Actas Urológicas Españolas

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1 Actas Urol Esp. 2012;36(6): Actas Urológicas Españolas ARTÍCULO ORIGINAL Análisis multivariante de factores predictivos de evolución en litiasis renal E. Pieras a,, J. Ruiz b, A. Vicens a, G. Frontera a, F. Grases c y P. Pizá a a Servicio de Urología, Hospital Universitario Son Espases, Palma de Mallorca, España b Servicio de Urología, Hospital Universitario Joan XXIII, Tarragona, España c Laboratorio de investigación en Litiasis Renal, Universidad Islas Baleares, España Recibido el 22 de agosto de 2011; aceptado el 29 de septiembre de 2011 Disponible en Internet el 20 de diciembre de 2011 PALABRAS CLAVE Litiasis renal; Análisis multivariante; Factores predictivos; Evolución Resumen Objetivo: Realizar un análisis estadístico multivariante de factores epidemiológicos, clínicos y bioquímicos que permitan identificar las variables que independientemente puedan predecir la evolución de la litiasis renal, definiendo así un grupo de riesgo con peor evolución. Material y métodos: Estudio analítico, descriptivo, retrospectivo sobre 248 pacientes visitados en nuestro centro en el periodo Se ha realizado análisis univariante (Chi-cuadrado) y multivariante (regresión logística) de posibles factores predictivos epidemiológicos (sexo, edad), clínicos (antecedentes personales de litiasis, número, localización caliciar y tamaño de cálculos, bilateralidad) y bioquímicos (bioquímica urinaria y composición del cálculo) en relación con la evolución de la litiasis renal (limpio o persistencia renal). Resultados: Con un seguimiento medio de 60 meses (IC 95% = 52,5-67,4) observamos una persistencia global de litiasis renal en 121 pacientes (48,8%), estando limpios de litiasis 127 pacientes (51,2%). El análisis univariante describe como variables asociadas a mayor persistencia de litiasis la edad, el número de litiasis, la localización calicilar, la bilateralidad, la composición bioquímica urinaria y la composición bioquímica del cálculo; de todas estas variables, en el análisis multivariante solo mantienen significación estadística la edad inferior a 47 años, la bilateralidad, la localización calicilar y la composición química de la litiasis (oxalato cálcico dihidrado). Conclusiones: Existe una elevada persistencia de litiasis renal. La edad inferior a 47 años, la bilateralidad, la localización calicilar y la composición química de la litiasis (oxalato cálcico dihidrato) son factores asociados a mayor persistencia de litiasis renal de forma independiente. Estos factores señalan un grupo con peor evolución clínica, en los que deberíamos replantear estrategias diagnósticas y terapéuticas más individualizadas AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Autor para correspondencia. Correo electrónico: 32477apa@comb.es (E. Pieras) /$ see front matter 2011 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi: /j.acuro

2 Análisis multivariante de factores predictivos de evolución en litiasis renal 347 KEYWORDS Kidney stone; Multivariate analysis; Risk factor; Predictive factor; Natural history Multivariate Analysis of Predictive Factors in the Evolution of Renal Lithiasis Abstract Objective: To perform a multivariate statistical analysis of epidemiological, clinical and biochemical factors that make it possible to identify the variables that can independently predict the course of renal lithiasis, thus defining a group at risk of worse evolution. Material and methods: A retrospective, descriptive and analytic study was in a cohort of 248 patients with kidney stones treated in our center from 2003 to A univariate (chisquare) and multivariate analysis (regression model) of possible epidemiological predictive factors (age, gender), clinical data of stones (number, localization, size and bilaterality) and biochemical factors (urinary composition, stone composition) were analyzed. Results: Based on a mean follow-up of 60 months (95% CI: ) we observed a global persistence of kidney stones in 121 patients (48.8%), 127 patients being stone-free (51.2%). The univariate analysis describes the following variables as being associated to greater persistence of lithiasis: age, number of stones, calyceal localization and bilaterality, urinary biochemical composition, and stone biochemical composition. In regards to all of the above variables, only age less than 47 years, bilaterality, stone localization and chemical composition of the lithiasis (oxalate calcium dehydrated) were significantly associated to a major risk of persistence of kidney stones. Conclusion: There is a high persistence rate of kidney stones. Patient age inferior to 47 year, calyceal localization, bilaterality, and biochemical composition of stones (oxalate calcium dihydrate) are independent factors associated to higher persistence rate of kidney stones. These factors indicate a risk group with a worse clinical prognosis in which we should reconsider more individualized diagnostic and therapeutic strategies AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Material y métodos A pesar de los continuos avances tecnológicos incorporados al tratamiento de la litiasis renal (endourología y litotricia extracorpórea por ondas de choque), la incidencia y prevalencia de la litiasis renal ha ido aumentando progresivamente en los últimos años; en EE.UU. se ha observado un aumento del 37% en los últimos 20 años y en Alemania se ha observado en la última década un aumento en la incidencia del 0,54% hasta el 1,47%, alcanzando una prevalencia del 4,7% 1,2 ; más concretamente, en España encontramos una incidencia del 0,73% y una prevalencia del 5,06% 3. Además de esta alta incidencia y prevalencia, hay que señalar su elevada tasa de recurrencia de hasta el 13% durante el primer año, el 35% a los 5 años y el 50% a los 10 años 4 ; por lo tanto, debemos considerar la litiasis renal como una enfermedad crónica, con un elevado gasto sanitario en asistencia, tratamiento y seguimiento, siendo el motivo de ingreso más frecuente en los servicios de urología, y el motivo más frecuente de asistencia a urgencias en urología. Por todo ello, resulta interesante estudiar factores predictivos de su evolución clínica; el presente estudio pretende valorar conjuntamente una serie de factores distintos (factores epidemiológicos, clínicos y bioquímicos), que puedan predecir la evolución de la litiasis, en un intento de definir grupos de riesgo que nos permitan diseñar estrategias de tratamiento y seguimiento más individualizadas, basadas en la evidencia científica, aspecto difícil de alcanzar si tenemos en cuenta la etiología multifactorial de la litiasis renal. Estudio analítico, descriptivo y retrospectivo sobre una base de datos de pacientes con litiasis renal atendidos en nuestro centro durante el periodo y en la que conocemos la información epidemiológica, clínica y bioquímica que se ha señalado anteriormente. De una base inicial de 330 pacientes entraron en el análisis 248 por disponer en ellos de todos los datos analizados en el estudio; de ellos, el 65,7% (163 pacientes) fueron tratados con litotricia extracorpórea por ondas de choque, el 21,3% (53 pacientes) expulsaron la litiasis espontáneamente, el 8,4% (21 pacientes) fueron tratados con ureteroscopia y el 4,4% (11 pacientes) con nefrolitotomía percutánea. Todos los datos analizados como posibles factores predictivos fueron recogidos en el primer episodio del paciente. La variable dependiente, principal y objetivo fundamental del estudio es la evolución final; en esta se han considerado dos posibilidades: persistencia (que engloba aquellos casos que resultaron fracaso terapéutico y los casos de nueva aparición de litiasis) y estar limpios de litiasis. Todos los pacientes son evaluados dos meses después del tratamiento con pruebas de imagen (estudio radiológico simple y/o ecográfico), solicitándose entonces el estudio bioquímico urinario y del cálculo. La evolución final es la que se presenta en el último control realizado durante su seguimiento. Una vez realizado el tratamiento y resuelto el episodio se realizan controles anuales con radiología simple, ecografía y sedimento urinario. Hemos dividido a las variables independientes introducidas en el estudio en factores epidemiológicos (sexo, edad), clínicos (antecedentes personales de litiasis, número,

