TRATAMIENTO A LARGO PLAZO PARA LITIASIS RENAL CON CITRATO DE POTASIO

Transcripción

1

2 TRATAMIENTO A LARGO PLAZO PARA LITIASIS RENAL CON CITRATO DE POTASIO Francisco R. Spivacow, Armando L. Negri, Ana Polonsky, and Elisa E. Del Valle RESUMEN: OBJETIVO Evaluar los cambios urinarios metabólicos inducidos por el tratamiento sostenido de citrato de potásico en pacientes que presentan hipocitraturia (H Cit) o un ph urinario excesivamente ácido (UAUpH), y determinar la tasa de remisión en aquellos pacientes tratados por más de 24 meses. MÉTODOS Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de 215 pacientes adultos con cálculos renales recurrentes, quienes tenían sólo como factores de riesgo metabólico urinario hipocitraturia (n = 95) o ph urinario excesivamente ácido (n = 120) y habían sido tratados con citrato de potasio por más de 3 meses. RESULTADOS En los pacientes con H Cit (55 hombres y 40 mujeres, con una edad media de 43 ± 14 años), el tratamiento con citrato de potasio (Dosis promedio de 48 ± 14.7 meq / día) provocó un aumento sustancial del citrato urinario, alcanzando niveles normales, tanto del potasio urinario y el ph, como del potasio sérico. En los pacientes con UAUpH (73 hombres y 47 mujeres; con una edad media 48.7 ± 12 años), el tratamiento con citrato de potasio (Dosis promedio de 42.8 ± 15.5 meq / día) produjo un aumento significativo en el ph urinario, potasio y ácido úrico. La tasa de remisión fue estudiada en 35 de estos pacientes, cuya mediana de seguimiento fue de 31.6 ± 14.3 meses. Todos estos pacientes recibieron una dosis promedio de citrato de potasio de 45.4 ± 15.2 meq / día. En 91% de estos pacientes, no hubo reaparición de los cálculos renales, estos resultados fueron similares tanto para los pacientes con H Cit y como para los paciente con UAUpH. CONCLUSIONES El tratamiento con citrato potásico corrige las anormalidades metabólicas en pacientes con Hcit y UAUpH. Esto se asoció con una tasa de remisión muy elevada de litiasis renal. doi : /J. Urology El citrato es una importante sustancia inhibidora del tracto urinario, el cual forma complejos solubles con el calcio. Reduce la saturación del fosfato de calcio y del oxalato de calcio, inhibiendo la cristalización y el crecimiento de los cálculos renales. Como resultado de esto, se disminuye la formación de cálculos 3

3 que contienen calcio. (1,2) La hipocitraturia se observa frecuentemente en pacientes con cálculos renales idiopáticos. Varios estudios han demostrado que los pacientes con cálculos renales de oxalato de calcio tienen una menor excreción de citrato que los pacientes reclutados como grupo control. (3,4) Sin embargo, esta diferencia no es estadísticamente significativa en todos los casos, (5,6) o los valores de citrato urinario pueden superponerse entre las sustancias formadoras de cálculos de oxalato de calcio y los paciente normales. (7) El citrato de potasio es un tratamiento fisiológicamente significativo para la nefrolitiasis de calcio hipocitratúrica, ya que proporciona una carga alcalina que afecta el manejo renal del citrato aumentando el citrato urinario. El tratamiento con citrato de potasio ha demostrado ser eficaz para los pacientes con cálculos renales asociados con hipocitraturia primaria o secundaria. (8) El citrato de potasio también es fisiológicamente significativo para el tratamiento de la litiasis renal por ácido úrico, ya que proporciona una carga alcalina que aumenta el ph urinario, que es el principal determinante para la solubilidad del ácido úrico. (9) Los pacientes con cálculos de ácido úrico con frecuencia tienen un ph de la orina excesivamente ácido, condición antes llamada diátesis gotosa. (10) Recientemente, Cicerello et al (11) demostraron que el tratamiento con citrato alcalino incrementa la tasa de aclaramiento de los fragmentos residuales en pacientes con oxalato de calcio y de cálculos infecciosos después de la utilización de litotricia extracorpórea por ondas de choque (ESWL). En otro estudio, el tratamiento con citrato redujo la tasa de recurencia post ESWL, tanto en pacientes sin cálculos, como en los pacientes con fragmentos residuales. (12) Los objetivos de nuestro estudio fueron: 1. Evaluar los cambios inducidos por el tratamiento sostenido con citrato de potasio en la excreción del citrato urinario y el ph en los pacientes con diagnóstico de nefrolitiasis por oxalato de calcio o por ácido úrico, en quienes los factores de riesgo metabólicos urinarios sean hipocitraturia o un ph urinario excesivamente ácido. 2. Evaluar la recurrencia de cálculos renales en los pacientes con hipocitraturia y un ph urinario excesivamente ácido tratados con citrato de potasio por más de 24 meses. PACIENTES Y MÉTODOS Se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de 215 pacientes adultos con cálculos renales recurrentes, cuyo único factor de riesgo metabólico urinario fue la hipocitraturia (HCit, n = 95) o un ph urinario excesivamente ácido (UAUpH, n = 120) y pacientes que habían sido tratados con citrato de potasio por más de 3 meses. Los pacientes fueron estudiados inicialmente con un protocolo ambulatorio, y al tiempo se mantuvo su dieta habitual. En este protocolo se incluyeron 2 muestras de orina de 24 horas, seguida de una muestra de orina de 2 horas de ayuno recogida en la mañana del día siguiente junto con una muestra de sangre venosa. La orina recolectada se debía mantener en refrigeración y se realizó un análisis de calcio, creatinina, ácido úrico, citrato, oxalato, cistina, y magnesio. El volumen de orina se midió en las dos muestras de orina de 24 horas, y el ph urinario post miccional se determinó de manera inmediata. Los pacientes fueron estudiados por lo menos un mes posterior de un episodio de cólico renal, y se esperó hasta que los resultados fuesen negativos en el cultivo de orina. Los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml / min), inmovilización prolongada, o aquellos que tomaban fármacos que podrían afectar el metabolismo mineral (corticoides, diuréticos y anticonvulsivantes) no fueron evaluados. La hipocitraturia fue definida como una excreción de citrato urinario < 350 mg /24 h (1.8 mmol / 24h). Decidimos cambiar el nombre de la condición denominada diátesis gotosa como ph urinario excesivamente ácido (UAU), cuando el ph urinario fuese < 5.5 por lo menos en dos ocasiones durante el mismo día. Se prescribió la dosis de citrato de potasio necesaria para corregir cualquier anormalidad metabólica urinaria presente, ya sea el ph de la orina o la hipocitraturia. La dosis utilizadas por cada paciente se determinaron mediante un reporte enviado por cada paciente según el número de sobres que habían ingerido diariamente durante el último mes. Los pacientes tomaron entre meq / día. Cabe señalar que a los pacientes se les proporcionó recomendaciones generales para disminuir la formación de cálculos. A todos los pacientes se les aconsejó aumentar la ingesta de líquidos, mantener una dieta baja en sal, y un consumo moderado de carne roja y calcio. Tabla 1. Respuesta al tratamiento con citrato de potasio en pacientes con hipocitraturia. 4 5

4 El seguimiento de los pacientes se los realizó de forma ambulatoria cada 3 meses, y se les solicitó una muestra de orina de 24 horas y de sangre venosa, las cuales fueron obtenidas para realizar las mismas pruebas a las que fueron sometidos antes del tratamiento. En los pacientes que tuvieron un seguimiento durante más de 24 meses y que estaban tomando citrato de potasio, también se evaluó el riesgo para la formación de nuevos cálculos. Se definió como recurrencia litiásica al paso espontáneo o a la eliminación de un cálculo que no se encontraba reportado en la historia clínica del paciente, la documentación sobre la formación de nuevos cálculos, o el crecimiento de los cálculos pre existentes, evaluados mediante un examen cuidadoso al momento del reclutamiento y durante el seguimiento con estudios de imagen. MÉTODOS El calcio urinario fue medido mediante un electrodo iónico específico