Factores farmacocinéticos que

Transcripción

1 Factores farmacocinéticos que determinan PROCESOS la acción GENERALES de los fármacos Liberación Absorción Distribución Metabolismo Excreción L A D M E receptor Respuesta

2 Absorción: paso del fármaco a través de una o más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica Factores: 1. La preparación farmacéutica (liberación) 2. Características físico-químicas del fármaco (liposolubilidad, grado de ionización) 3. Eliminación presistémica (efecto primer paso) 4. Características del lugar de absorción (via de administración)

3 VIAS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA INHALATORIA ORAL INTRAMUSCULAR SUBCUTANEA

4 VIAS DE ADMINISTRACIÓN VÍA ENTERALES Oral Sublingual Rectal VÍA PARENTERAL Intravenosa Intramuscular Subcutánea Intradérmica Aplicación a superficies epiteliales Nasal Inhalatoria Oftálmica Transdérmica Tópica

5 VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal - Ph del medio - Vaciado gastrico (Ka rapida) - Motilidad gastrointestinal (Ka lenta) - Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad) - Presencia de alimentos -Formación de complejos -Competición por el transportador -Aumento de las secreciones gástricas - Metabolismo presistémico (primer paso)

6 VÍA SUBLINGUAL Factores: Ventajas: VÍA RECTAL Factores: Ventajas: - Liposolubilidad (difusión simple) - Grado de vascularización - Solubilidad Acción rápida sin pérdida presistémica Ejemplo: Nitroglicerina -Superficie de absorción, -Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..) No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas

7 VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID Factores: Grado de vascularización Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor) Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso. Ventajas: Intensa y rápida Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva Inconvenientes: Rigurosa asepsia Cara y dolorosa Siempre soluciones, neutras e isotónicas Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina Insulina-Zn Anestésico local-adrenalina

8 Curva de niveles plásmáticos de un fármaco administrado por distintas vias

9 Superficies epiteliales Nasal Local: Descongestivos nasales Aerosoles con un tamaño de partícula adecuado Sistémica: hormonas peptídicas (calcitonina) Vía inhalatoria o pulmonar -Extraordinariamente rápida -Gran superficie del epitelio alveolar -Espesor reducido de la membrana (0,2 µm) -Gran vascularización. Ejemplos; anéstesicos gaseosos, Aerosoles; broncodilatadores, esteroides

10 Superficies epiteliales Via transdérmica Efecto sistémico Evita la eliminación presistémica Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal) Vía tópica Efecto local en la piel Ejemplo; Aplicación de esteroides.

11 BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica Destruido en el estómago No absorbido Destruido en la pared intestinal Destruido por el hígado Dosis A la circulación sistémica

12 BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad = (AUC)o (AUC)iv Concentración plasmática Vía i.v Vía i.m Vía oral Tiempo Vía rectal CME

13 Paso de fármacos a través de membranas

14 VIAS DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA INHALATORIA ORAL INTRAMUSCULAR SUBCUTANEA

15 TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS Difusión simple Filtración Difusión facilitada Transporte activo Endocitosis/exocitosis

16 PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS Fcos. liposolubles Difusión pasiva Fcos. hidrosolubles Poros (filtración) y canales (D. Facilitada) Fcos liposolubles e hidrosolubles Transporte especializado

17 DIFUSIÓN SIMPLE Es el proceso más sencillo por el cual las moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado. FCO-H FCO - + H + FCO-OH FCO + + OH -

18 Efecto de la ionización en la absorción de fármacos

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20 Ácidos Débiles K1 HA H + + A - K2 [ NI ] [ I ] Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ] log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ] - log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ] pka = ph + log (HA/A - )

21 Bases Débiles BOH B + + OH - [ NI ] [ I ] B + + H20 BOH+ H + Ka = [BOH] [H + ] / [B +] log Ka = log BOH / B + + log H + - log Ka = - log (BOH / B + ) - log H + pka = ph + log B + /BOH)

22 FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES Están más o menos ionizados dependiendo de su pka y del ph del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach: Para ácidos: pka = ph + log ([no ionizado]/[ionizado]) Para bases: pka= ph + log ([ionizado]/[no ionizado])

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24 Acidos pka Bases 1 Penicilinas AAS Metotrexato Fenobarbital Paracetamol A. Ascórbico Diazepam Morfina Propranolol Cloroquina

25 Filtración Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los poros de las membranas Factores: - número y diámetro de los poros, Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón Fcos. Hidrosolubles A favor de gradiente

26 Transporte activo Es específico * Es saturable * Requiere energía * Puede ocasionar competición entre * fármacos que utilizan el mismo portador Se puede bloquear interfiriendo con la * síntesis del transportador o inhibiendo el (aporte energético (ATP

27 PROCESOS GENERALES Liberación Absorción Distribución Metabolismo Excreción L A D M E receptor Respuesta

28 DISTRIBUTION Distribución de un fármaco en las distintas regiones del cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales) Factores: características del fármaco, propiedades del tejido, flujo sanguíneo

29 Main body fluid compartments FAT (20 %) PLASMA (5%) INTERSTITIAL WATER (16%) Intracellular water (35-40%) Transcellular water (2 %) Body water constitutes as much as % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).

30 DISTRIBUTION El volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral. Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada. Vd = D/Cp (L, L/kg) Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.

31 Examples of apparent Vd s for some drugs Drug Vd (L) Compartment Heparine 3-6 Plasma Aspirin 10,5 Plasma/ Intersticial water Paracetamol 70 Plasma/intersticial/ intracellular Diazepam 168 Total water/ accumulation Digoxin 490 Total water/ Accumulation

32 Factores que influyen en la distribución Factores: Unión a proteínas plasmáticas Ph ( ionización del fármaco) Liposolubilidad. Flujo sanguíneo (velocidad de distribución). Barreras especiales

33 Albúmina Unión a proteínas plasmáticas Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles. Alta afinidad Saturable Interacción entre fármacos Examples Aspirin Penicilin Phenylbutazone Warfarin Alfa-glicoproteina acida - Bases débiles - Baja afinidad - No saturable - No interacción fluoxetine Lidocaine, Metadone, Lipoproteinas Fármacos liposolubles cyclosporine,

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35 Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas Solo el fármaco no unido es capaz de difundir. El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio (fármaco libre) + (albumin) complex). Enfermedades: Kd (fármaco-albumina - Hipoalbuminemia (fallo renal) - Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)

36 Effects of ph atrapamiento ionico" Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el ph es mayor y al revés. Place ph Plasma 7.4 LCR 7.3 Milk 6.5 Fetal Blood Inflamed Tissue 6-7 Alcaloid trapping (nicotine) Alcaloid trapping (nicotine)

37 BARRERAS ESPECIALES (A) Typical Capillary Cell nucleus Blood plasma Intracellular cleft Pinocytotic vesicle Lipidsoluble transport (A) Brain capillary Cell nucleus Lipidsoluble transport Carriermediated transport Blood plasma Endothelial cell Tight junction Endothelia l cell Fenestration End foot of astrocyte T. Entrance: AA, glucose, T. Exit: p-glicoproteine, MRP BHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo. Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan