EL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS

Transcripción

1 EL SISTEMA INMUNE DE LAS MUCOSAS Dra. Ángela Carrasco Inmunóloga-Homeópata Servicio de Inmunología Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid) MADRID 25 De Noviembre 2011

2 Beutler, Hoffmann y SteimanPremio Nobel de Medicina 2011 MECANISMOS TEMPRANOS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO Descubren los principios fundamentales de la activación del sistema inmunológico Aportaciones a la Inmunologia Beutler y Hoffmann : descubrimientos relativos a la activación de inmunidad innata Steiman descubrimientos sobre la célula dendrítica y su función en su inmunidad adaptativa, Inmunoterapia y vacunación: las células tumorales parecen alterar a las dendríticas y neutralizar su efecto favorable

3 FUNCIÓN DEL SISTEMA INMUNITARIO EL SISTEMA CLAVE DE NUESTRO ORGANISMO LA SALUD DE ESTE SISTEMA, ES UN INDICADOR DEL ESTADO DE LAS PERSONAS NOS DEFIENDE FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS SUS TRASTORNOS PUEDEN GENERAR PATOLOGÍAS QUE VAN DESDE ALÉRGICAS HASTA ENFERMEDADES AUTO-INMUNITARIAS ES UN SISTEMA AUTORREGULADO FRENTE A HOMOTOXINAS DE TODO TIPO LA REGULACIÓN SE PRODUCE MEDIANTE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES (ESTIMULADORES E INHIBIDORES)

4 Inmunidad innata versus Inmunidad adaptativa CARACTERÍSTICAS INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA Sinónimos Natural, inespecífica Adquirida, específica Especificidad No Sí Diversidad Limitada Muy amplia Tiempo de respuesta Horas Días Memoria No Sí COMPONENTES Barreras físicas y químicas Piel, epitelios mucosos, sustancias antimicrobianas Linfocitos en epitelios, anticuerpos secretados en las superficies epiteliales Proteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos Células Citocinas Polimorfonucleares, macrófagos, células NK, linfocitos intraepiteliales IFN-α y β, TNF, IL-1, IL-6 Linfocitos, APCs IFN-γ, IL-2, IL-3

5 INMUNIDAD INNATA LA INMUNIDAD INNATA ES UNA POTENTE DEFENSA DE PRIMERA LÍNEA FRENTE A LOS AGENTES INFECCIOSOS, COMIENZA CUANDO EL INVASOR ES RECONOCIDO POR LOS FAGOCITOS, QUE DE FORMA NO ESPECIFICA INGIEREN Y DIGIEREN A LOS PATÓGENOS, SON PROTEINAS LLAMADAS RECEPTORES Toll (TLR) PRESENTES EN LA SUPERFICIE DE LOS GLOBULOS BLANCOS, DESDE AHÍ DETECTAN LOS ELEMENTOS NOCIVOS Y TRASMITEN LA ALARMA AL INTERIOR DEL LEUCOCITO PARA QUE ESTE ALERTE A OTRAS CELULAS, O DIRECTAMENTE ACTUEN SOBRE LA AMENAZA

6 EL RECONOCIMIENTO DE ANTÍGENOS PRESENTADOS POR LAS MOLÉCULAS Las CPA (macrófagos, linfocitos B, células dendríticas) se encargan de la presentación del Antígeno y son llamadas CPA profesionales debido a que producen coestimulacion y generan una respuesta efectora de memoria en la célula T y porque la presenta con del antígeno lo hace a través del MCH MCH I se expresa en todas las células del organismo MCH II se expresa en todas las células del sistema inmune MCH Conjunto de genes implicados en el reconocimiento inmunológico y señalización entre las células del sistema inmunitario

7 Microorganismo Inmunidad innata Barreras epiteliales Linfocitos B Inmunidad adaptativa Anticuerpos Fagocitos Linfocitos T Células T efectoras Células NK Horas Días Tiempo después de la 3 5 infección Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed ; P 4.

8 SISTEMA INMUNE EN MUCOSAS Los órganos asociados a las mucosas representan la interfaz física con el entorno Vulnerables al daño por patógenos infecciosos o agentes nocivos La respuesta Inmune de las mucosas difieren funcionalmente de la inmunidad sistémica

9 ÓRGANOS LINFÁTICOS CENTRALES: Médula ósea y Timo PERIFERICOS: Ganglios linfáticos, Bazo, Amígdalas, Placas de Peyer (ileon) y MALT. MALT: Tejido linfoide asociado a mucosas.