usando un analizador automático SYNCHRON CX3 Delta (Beckman Instruments, Brea, CA), utilizando una muestra acidificada. El magnesio urinario se midió con un analizador Synchron CX4 automatizado mediante Magnesium Reagent Synchron Sistems (Calmagite). Tanto la creatinina sérica, como la urinaria se midió mediante el método cinético de Jaffe con el mismo analizador automático. El ácido úrico urinario fue medido en una muestra alcalinizada para prevenir su precipitación mediante el método de la uricasa. El citrato urinario se determinó mediante un procedimiento enzimático que utiliza reactivos de Sigma Aldrich (St. Louis, MO). El oxalato urinario (probado en una muestra acidificada) se determinó mediante un procedimiento enzimático (Trinity Biotech, Bray, Wicklow, Irlanda). El sodio y el potasio fueron medidos con el autoanalizador Synchron CX3. El ph urinario fue medido con un electrodo de ph en la muestras de orina obtenidas inmediatamente posterior a la micción. La reacción de Brand se utilizó para descartar el diagnóstico de cistina. No se han calculado los valores relativos con la sobresaturación o los defectos provocados por la acidificación urinaria. Todos los pacientes recibieron citrato de potasio, en un sobre que contiene 30 meq en forma de polvo, en dosis variables (generalmente de 30 meq 1 3 veces al día). ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los datos se expresan como media ± una desviación estándar. Se utilizó el promedio de las dos muestras de orina para los cálculos. Se comparó el perfil metabólico urinario antes del tratamiento con citrato de potasio con los valores obtenidos en el último control durante el tratamiento con citrato de potasio. La significancia fue establecida mediante la prueba t de Student para los datos que fueron correlacionados. Se consideró un valor significativo cuando la P < RESULTADOS PACIENTES CON HIPOCITRATURIA Los pacientes que presentaron hipocitraturia fueron 55 hombres y 40 mujeres (relación hombre / mujer, 1.37:1). La edad media fue de 43 ± 14 años, con una altura de 1.66 ± 0.1 m, peso de 71.9 ± 15 kg, y el índice de masa corporal 25.8 ± 4.5. La mediana de seguimiento fue de 6 meses (rango entre 3 a 60 meses). La dosis media de citrato de potasio fue de 48 ± 14.7 meq / día. En este grupo de pacientes, se observó un aumento significativo en citraturia (97.7%), kaliuria (56.5%), natriuria (13.6%), potasio sérico (2.8%), y del ph urinario. También se observó una disminución en la relación calcio urinario / citrato en 24 horas (51%), pero no en la calciuria (Tabla 1). No se observaron cambios en el resto de los exámenes solicitados. PACIENTES CON PH URINARIO EXCESIVAMENTE ÁCIDO En este grupo se incluyeron 73 hombres y 47 mujeres (la relación hombre/mujer fue de 1.5:1). La edad media fue de 48.7 ± 12 años, la altura en promedio fue de 1.67 ± 0.1 m, peso de 78 ± 17 kg, y el índice de masa corporal de 27.7 ± 4.9. El promedio de seguimiento fue de 12 ± 11 meses, con una mediana de 7 meses (el rango desde 2 hasta 60 meses). La dosis media de citrato de potasio fue de 42.8 ± 15.5 meq / día. Los pacientes con UAUpH tuvieron un aumento significativo en el ph urinario, potasio y en el ácido úrico, con un aumento no significativo del citrato urinario. El calcio urinario disminuyó de forma significativa (Tabla 2). El volumen urinario se aumento en un 8.9% después del tratamiento. No se observaron cambios en el resto de los exámenes solicitados. RECURRENCIA LITIÁSICA EN PACIENTES BAJO EL TRATAMIENTO CON CITRATO DE POTASIO Treinta y cinco de los pacientes fueron tratados con citrato de potasio durante más 24 meses. En estos 35 pacientes se determinó el porcentaje de recurrencia durante el seguimiento y posteriormente se calculó la tasa de remisión. De los pacientes, 22 fueron hombres y 13 mujeres (la relación hombre/mujer fue de 1.7:1), con una edad media de 47.8 ± 12.4 años y la mediana del seguimiento fue de 31.6 ± 14.3 meses. Los pacientes recibieron una dosis promedio de citrato de potasio de 45.4 ± 15.2 meq/día. El nueve por ciento de los pacientes presentaron recurrencia litiásica durante el seguimiento. La tasa de remisión fue del 91%. Tabla 2. Respuesta al tratamiento con citrato de potasio en pacientes con hipocitraturia. 6 7

