-Introducción Tiroiditis linfocítica crónica autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto) Tiroiditis subaguda (granulomatosa)...

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1 Patología de Tiroides: Alonso Alvarado Índice por temas: -Introducción Tiroiditis linfocítica crónica autoinmunitaria (tiroiditis de Hashimoto) Tiroiditis subaguda (granulomatosa) Tiroiditis fibrosante (Tiroiditis de Riedel) Tiroiditis subaguda no dolorosa Hiperplasia difusa (Enfermedad de Graves) Bocio multinodular Nódulos tiroideos Introducción Adenomas Carcinomas Carcinoma papilar Carcinoma folicular Carcinoma indiferenciado (anaplásico) Carcinoma Medular

2 Introducción: Las enfermedades que afectan a la glándula tiroides son múltiples y complejas, sin embargo, son responsables de cuadros sindrómicos limitados bien descritos y en general bien aceptados. En el documento que se presenta a continuación, después de una breve explicación de las manifestaciones clínicas generales para los cuadros de hiper e hipotiroidismo, la descripción se basará principalmente en los hallazgos morfológicos de las distintas entidades patológicas que afectan a la glándula. En un extremo del espectro de manifestaciones clínicas encontramos al paciente hipertiroideo caracterizado clínicamente por datos de hiperfunción metabólica que incluyen pérdida de peso, hiperactividad, sudoración, palpitaciones, hipertensión, alteraciones del sueño y el estado anímico, etc. La gran mayoría de los casos de hipertiroidismo son debidos a la enfermedad de Graves (ver más adelante), mientras que otras posibles causas incluyen tiroiditis subaguda, bocio multinodular, neoplasias tiroideas, etc. En la contraparte a la hiperfunción tiroidea encontramos el hipotiroidismo caracterizado clínicamente por letargo, cansancio, ganancia de peso, bradicardia, dificultad para concentrarse, mixedema en grados variables de la piel, etc. La mayoría de los cuadros de hipotiroidismo son por causas adquiridas, dentro de las cuales la más frecuente es la tiroiditis de Hashimoto, sin embargo otras etiologías de importancia en este rubro incluyen ablación de la tiroides (en el marco de tratamiento de hipertiroidismo), tiroidectomía, deficiencia de iodo y afectación tiroidea por fármacos (litio, metimazol y propiltiouracilo). Aunque una minoría, los cuadros de hipotiroidismo congénito también son de gran importancia debido a que suelen afectar el desarrollo normal desde los primeros días de vida, lo cual puede condicionar progresión hacia el cuadro clínico bien descrito de cretinismo caracterizado por déficit mental de moderado a severo, alteraciones en el desarrollo esquelético, talla baja, rasgos faciales toscos, etc. Tiroiditis linfocítica crónica autoinmunitaria (Tiroiditis de Hashimoto): Las características macroscópicas son variables, por ejemplo, en pacientes más jóvenes con formas tempranas de la enfermedad es más probable que haya bocio difuso mientras que en pacientes adultos con diagnóstico más tardío es más frecuente encontrar marcada atrofia de la glándula. De manera general, a la evaluación macroscópica, la glándula aparece más grande de lo normal, con una coloración blanquecina-amarillenta y con endurecimiento justificado por la fibrosis característica de la enfermedad. Aunque menos frecuente, puede ocurrir que el bocio sea un tanto más irregular dando a la glándula un aspecto lobulado o incluso con nódulos prominentes dominantes. 2

3 Bocio difuso con aspecto lobulado en paciente con tiroiditis de Hashimoto Corte macroscópico de tiroides en paciente con tiroiditis de Hashimoto. Nótese que a pesar de ser menos frecuente, en este caso se pueden distinguir dos nódulos de tamaño dominante respecto al bocio difuso que afecta al resto de la glándula. Al corte la superficie es blanquecina-amarillenta debido a la extensa fibrosis 3

4 Atrofia de la glándula tiroides en paciente con tiroiditis de Hashimoto de larga evolución Los hallazgos histopatológicos clásicos incluyen infiltrado mononuclear formado por monocitos, linfocitos y plasmocitos; organización nodular del infiltrado inflamatorio; grados variables de fibrosis; atrofia marcada de los folículos tiroideos; y presencia de células de Hurthle que corresponden a células foliculares metaplásicas con citoplasma eosinofílico granulado. Imagen microscópica de tiroiditis linfocítica crónica autoinmunitaria. A este bajo aumento se puede apreciar el infiltrado monocelular dispuesto en nódulos con centro germinal que junto a la presencia de fibrosis invaden el parénquima tiroideo causando atrofia folicular 4