3 348 E. Pieras et al Tabla 1 Valores de riesgo litógeno en suero y orina Suero Orina Ca (mg/dl) >10,2 Ca >250 (mujer) >300 (varón) P (mg/dl) >4,5 Mg <70 Mg (mg/dl) <1,8 P >1.200 Acido úrico (mg/dl) >6,5 Acido úrico >600 (mujer) > 800 (varón) Creatinina (mg/dl) >1,2 Creatinina >2.000 Oxalato >40 Citrato <350 Fitato <1,0 Cistina >150 ph <5,5 >6,0 localización y tamaño de los cálculos, bilateralidad) y bioquímicos (bioquímica urinaria y composición del cálculo) en relación con la distinta evolución de la litiasis renal (persitencia versus limpio de litiasis). En las variables epidemiológicas hemos recodificado la edad en intervalos mayor o menor de 47 años, ya que es en este intervalo donde hemos encontrado diferencias significativas en relación con la evolución. En las variables clínicas hemos considerado como antecedentes litiásicos aquellos pacientes con antecedentes de litiasis renal previa expulsada. La localización de la litiasis la hemos definido en calicilar, piélica y ureteral. La bilateralidad existe cuando se demuestra por estudio radiológico la existencia de litiasis bilateral en el momento de entrada en el estudio. Se ha considerado multiplicidad cuando existe litiasis renal en dos o más localizaciones distintas comprobadas radiológicamente. El tamaño de los cálculos lo hemos analizado comparando cálculos mayores o menores a 1 cm, ya que es el tamaño medio. En las variables bioquímicas hemos considerado la composición química de los cálculos en 4 grupos en función de su componente principal, englobando así el 90% de toda la muestra (oxalato cálcico monohidrato, oxalato cálcico dihidrato, hidroxiapatita y ácido úrico) con el objetivo de simplificar el estudio. El estudio de los cálculos ha sido realizado con microscopía estereoscópica Optomic, espectrometría por infrarrojos Brucker IFS 66 y microscopía electrónica de barrido acoplada a microanálisis mediante rayos X. Las bioquímicas urinarias estaban constituidas por una muestra de orina de dos horas para saber el ph (Crison), y de orina de 24 horas para saber los niveles de ácido úrico, calcio y citratos. Hemos considerado riesgo de cristalización de sales cálcicas presente cuando constatamos una calciuria elevada, y/o hipocitraturia, y riesgo de cristalización de ácido úrico cuando existe hiperuricosuria y/o hiperuricemia y/o ph urinario < 5,5, en función de la experiencia previa y de la literatura 5. Los valores de referencia están detallados en la tabla 1. La evolución final de la litiasis renal la dividimos en dos posibilidades: limpios y persistencia, con el objetivo de analizar la variable dependiente con un carácter dicotómico y poder realizar una regresión logística binomial. El análisis estadístico univariante ha sido realizado con Chi-cuadrado para analizar cada variable por separado y relacionarla con la evolución final (limpio o persistencia). El análisis multivariante ha sido realizado con una regresión logística binomial con el método condicional, incluyendo las variables que en el análisis univariante resultaron ser estadísticamente significativas. Hemos considerado significación estadística cuando la p es 0,05. Resultados Con un seguimiento medio de 60 meses (IC 95% = 52,5-67,4) observamos persistencia de litiasis renal en 121 pacientes (48,8%), estando limpios de litiasis 127 pacientes (51,2%). La edad media es de 44 años. El 69,7% (173) son hombres y el 30,3% (75) mujeres. El 54,8% (136) tienen antecedentes personales de litiasis renal expulsiva previa, frente a un 45,2% sin antecedentes (112). En la distribución de las variables denominadas clínicas la mayoría de los casos era una litiasis única (75%) frente a múltiple (25%), unilateral (78%) frente a bilateral (22%), y la localización principal renal es calicilar (40%) frente a piélica (20%), siendo la ureteral el resto (40%). El tamaño medio de los cálculos es de 10 mm (tabla 2). Podemos observar cómo la mayoría de los pacientes (78%) tenían un riesgo de cristalización de sales cálcicas positivo, mientras que el riesgo de cristalización de ácido úrico es muy inferior (15%). La composición química de los cálculos más frecuentemente observada es oxalato cálcico dihidrato (47%), seguida de oxalato cálcico monohidrato (26%), fosfato cálcico (19%) y ácido úrico (8%) (tabla 2). El análisis estadístico univariante realizado con Chicuadrado relacionando cada variable con la evolución final (limpio o persistencia), muestra diferencias significativas a favor de mayor persistencia cuando la edad es inferior a 47 años, la litiasis es múltiple, la localización es calicilar, la litiasis es bilateral, el riesgo de cristalización de sales cálcicas es positivo y los cálculos son de oxalato cálcico dihidrato (tabla 2). El análisis multivariante de regresión logística