5 Cuando consideramos la recurrencia en pacientes con UAUpH (n = 24), el grupo estaba conformado por 16 pacientes hombres y 8 mujeres (la relación fue de 2:1), con una edad media de 49.4 ± 12.5 años y el seguimiento se realizó por 31 ± 15 meses. En el 91.6% de los pacientes tratados no se reportaron casos de recurrencia litiásica. En los 11 pacientes con hipocitraturia, 6 eran hombres y 5 mujeres (relación 1.2:1), con una edad media de 44.3 ± 12.1 años y un seguimiento de 32.7 ± 12 meses. En el 91% de los pacientes, no hubo recurrencia. Las reacciones adversas más comunes del citrato de potasio fueron gastrointestinales. Cinco pacientes presentaron distensión abdominal, 2 reportaron náuseas y 6 experimentaron un mal sabor. A pesar de ello, no hubo necesidad de suspender la medicación en ningún paciente. DISCUSIÓN Los resultados obtenidos confirman la utilidad del tratamiento con citrato de potasio en pacientes con hipocitraturia, el aumento de la excreción de citrato urinario hasta llegar a niveles normales, y en pacientes con un ph urinaio excesivamente ácido, se obtuvo el aumento del ph urinario por encima de la constante de disociación del ácido úrico. Adicionalmente, estos cambios se mantuvieron en el tiempo de tratamiento y se produjo una importante reducción en la recurrencia de cálculos renales. El citrato de potasio fue aprobado en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) en 1985 para tratar una amplia variedad de trastornos que causan la formación de cálculos. En Argentina ha estado disponible desde Junio de A pesar de su uso generalizado, muy pocos estudios controlados randomizados han evaluado la utilidad de este tratamiento para corregir trastornos metabólicos y la disminución en la recurrencia de cálculos renales. 13,14 Uno de los primeros estudios que evaluó a largo plazo los efectos del tratamiento con citrato de potasio fue el estudio de Pak et al. 15 Los investigadores utilizaron 20 meq de citrato de potasio, tres veces al día durante 1 hasta 4 años en 89 pacientes con diagnóstico de nefrolitiasis por calcio. El tratamiento con citrato de potasio provocó un aumento constante del ph urinario y del potasio y restauró el citrato urinario hasta llegar a niveles normales. En los pacientes la formación individual de cálculos disminuyó en 97.8%, obteniéndose una remisión de 79.8%, y eliminándose la necesidad de tratamiento quirúrgico por una nueva formación de cálculos renales. Entre los grupos evaluados por Pak et al 15, las personas con hipocitraturia fueron muy similares a los pacientes del presente estudio. El citrato urinario se aumentó en promedio desde 162 hasta 410 mg / día a los 8 meses de tratamiento, lo cual es bastante similar a lo encontrado en nuestro estudio en 95 pacientes con hipocitraturia, en los que el aumento fue de 240 hasta 476 mg / d después de una mediana de 6 meses de tratamiento. Para documentar la eficacia del citrato de potasio en la formación de cálculos, Barceló et al. estudiaron 57 pacientes con litiasis activa (2 o más cálculos renales durante los 2 últimos años) y con hipocitraturia. 13 Los pacientes fueron asignados randomizadamente en 2 grupos, al grupo 1 se le prescribió de 30 a 60 meq de citrato de potasio todos los días en una formulación tipo tableta y el otro grupo recibió placebo. En los 18 pacientes que recibieron citrato de potasio durante 3 años, la formación de cálculos renales se redujo de manera significativa después de la utilización del tratamiento desde 1.2 ± 0.6 hasta 0.1 ± 0.2 por paciente al año (P < ), en 13 pacientes (72%), la enfermedad estaba en remisión, y todos los pacientes mostraron una reducción en la tasa de formación de litiasis renal de manera individual. 