5 Imagen a bajo aumento que muestra la organización en nódulos a lo largo de todo el parénquima glandular Acercamiento a los nódulos que permite distinguir el centro germinal y el infiltrado mononuclear predominante. Además, en la esquina superior izquierda puede notarse la marcada atrofia de los folículos tiroideos 5

6 Imagen microscópica de tiroiditis linfocítica crónica autoinmunitaria con acercamiento al infiltrado linfocítico predominante y al cambio metaplásico de las células foliculares evidenciado por la presencia de eosinofilia y citomplasma granulado (células de Hurthle) Tiroiditis subaguda (granulomatosa): Al igual que la tiroiditis de Hashimoto la tiroiditis subaguda es mucho más frecuente en mujeres que en hombres, con una prevalencia 4:1. Se han propuesto los virus como los posibles desencadenantes de esta patología, encontrándose dentro de los posibles agentes causales el virus Coxsackie, el adenovirus y el virus de la papera. El cuadro clínico clásico incluye un bocio difuso doloroso y discreto en la mayoría de los casos que se asocia a un cuadro inicial y autolimitado de tirotoxicosis. Los hallazgos microscópicos son muy similares a los encontrados en la tiroiditis de Hashimoto, e incluyen infiltrado monocítico, linfocítico y plasmocítico en nódulos, atrofia de folículos tiroideos y presencia de células gigantes multinucleadas frecuentemente rodeando por lagos de coloide. 6

7 Acercamiento a un foco con células gigante multinucleada en un paciente con tiroiditis subaguda Acercamiento a una células gigante multinucleada en un paciente con tiroiditis subaguda 7

8 Tiroiditis fibrosante (Tiroiditis de Riedel): Se trata de una tiroiditis crónica muy poco común, en la cual la glándula se caracteriza por fibrosis extensa con pérdida importante del parénquima tisular. Es característico que la fibrosis se extienda más allá de la cápsula, por lo que pueden presentarse adherencias hacia tráquea y estructuras aledañas que condiciones estridor o disfonía. Su diagnóstico es importante para diferenciar del carcinoma de tiroides con metástasis regional. Estos pacientes suelen presentar eutiroidismo, sin embargo hasta un 30% presentan hipotiroidismo con la evolución del padecimiento. Bocio masivo y sin dolor en paciente con tiroiditis de Riedel. Nótese el crecimiento irregular de la glándula y el compromiso obvio a estructuras vecinas Corte microscópico teñido con tricrómico de Massón para evidenciar la extensa fibrosis a lo largo de todo el parénquima 8

9 Tiroiditis subaguda no dolorosa: Se trata de una forma de tiroiditis muy poco frecuente considerada muy relacionada a la tiroiditis de Hashimoto, lo cual es evidenciado por la presencia de anticuerpos antitiroideos en esta enfermedad. La mayoría de los pacientes que padecen tiroiditis subaguda no dolorosa tiene bocio difuso discreto no doloroso que frecuentemente se asocia a datos clínicos y de laboratorio propios de hiperfunción tiroidea (muy difícil de distinguir del bocio difuso tóxico). La historia natural de la enfermedad es peculiar debido a que a pesar de que el estado hipertiroideo es característico, este puede alternar con periodos de hipo y eutiroidismo. Una variante de importancia es la tiroiditis subaguda post-parto que es muy similar a la patología antes descrita con la diferencia que se desencadena después del embarazo. Estas pacientes suelen comenzar su patología pocas semanas después del parto con bocio difuso sin dolor y con datos de hipertiroidismo, sin embargo este estado se considera autolimitado con progresión al estado eutiroideo en los meses siguientes. Hiperplasia difusa (Enfermedad de Graves): Al estudio macroscópico, el hallazgo más importante es el agrandamiento de la glándula de forma difusa que al corte evidencia una superficie rojiza similar a la del músculo esquelético. Microscópicamente, los cambios histopatológicos más relevantes incluyen proliferación de células foliculares perceptible por la formación de pseudopapilas (sin eje fibrovascular) hacia el interior del coloide; coloide con borde festoneado; e infiltrado linfocítico Imagen macroscópica a bajo aumento que muestra hiperplasia importante de los folículos tiroideos 9

