencia y crecimiento celular y constituyen una nueva diana en el tratamiento de neoplasias hematológicas En neoplasias derivadas de linfocitos B existe activación aberrante de p110-δ (PI3K clase IA) por activación de BCR o de otros receptores de la membrana Idelalisib es un inhibidor selectivo de p110-δ de administración oral con gran actividad en neoplasias linfoides B En linfoma indolente: Monoterapia : RG 57%, SLP 11 meses Combinación con rituximab +/- quimioterapia: RG 80%, SLP 3 años En LLC: eficaz (RG >80%) combinado con rituximab, incluso del17p o TP53 Toxicidad característica: diarrea (5-6 meses), elevación transaminasas Nuevos inhibidores PI3K: duvelisib, copanlisib, buparlisib