binaria con las variables que resultaron ser significativas en el análisis univariante confirma la edad (< 47 años), la bilateralidad, la localización calicilar y los cálculos de oxalato cálcico dihidrato como variables independientemente asociadas a mayores tasas de persistencia (tabla 3). Discusión Hay que destacar la elevada persistencia de la litiasis renal del 48,8%. Estudios previos con un seguimiento similar al nuestro cifran esta persistencia en un 28-60% 4,6-9. La mayoría de los autores hablan en general de recurrencia, englobando la verdadera recurrencia (cálculos nuevos) y la persistencia (mismo cálculo); nosotros también los hemos incluido en la misma variable, pero nos parece más adecuado denominarla persistencia, pues este término incluye los fracasos terapéuticos y los casos de recurrencia (cálculos nuevos). Respecto al efecto de los aspectos epidemiológicos observamos cómo el sexo no parece ser un factor diferencial respecto a la evolución de los pacientes. Sin embargo, la

4 Análisis multivariante de factores predictivos de evolución en litiasis renal 349 Tabla 2 Resumen de variables analizadas y resultado del análisis univariante Variables Frecuencia (%) Recurrencia/persistencia Limpios Chi-cuadrado Sexo Hombres 173 (69,7) 82 (46,4) 91 (53,6) N.S. Mujeres 75 (30,3) 33 (44,1) 42 (55,9) Edad < 47años 155 (62,5) 91 (58,6) 64 (41,4) 0,05 > 47años 93 (37,5) 44 (47,6) 49 (52,4) Antecedentes litiasis Sí 112 (45,1) 62 (55) 50 (45) N.S. No 136 (54,9) 73 (53,8) 63 (46,2) Tamaño de cálculo < 1 cm 124 (50) 70 (56,4) 54 (45,6) N. S. > 1 cm 124 (50) 76 (61,2) 48 (38,8) Número Única 187 (75,4) 85 (45,7) 102 (54,3) 0,001 Múltiple 61 (24,6) 44 (72,7) 17 (27,3) Lateralidad Unilateral 195 (78,6) 93 (47,7) 102(52,3) 0,001 Bilateral 53 (21,4) 41 (77) 12 (23) Localización Calicial 96 (38,7) 65 (68,1) 31 (31,9) 0,003 Piélico 57 (23) 32 (55,4) 25 (44,6) Ureteral 95 (38,3) 42 (44,2) 53 (55,8) Riesgo cristalización Ca Sí 194 (78,2) 113 (58) 81 (42) 0,048 No 54 (21,8) 23 (42) 31 (58) Riego cristalización Ur Sí 33 (13,2) 15 (45) 18 (55) N.S. No 215 (86,8) 116 (53,8) 99 (46,2) Composición cálculo Ox Ca dihidrato 113 (45,6) 78 (64,4) 35 (35,6) 0,003 Ox Ca monohidrato 68 (27,4) 32 (46,8) 36 (53,2) Fosfato cálcico 47 (19) 17 (37) 30 (63) Acido úrico 20 (8) 9 (46) 11 (54) N.S: no significativo. Tabla 3 Análisis multivariantes de las variables que resultaron significativas en el análisis univariante Variables Valor p Hazard ratio (IC 95%) Edad (>/< 47 años) 0,047 0,54 (0,29-0,99) Número (único/múltiple) 0,571 - Lateralidad (bilateral/unilateral) 0,001 3,78 (1,76-8,12) Localización (piélico, ureteral/calicial) 0,049 0,55 (0,30-0,99) Riesgo cristalización Ca 0,381 - Composición del cálculo 0,001 Oxalato cálcico dihidrato 0,038 3,15 (1,06-9,31) Oxalato cálcico monohidrato 0,435 1,55 (0,51, 4,69) Fostato cálcico 0,546 0,69 (0,20-2,29) Ácido úrico 0,546 0,69 (0,20-2,29)

5 350 E. Pieras et al edad se asocia a una peor evolución de forma independiente; en edades inferiores a 47 años comprobamos mayores tasas de persistencia. Varios autores también han observado que a edades más jóvenes existen mayores tasas de recurrencia y peor evolución clínica De todos los factores clínicos analizados observamos cómo el número de litiasis (multiplicidad), la bilateralidad y la localización calicial están asociadas a mayores tasas de persistencia, aunque solo la bilateralidad y la localización calicial de forma independiente. El número de litiasis (multiplicidad) implica mayores tasas de persistencia, ya que al igual que la bilateralidad implica mayor número y carga litiásica y, lógicamente, más posibilidades de que algún resto litiásico persista en el tiempo. La localización calicial tiene peor evolución, pudiéndose esto deber a que tienen una expulsión más difícil que la pelvis renal, al ser cavidades más cerradas y más lejanas a la salida del riñón. En un estudio más amplio que el nuestro, y analizando factores predictivos de respuesta a la litotricia externa, se demuestra cómo la localización (renal frente a ureteral), el número (multiplicidad) y la historia previa de litiasis renal son factores asociados a una peor evolución 7,12. También el tamaño de los cálculos, así como los antecedentes personales de litiasis previa, han sido descritos como factores predictivos de evolución, aunque nosotros no hemos obtenido estos resultados