10 Acercamiento a un folículo hiperplásico que muestra la fromación de pseudopapilas y el aspecto dentado o festoneado de la superficie del coloide Acercamiento que permite observar infiltrado mononuclear importante rodeando folículos hiperplásicos con pseudopapilas y bordes dentados del coloide 10

11 Bocio multinodular: Se trata del crecimiento de múltiples nódulos en la tiroides que provoca un bocio pavimentoso de tipo multinodular. Debido a sus manifestaciones clínicas, es la entidad patológica que más frecuentemente se confunde con neoplasias. Ni la etiología ni la fisiopatología del bocio multinodular se conocen por completo, sin embargo es bien sabido que la mayoría de los pacientes con esta patología se mantiene en estado eutiroideo, aunque un porcentaje importante puede presentar hipertiroidismo (usualmente subclínico), en cuyo caso hablamos de un bocio multinodular tóxico. Al macro, el tamaño del bocio es variable, siendo extremo en algunos pacientes y menos importante en otros. Se distinguen múltiples nódulos con material gelatinosos correspondiente al coloide, y es frecuente el hallazgo de hemorragias, calcificaciones y zonas de necrosis. Al micro, se distinguen folículos tiroideos muy grandes similares a quistes con abundante coloide y con epitelio plano. También hay zonas de hiperplasia, similares a las vistas en la enfermedad de Graves. Independientemente del grado de afectación de la glándula, la cápsula no debe mostrar indicios de invasión o infiltración. Imagen de una paciente con bocio multinodular. Nótese el agrandamiento asimétrico de la glándula con nódulos muy evidentes 11

12 Aspecto macroscópico de una glándula tiroides con bocio multinodular. Nótese el agrandamiento asimétrico con múltiples nódulos dominantes Imagen por gamagrafía que muestra la captación irregular de iodo radioactivo por parte de los diferentes nódulos a lo largo de la glándula 12

13 Imagen de bajo aumento del parénquima tiroideo. Nótese la dilatación quística de varios folículos con una cantidad incrementada de coloide en su interior Acercamiento a varios folículos agrandados por la gran cantidad de coloide. Nótese que las células foliculares antes cúbicas, ahora aparecen prácticamente planas 13

14 Imagen a bajo aumento que muestra agrandamiento quístico de algunos folículos tiroideos así como datos de hiperplasia folicular, especialmente en la región central de la imagen Nódulos tiroideos: Introducción: Los nódulos tiroideos son verdaderos tumores que pueden ser generados tanto por crecimientos neoplásicos como no neoplásicos. Dentro de los principales nódulos no neoplásicos encontramos los propios del bocio multinodular y algunas formas de quistes tiroideos; mientras que las variedades neoplásicas incluyen a los adenomas y a las diferentes variedades de carcinomas. De manera general, la relación entre nódulo benigno y maligno es aproximadamente 10:1, sin embargo existen varios factores que valen la pena tomar en cuenta y que nos ayudan a diferenciar de forma inicial y no definitiva entre los diferentes tipos de nódulos que hemos mencionado: -Un nódulo solitario tiene mayor probabilidad de ser neoplásico. -Un nódulo en paciente joven o en varón, tiene mayor probabilidad de ser neoplásico. -Un nódulo caliente (hiperfuncional en la gamografía) tiene mayor probabilidad de ser adenoma que carcinoma. 14