13 Al contrario de este estudio, Hofbauer et al. reclutó a 50 pacientes con litiasis renal activa (por lo menos un cálculo al año durante los 3 últimos años) y randomizadamente los dividió en dos grupos. 14 El tratamiemto para los pacientes fue, ya sea recibir instrucciones generales para la prevención de la formación de cálculos, es decir, el consumo abundante de líquidos y restricciones en la dieta (Grupo I, n = 25) o adicionalmente recibir tratamiento con citrato alcalino (grupo II, n = 25). No se observó diferencias entre los dos grupos en cuanto a la formación recurrente de cálculos (grupo I, 27%; grupo II, 31%). En la mayoría de los estudios retrospectivos recientes, Robinson incluyó a 503 pacientes que habían permanecido en tratamiento con citrato de potasio por lo menos durante 6 meses. 16 Observando un cambio duradero en el perfil metabólico urinario incluso a las 6 meses después del inicio del tratamiento. Estos cambios incluyeron el aumento del ph urinario y del citrato en la orina. La tasa de formación de cálculos también disminuyó significativamente desde 1.89 hasta 0.46 cálculos por año (P = ). Hubo una tasa de remisión del 68% y de un 93% de disminución en la tasa de formación de cálculos. En otro estudio, Schwille et al 17 evaluaron el tratamieto con citrato de potasio en pacientes con urolitiasis idiopática recurrente de calcio. Los pacientes que fueron evaluados presentaron normocitraturia (n = 22) o hipocitraturia (n = 15). A corto plazo (3 meses), el citrato de potasio aumentó el ph y el citrato urinario con una pequeña disminución del calcio en la orina. A largo plazo ( > 12 meses), se observaron cambios en el ph urinario y en la disociación del citrato, en cuanto al ph se observó el regreso a los valores anteriores a iniciar el tratamiento, mientras que los niveles de citrato se mantuverion más altos en comparación con la determinación realizada al inicio del estudio. Una vez más, la respuesta de la citraturia fue similar a la encontrada por nosotros en los pacientes con hipocitraturia durante un periodo mayor de 12 meses. Pak et al 10 originalmente conceptualizó el término diátesis gotosa para describir a un grupo de pacientes con un ph urinario excesivamente ácido asociado con cálculos de ácido úrico. Estos pacientes representan la parte más visible de un amplio trastorno sistémico caracterizado por la resistencia a la insulina, 18 que se manifiesta como una reducción en la excresión urinaria de amonio. 19 Por otra parte, en un análisis reciente de casi 8 9

6 5000 pacientes con litiasis renal en los Estados Unidos, se encontró una fuerte relación inversa entre el ph urinario y el peso corporal. 20 Como la resistencia a la insulina se asocia con un índice de masa corporal elevado, este podría ser el vínculo real entre un ph urinario ácido y el peso corporal. En este artículo, hemos decidido llamar a los pacientes que presentan un ph urinario persistentemente ácido como pacientes con ph urinario excesivamente ácido (UAUpH). Con respecto a los pacientes con litiasis renal de ácido úrico, Pak et al 21 realizaron un estudio en 18 pacientes, quienes recibieron tratamiento con citrato de potasio, en dosis de 30 a 80 meq / día (usualmente de 60 meq / d) durante un promedio de 2.78 años. El ph urinario se aumentó de 5.3 ± 0.32 hasta 6.19 durante el tratamiento, con una remisión marcada en la formación de nuevos cálculos. En nuestros pacientes con UAUpH, se observó un aumento del ph urinario 5.12 a 5.62, lo cual fue estadísticamente significativo. Este incremento fue menor que el observado por Pak porque la dosis de citrato de potasio que se utilizó fue inferior a la utilizada por Pak. 21 A pesar de esto, también se observó una importante disminución en la recurrencia de cálculos. En resumen, nuestros resultados mostraron que los pacientes con hipocitraturia aislada normalizaron su citraturia utilizando el citrato de potasio, pero sin un cambio significativo en el ph urinario. Por el contrario, los pacientes con UAUpH aumentaron su ph urinario de una manera