Cuando analizamos la influencia de la bioquímica urinaria y de la composición del cálculo en la evolución global, podemos observar claramente que el riesgo de cristalización de sales cálcicas (hipercalciuria y/o hipocitraturia) es un factor asociado a mayor tasa de persistencia, aunque no de forma independiente. Varios estudios están de acuerdo en que la hipercalciuria y la hipocitraturia son trastornos urinarios asociados a mayores tasas de recurrencia 15-17, por lo que nuestros resultados estarían de acuerdo con ellos. Estos factores por sí solos no son predictores, como lo prueba el hecho de que sujetos sanos sin litiasis tengan también alteraciones urinarias 18,19 ; sin embargo, posiblemente en conjunción con otros factores sí que tienen valor predictivo, como sugieren los estudios que demuestran que la hipercalciuria e hipocitraturia, cuando se asocia a la presencia de nucleantes heterogénos (por ejemplo restos poslitotricia), inducen su crecimiento 15,20,21 ; de hecho, varios estudios confirman mejores resultados en el tratamiento de la litiasis cuando al tratamiento del cálculo (litotricia intra o extracorpórea) se le asocia un tratamiento médico orientado al trastorno urinario asociado La mayoría de estudios diseñados para definir factores predictivos en litiasis renal han sido realizados sobre la litiasis oxalocálcica en general; a nosotros nos parecía interesante analizar también la litiasis úrica y la de hidroxiapatita, pues corresponde al 32% de la muestra estudiada (11 y 18); este aspecto adquiere más importancia cuando observamos que la composición química de los cálculos es factor independiente predictivo. Hay que destacar que la litiasis de oxalato cálcico dihidrato es la que más persistencia tiene, seguida por la de oxalato cálcico monohidrato, la de hidroxiapatita y la de ácido úrico. Estos resultados parecen lógicos al ser la litiasis de oxalato cálcico dihidrato la que más se asocia a hipercalciuria e hipocitraturia, conocidos como factores de riesgo litógeno 5. Otros autores han podido observar diferentes cifras de recurrencia litiásica en relación con la composición de los cálculos, y con resultados similares, aunque no han podido definirlos como factores predictivos independientes en relación con la evolución 12,27. Somos conscientes de que este estudio puede tener los sesgos propios de un diseño retrospectivo y de la propia naturaleza multifactorial del tema a tratar; de hecho, no hemos comentado la posible influencia de la dieta, el estilo de vida y factores socioeconómicos. Tampoco hemos analizado el papel que desempeña el tratamiento médico, pues consideramos que las indicaciones y la duración de los mismos no eran uniformes, por lo que los resultados no serían representativos. A pesar de todo ello, y teniendo en cuenta estas limitaciones, nos parece interesante resaltar que este estudio permite definir un grupo de riesgo con peor evolución; la estratificación del riesgo de progresión de la litiasis renal deber realizase en función de su etiología ultifactorial y su conocimiento nos permitirá definir estrategias de tratamiento, seguimiento y prevención más individualizadas, con el objetivo de mejorar la evolución y la calidad de vida del paciente litiásico; otros estudios de mayor volumen y seguimiento así lo demuestran Conclusiones Existe una elevada persistencia de la litiasis renal. Los pacientes con edad inferior a 47 años, enfermedad bilateral, localización calicial y con cálculos de oxalato cálcico dihidrato tienen mayor riesgo de persistencia de su enfermedad. Estos pacientes constituyen un grupo de riesgo con peor evolución clínica, y en ellos deberíamos replantearnos opciones terapéuticas más intensas o agresivas y fomentar las medidas preventivas. Financiación Este trabajo ha sido becado por la Fundación para la Investigación en Urología con la beca Rafael Mollá y Rodrigo Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Stamatelou KK, Francis ME, Jones CA. Time trends in reported prevalence of Kidney stones in the United States: Kidney Int. 2003;63: Hesse A, Brandle E, Wilbert D, Kohrmann KU, Alken P. Study on the prevalence and incidente of urolithiasis in Germany comparing the years 1979 vs Eur Urol. 2003;44: Sánchez-Martín FM, Millán F, Esquena S, Segarra J, Rousaud F, Martínez-Rodríguez R, et al. 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