15 -Los antecedentes de radioterapia en cuello se asocian a una mayor incidencia de carcinomas tiroideos. Adenomas: Se trata de nódulos, usualmente aislados de tamaño variable y que en general no se consideran como precursores de procesos malignos. Debido a que se originan a partir de células foliculares frecuentemente se les denomina como adenomas foliculares. La gran mayoría de estos son hipofuncionales (nódulos fríos en la gamografía), sin embargo una proporción escasa son funcionales, por lo que pueden causar tirotoxicosis. Algunas de las alteraciones genéticas que se han identificado incluyen intermediarios de las vías de señalización MAP y PI3K. Al estudio macroscópico, los adenomas típicos son masas bien delimitadas por una cápsula, que suelen medir aproximadamente 3 cm de diámetro. El color del nódulo es variable y oscila entre gris y marrón. En lo adenomas más grandes pueden encontrarse quistes y zonas de hemorragia y necrosis. Al estudio microscópico se identifican células similares a las normales que suelen formar folículos más pequeños y con poco coloide. Puede ocurrir que estas células tengan un citoplasma eosinofílico y granular, en cuyo caso se clasifican como adenomas de Hurthl (hallazgo sin importancia clínica). Al tratarse de una neoplasia endócrina, la atipia celular y la presencia de mitosis no justifican el diagnóstico de carcinoma. La distinción definitiva del carcinoma debe basarse en la invasión de la cápsula y de tejido vecinos. Corte macroscópico de un nódulo bien delimitado de aproximadamente 4 cm de diámetro con datos de hemorragia en su superficie de corte 15

16 Corte macroscópico de un nódulo bien delimitado por cápsula fibrosa de aproximadamente 1cm de diámetro Imagen a bajo aumento de un adenoma de tiroides que muestra separación del tejido normal por una cápsula delgada de tejido fibroso. A este aumento puede notarse el menor tamaño y la menor cantidad de coloide en los folículos que integran el adenoma 16

17 Acercamiento a la cápsula delgada de un adenoma que permite distinguir entre el parénquima normal en la esquina inferior derecha y el tejido del adenoma en la esquina superior izquierda, integrado por formaciones foliculares pequeñas con escaso coloide Acercamiento a la cápsula delgada (señalada por una flecha azul) de un adenoma que permite distinguir entre el parénquima normal (indicado por una flecha amarilla) y el tejido del adenoma (indicado por la flecha roja) 17

18 Acercamiento a los folículos tiroideos de menor tamaño y con escaso coloide (indicado por flechas amarillas). Recuérdese que la presencia de atipia nuclear o cuerpos mitóticos no es suficiente para llevar a cabo el diagnóstico de carcinoma Carcinomas: En cuanto a la prevalencia del carcinoma de tiroides, en el adulto es ligeramente mayor para mujeres, sin embargo en los extremos de la vida (infancia y senectud), la prevalencia se iguala. De manera general se distinguen 4 tipos de carcinomas, de los cuales 3 se origina a partir de las células foliculares y uno a partir de las parafolicualres: 1. Carcinoma papilar: Se trata del carcinoma de tiroides más frecuente, representando hasta el 85% de los casos, y presentándose con mayor frecuencia entre los 25 y los 50 años de edad. Al estudio macroscópico, puede simular un adenoma debido a la presencia de cápsula y escaza invasión, sin embargo en casos más clásicos se identifica como una masa invasiva o bien como un quiste con proyecciones papilares hacia su interior. Cuando se trata de masas grandes, entonces el hallazgo de hemorragias, calcificaciones y necrosis es frecuente. 18

19 Corte macroscópico de una masa infiltrante de color blanquecina bien delimitada con diámetro aproximado de 3 cm que corresponde a un carcinoma papilar Corte macroscópico de una lesión quística de aproximadamente 2 cm de diámetro. Nótese el crecimiento papilar intraquístico 19

20 Al estudio microscópico, se identifican varios aspectos morfológicos que facilitan el diagnóstico e incluyen patrón de crecimiento papilar con ejes fibrovasculares bien definidos; cambios nucleares identificados por cromatina dispersa con núcleos en cristal esmerialdo (en ojos de la huérfana Annie), pseudoinclusiones nucleares y presencia de surcos intranucleares; y cuerpos de psamoma formados por áreas de calcificación. Debe considerarse que existen muchas variantes del carcinoma papilar, de las cuales la más común es la variante folicular, en la cual se identifican células clásicas del carcinoma papilar (cambios nucleares clásicos) pero con una disposición folicular. Acercamiento al epitelio de un carcinoma papilar que muestra células con cambios nucleares característicos que incluyen cristal esmerilado y presencia de surcos intranucleares. Las células se disponen a lo largo de ejes fibrovasculares para formar papilas. La flecha señala un cuerpo de psamoma en el centro de la imagen 20