10 MALT TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS NALT LALT BALT GALT UALT SALT

11 MALT (I) Las mucosas están bajo la vigilancia constante de MALT Este tejido se ha desarrollado como defensa frente a la posible entrada de patógenos a través de la mucosa digestiva, respiratoria o urogenital. MALT se localiza en la lámina propia y áreas submucosas de: - Tejido linfoide asociado a digestivo (GALT). - Tejido linfoide asociado a respiratorio (BALT). - Glándulas mamarias y salivares. - Tracto urogenital. SALT, Tejido linfático asociado a Piel

12 MALT (II) En la placa epitelial de la mucosa digestiva encontramos Linfocitos Intraepiteliales: (células de la inmunidad innata, activan fagocitos y eliminan células infectadas) MALT también constituye estructuras organizadas en amígdalas, apéndice y las placas de Peyer (en el íleon)

13 Efecto HOMING en mucosas Las células procedentes de los diferentes niveles del MALT migrarán a ciertas glándulas y a tejido linfático encapsulado cuando se produce un proceso inflamatorio de mucosas homing : alojamiento preferencial Hay reacciones cruzadas de ciertos antigenos y tejidos GALT y glandulas mamarais o tejido sinovial Existe comnicacion y comportamiento especial de las celulas inmunes BRANDTZAEG, P. Homing of mucosal immune cells, Alimentary pharmacology & Therapeutics, Supplement. Volume

14 GALT: TEJIDO LINFATICO ASOCIAO AL INTESTINO LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES QUE SE DESARROLLAN EN EL GALT SON TRASPORTADAS POR MEDIO DEL SISTEMA LINFÁTICO HASTA EL SISTEMA CIRCULATORIO PARA LLEGAR HASTA OTRAS MEMBRANAS MUCOSAS COMO EL TRACTO RESPIRATORIO UROGENITAL, PARA PROPORCIONAR PROTECCIÓN LA BARRERA INMUNOLÓGICA ES DINÁMICA Y COMPLEJA, LA TOLERANCIA ES LA FUNCIÓN INMUNOLÓGICA PREDOMINANTE EL FALLO DE ESTA TOLERANCIA LEVA A UNA > REACTIVIDAD, A LA ACTIVACIÓN CRÓNICA DE LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE Y LA PRODUCCIÓN DE CITOCINAS QUE PUEDEN TENER EFECTOS LOCALES Y SISTÉMICOS ENFERMEDADES QUE SE ASOCIAN A LA RUPTURA DE LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI, ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES COMO TODAS EN ENTEROPATÍAS, ALERGIAS ALIMENTARIAS, EC, ENFERMEDADES AUTOINMUNES, ESCLEROSIS MÚLTIPLE, POR Ig A,ESPONDILITIS ANQUILOSANTE, AUTISMO, DIABETES MELITUS TIPO1

15 MUCOSA INTESTINAL DEL GI LA INTEGRIDAD DEL TRACTO GI ES MUY IMPORTANTE EN LA SALUD GENERAL LAS FUNCIOENS GI: DIGESTION ABSORCION SECRECION Y MOTILIDAD SI LA S MEMBRANAS EPITELIALES ESTAN INTACTAS LA MEMBRANA DE LA MUCOSA INTESTINALCON FUNCIONES UNICAS A NIVEL FISICO, QUIMICO E INMUNOLOGICO: EVITA QUE LAS SUSTANCIAS NOCIVAS : TOXINAS, BACTERIAS PATOGENAS Y MEDIADORES INFLAMATORIOS, ACCEDAN AL ORGANSIMO ACTUA COMO FILTRO MUY SELECTIVO POR MEDIO DE LAS UNIONES ESTRECHAS Y LAS CELULAS EPITELIALES ASEGURA LA ABSORCION DE NUTRIENTES AINE: Antinflamatorios no esteroídicos, CRH hormona liberadora del corticotropina TRH hormona liberadora de tirotropina

16 PROPIEDADES FUNCIONALES La captación y procesamiento de antígenos por mucosas inducen respuestas inmunológicas especificas Suprimen la inmunidad sistémica frente a la mayoría de los antígenos atrapados por vía oral Respuesta inmune especifica del antígeno en la mucosa TOLERANCIA ORAL