significativa, pero sin un sustancial cambio en la citraturia. Estas diferencias no pueden explicarse por las diferencias en las dosis de citrato de potasio utilizado, o por el tiempo de tratamiento, o por los parámetros antropométricos. Con respecto a la recurrencia de cálculos, el 91% de los pacientes con cualquiera de estos trastornos (hipocitraturia o UAUpH) no presentaron una nueva formación litiásica durante el seguimiento realizado con una mediana de 31.6 meses. Así llegamos a la conclusión de que el tratamiento con citrato de potasio corrige las anormalidades metabólicas en pacientes con Hcit y UAUpH. La corrección de estos trastornos metabólicos se asociaron con una muy importante reducción en la recurrencia de los cálculos renales. 1.Pak CYC. Citrate and renal calculi. Miner Electrolyte Metab. 1990; 13: Preminger GM, Sakhaee K, Pak CY. Alcali action on the urinary crystallization of calcium salts: contrasting responses to sodium citrate and potassium citrate. J Urol. 1988; 139: Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K, Pak CYC. Low urinary citrate excretion in nephrolithiasis. Urology. 1983; 1: Nikkilä M, Koivula T, Jokela H. Urinary citrate excretion in patients with urolithiasis and normal subjects. Eur Urol. 1989; 16: Baggio B, Gambaro G, Oliva O, et al. Calcium oxalate nephrolithiasis: an easy way to detect an imbalance between promoting and inhibiting factors. Clin Chem Acta. 1982; 124: Rudman D, Kutner MH, Redd SC, et al. Hypocitraturia in calcium nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab. 1982;55: Gambaro G, Cicerello E, Marzaro G, et al. A critical evaluation of the urinary inhibiting activity in idiopathic calcium oxalate nephrolithiasis. Urol Int. 1986; 41: Pak CYC. Hypocitraturic calcium nephrolithiasis. In: Martin I. Resnick, Charles Y. C. Pak, eds. Urolithiasis: A Medical and Surgical Reference. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 1990: Pak CYC. Medical stone management: 35 years of advances. J Urol. 2008; 3: Pak CYC. Medical management of nephrolithiasis in Dallas: update J Urol. 1988;140: Cicerello E, Merlo F, Gambaro G, et al. Effect of alkaline citrate therapy on clearance of residual renal stone fragments after extracorporeal shock wave lithotripsy in sterile calcium and infection nephrolithiasis patients. J Urol. 1994; 151: Soygur T, Akbay A, Kupeli S. Effect of potassium REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS citrate therapy on stone recurrence and residual fragments after shockwave lithitripsy in lower caliceal calcium oxalate urolithiasis: A ramdomized controlled trial. J Endourol. 2002; 16: Barcelo P, Wuhl O, Servitge E, et al. Randomized double-blind study of potassium citrate in idiopathic hypocitraturic calcium nephrolithiasis. J Urol. 1993; 150: Hofbauer J, Hobarth K, Szabo N, Marberger M. Alkali citrate profilaxis of idiopathic recurrent calcium oxalate urolithiasis prospective randomized study. Br J Urol. 1994; 73: Pak CYC, Fuller C, Sakhaee K, et al. Long-term treatment of calcium nephrolithiasis with potassium citrate. J Urol. 1985; 134: Robinson MR, Leitao VA, Haleblian GE, et al. Impact of longterm potassium citrate therapy on urinary profiles and recurrent stone formation. J Urol. 2009; 181: Schwille PO, Herrmann U, Wolf, et al. A longitudinal study on the metabolic effects of oral potassium citrate administered over the short-, medium- and long-term medication of male stone patients. Urol Res. 1992; 20: Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Sakhhaee K. Novel insights into the pathogenesis of uric acid nephrolithiasis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004; 13: Sakhaee K, Adams-Huet B, Moe OW, Pak CY. Pathophysiologic basis for normouricosuric uric acid nephrolithiasis. Kidney Int. 2002; 62: Maalouf NM, Sakhaee K, Parks JH, et al. Association of urinary ph with body weight in nephrolitiasis. Kidney Int. 2004; 65: Pac CYC, Sakhaee K, Fuller C. Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int. 1986; 30:

7