21 Acercamiento al epitelio maligno que muestra cambios nucleares clásicos (vidrio esmerilado y surcos intranucleares) y disposición en papilas Acercamiento al epitelio maligno que muestra cambios nucleares clásicos (vidrio esmerilado y surcos intranucleares) y disposición en papilas 21

22 El pronóstico en general para este tipo de neoplasia es muy bueno, ya que la supervivencia a los 10 años alcanza inclusive el 95%. Es interesante destacar que la presencia de metástasis regional a un ganglio no afecta negativamente el pronóstico. Algunos casos pueden cursar con diseminación hematógena y metástasis a pulmón. 2. Carcinoma folicular: Son los segundos carcinomas más frecuentes de tiroides representando entre el 5 y el 15% de los casos y comúnmente asociados a deficiencia de yodo. Suelen ser masas únicas delimitadas (muy similares a adenomas) o bien muy infiltrativas. Histológicamente, la ausencia de las características nucleares del carcinoma papilar sirven para diferenciarlo de este último, sin embargo la distinción con el adenoma es muy difícil en casos de muy poco invasión. El criterio último para distinguir entre el carcinoma folicular y el adenoma folicular debe ser la presencia de invasión a la cápsula o bien a tejido periférico. Debido a que esta neoplasia muestra una tendencia importante a metástasis por vía hematógena, el pronóstico depende por completo del grado de metástasis. Imagen a bajo aumento de un carcinoma folicular que muestra focos de invasión a la cápsula y tejido periférico. Debido a la similitud con las formaciones foliculares del adenoma, el único hallazgo para establecer el diagnóstico de carcinoma es el de invasión 3. Carcinoma indiferenciado (anaplásico): Representado menos del 5% de los casos de carcinoma de tiroides, se trata de una neoplasia originada de las células foliculares con muy mal pronóstico y con un grado de anaplasia muy importante manifestado por la presencia de células multinucleadas y fusiformes (simples o mixtos). También es frecuente encontrar focos de carcinoma folicular y medular. 22

23 Acercamiento a las células epiteliales malignas que muestran una morfología predominantemente fusiforme con alto grado de atipia celular Acercamiento a las células epiteliales malignas que muestran morfología fusiforme y multinuclear con alto grado de atipia celular 23

24 4. Carcinoma medular: Representan el 5% de los carcinomas de tiroides. Se trata de una neoplasia neuroendócrina originada de las células parafoliculares de la tiroides, por lo que producen calcitonina (la mayoría también producen antígeno carcinomembrionario), lo cual tiene utilidad diagnóstica. El 70% de los carcinomas medulares son esporádicos, mientras que el porcentaje restante se asocian a síndrome como los MEN1 y MEN2. La evaluación macroscópica de esta neoplasia es poco específica, ya que pueden ser masas delimitadas o bien infiltrativas, usualmente de color gris a marrón y con presencia de zonas de hemorragia, necrosis y calcificación.al micro se distinguen células fusiformes poligonales que se organizan para formar nidos o trabéculas. También es frecuente encontrar depósitos de amiloide, que se distinguen fácilmente por medio de la tinción rojo congo. Acercamiento a las células malignas de un carcinoma medular. Nótese la disposición de las células poligonales y fusiformes en pequeños nidos o trabéculas dispuestas entre acúmulos irregulares de amiloide Imagen microscópica de un carcinoma medular teñido con rojo Congo y expuesto a luz polarizada. Es evidente la coloración verdosa de los depósitos de amiloide característicos de esta variedad del carcinoma de tiroides 24

25 A B Las imágenes A y B muestran cortes microscópicos de un carcinoma medular de tiroides. A es un corte teñido con H&E que permite observar la distribución en nidos y trabéculas de las células malignas dispuestas entre nidos de amiloide. La imagen B muestra la positividad de las células malignas a cromogranina, lo cual indica la naturaleza neuroendócrina de esta neoplasia Esta neoplasia suele hacerse evidente debido a la presencia de un nódulo tiroideo (casi siempre frío) en el cuello, sin embargo, una minoría de casos pueden manifestarse como síndromes paraneoplásicos (síndrome carcinoide, síndrome de Cushing, etc.) Independientemente de la presentación clínica, en general el pronóstico es muy malo debido a la alta tendencia de estos tumores a metastatizar. 25