17 TOLERANCIA ORAL (I) ESTADO DE hiposensibilidad sistemica A LOS ANTÍGENOS INOCUOS ADMINISTRADOS POR VÍA ORAL EN LAS EXPOSICIONES POSTERIORES AL ANTÍGENO EL SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA DEBE SER CAPAZ DE DISTINGUIR DE FORMA EFICAZ ENTRE LOS POSIBLES PATÓGENOS POR UN LADO Y DE TOLERAR EL ENORME NUMERO DE MICROORGANISMOS COMENSALES Y DE ANTÍGENOS INOCUOS LA COMIDA PO EL OTRO CONTRIBUYE A LA HOMEOSTASIA INTESTINAL Y A LA SALUD HUMANA

18 TOLERANCIA ORAL (II) LA RUPTURA DE ESTE DELICADO ELQUILIBRIO PROVOCA UAN INFLAMACION INCONTROLADA DE LAS MUCOSAS DEBIDO AL CONTACTO ILIMITADO DEL ANTIGENO CON EL MALT LOS RECIEN NACIDOS, ALGUNA VIAS REGULADORAS DE LA INMUNIDAD DE LAS MUCOSAS PUEDEN QUE NO HAYAN MADURADO POR COMPLETO, LO QUE PORDUCE UNA MAYOR SENSIBILIZACION A LOS ANTIGENOS INOCUOS DE LA DIETA EN LUGAR DE LA SUPRESION, PUEDEN PARECER LAS ALERGIAS ALIMENTARIAS LAS BACTERIAS PROBIOTICAS, CON SUS MECANSIMOS DE ACCION PUEDEN PRESENTAR UNA TERAPIA ESPERANZADORA PARA TRATAR LOS TRASTORNOS ALERGICOS

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20 COMPONENTES EN INMUNIDAD INNATA Componentes Funciones principales Barreras Capas epiteliales Defensinas Linfocitos intraepiteliales Prevención de la entrada de microorganismos Destrucción de microorganismos Destrucción de microorganismos (centinelas)

21 CELULAS EFECTORAS CIRCULANTES Neutrófilos Fagocitosis y destrucción de microorganismos en las fases iniciales de la infección (defensinas). Producen IL-1, IL-12, IFN gama y TGF beta Macrófagos Eficiente fagocitosis y destrucción de microorganismos, producen TNF alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 e IL-15 Células NK Lisis de las células infectadas, activación de macrófagos, producen IL-3, IFN gama, TNF y CSFs

22 CITOQUINAS TNF, IL-1, quimioquinas IFN-α, -β IFN-γ IL-12 IL-15 IL-10, TGF-β Inflamación (defensinas) Resistencia a las infecciones virales Activación de macrófagos Producción de IFN-γ por las células NK y T Proliferación de las células NK Control de la inflamación

23 A MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS Fagocitos Microorganismos Fagocitosis y destrucción de los microorganismos B Células NK Célula NK Célula infectada por virus Lisis de la célula infectada Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed ; P 284.

24 MECANISMOS EFECTORES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS C Citoquinas Neutrófilo Inflamación TNF Célula NK Microorganismos con LPS LPS CD14 Citoquina IL12s IL12 IFN-γ Célula Th0 Célula Th1 Activación de macrófagos, destrucción microbiana potenciada Abbul K. Abbas y colbs. Inmunología celular y molecular. Ed ; P 284.

25 ACTIVACIÓN Y COESTIMULACION LOS ANTÍGENOS SE INTERNALIZAN Y SE PROCESAN EN FRAGMENTOS MAS PEQUEÑOS QUE LUEGO SE PRESENTAN EN LA SUPERFICIE DE LAS CPA A LAS CÉLULAS T VÍRGENES LOS PATÓGENOS INFECCIOSOS (VIRUS BACTERIAS Y PARASITOS) DESARROLLAN ESTRATEGIAS.MEJORADAS PARA ANULAR EL S.I. El S.I. A MEJORADO SUS MECANISMOS EFECTORES PARA DESTRUIR A LOS PATÓGENOS HAY POBLACIONES ESPECIALIZADAS DE LINFOCITOS T, CTL Y VARIOS LINFOCITOS Th LAS CELULAS DENTRITICAS SON EL NEXO DE UNION ENTRE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA Ó ADQUIRIDA SE ENCUENTRAN EN TEJIDOS EN CONTACTO CON EL MEDIO EXTERNO (MUCOSAS PIEL) OSTENTARIAN SER FUNCION DE CENTINELA CORDINAR A LAS RESTANTES CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

26 El INTESTINO El intestino es el mayor órgano inmunológico del cuerpo produce Se compone de un 70-80% de todas las células productoras de inmunoglobulina y produce más secreción de IgA ( mg / kg peso corporal / día) la producción total de IgG en el cuerpo (aproximadamente 30 mg / kg / día ) EL sistema inmune del intestino tiene dos funciones principales proteger contra las infecciones entéricas y contra la absorción y / o la respuesta nociva inmune a los antígenos de los alimentos. J. Holmgren, C Czerkinsky; N Lycke; AM Svennerholm La mucosa de inmunidad: implicaciones para el desarrollo de vacunas. Inmunobiología de 1992, 184 (2-3):

27 IgA secretora, primera fase de la tolerancia inmunológica en las mucosas La administración de antigenos en las mucosas generan Ig A; esta misma administración en otra parte podría genera IgG.

28 Se ha demostrado que la IgA es el factor protector más importante contra el Virus de Influenza en las mucosas del tracto respiratorio superior Reneger KB, Small PA, Boyking LG, et al. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract. J Immunol. 2004;173:

29 REDES INMUNOLOGICAS : PLACAS DE PEYER Y LAMINA PROPIA Reconocimiento de patogenos es tarea de inmunidad de las mucosas: Placas de Peyer Donde las celulas T- Helper de tipo2, (Th2) aportan la ayuda de las citocinas para que los linfocitos B pasen a producir Ig A Lamina propia Zona efectoras de los tejidos mucosos contiene muchas celulas plasmaticas B maduras que secrtean IgA secretora y protejer a la mucosa frente a patogenos LAs T-helper y los T-citotoxicas de la lamina propia median en la inmunidad celular frente a micoorganismos y virus Defensinas

30 Células M Atrapan moléculas proteícas a las cuales son permeables para ponerlas en contacto con los Linfocitos de las Placas de Peyer.

31 Cuando la sustancia atraviesa la barrera de las células epiteliales de las mucosas las CPA las captan las procesan y se las presentan a células linfocitos T vírgenes, en función de naturaleza y su dosis la extensión de la interacciones sintetizan y secretan distintos tipos de citocinas

32 CITOCINAS Estas citocinas influyen en la dirección que toma el desarrollo de las células T hacia una inmunidad en la que domine el tipo 1 de las células T-helper (Th1) mediada por células o las Th2 (humoral) Las citocinas mas importante que contribuyen directamente al aumento de la permeabilidad del tracto GI son TNF-α y la IL-1β

33 Células T reguladoras Las Th3 y/o células Treg tiene la función de asegurar que el cambio hacia las disitintas dirección del sistema inmune sea moderado Las CPA, (células dentriticas ), en distintos compartimentos mucosos dictan el destino de la activación de las celulas T Las células T reguladoras, son celulas T con intensas funciones inmunodepresoras SHEVACH EM From vanilla to 28 flavors:multiple variante of Tregualtory cell, Immunity (2):

34 Comunicación Neuroendocrina (I) Existe una conexión entre los sistemas nerviosos endocrino e inmune mediante moléculas de señalización(receptores y localizaciones anatómicas) Existe una conexión entre el intestino y el cerebro, cambios fisiológicos o patológicos en uno de estos órganos influyen en l a función del otro Campo de la PSIOCO-NEURO-INMUNOLOGIA

35 Comunicación Neuroendocrina (II) Vía Parasimpática Antiinflamatoria :conecta las señales de las citocinas en el tracto GI con las fibras del nervio vago y el cerebro,la acetilcolina y sus receptores en los macrófagos Vía antiinflamatoria colinérgica La corrección de cualquier desregulación del cerebro es un elemento importante en la curación de un intestino permeable Las interacciones celulares que antes se creían exclusivas de la barrera hematoencefálica también regulan la permeabilidad del epitelio intestinal Savidge TC, et col.. Starring roles for astrogilia in barrier pathologies of gut and brain. Lab. Invest 2007;87(8):

36 GRACIAS POR SU ATENCIÓN