Farmacognosia Clases Teóricas y Presentaciones Triterpenos y Esteroides Heterósidos cardiotónicos Nº 11. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Transcripción

1 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Farmacognosia Clases Teóricas y Presentaciones Triterpenos y Esteroides Heterósidos cardiotónicos Autoras: Dra. Silvia Debenedetti Dra. Erica Wilson Lunes a viernes de 9 a 21 h. Torre Universitaria, Zabala 1837, primer nivel inferior. C1426DQG - CABA Teléfono: , internos 5002 y fasciculos@ub.edu.ar Nº 11

2 HETERÓSIDS CARDITÓNICS GLUCÓSIDS CARDITÓNICS.

3 Algunos esteroides presentes en la naturaleza se caracterizan por la alta especificidad y poderosa acción que ejercen sobre el músculo cardiaco. Estos se encuentran como glicósidos esteroidales y debido a su acción son denominados Heterósidos cardiotónicos o glucósidos cardiotónicos. Siglos antes de la era cristiana, se conocían los extractos de distintas plantas conteniendo glicósidos cardiotónicos y eran utilizados como diuréticos, tónicos cardiacos y eméticos Withering publicó An account of the Foxglove and its medicinal Uses, el cual indicaba su empleo para estados edematosos Ferriar atribuye, a las sustancias aisladas de la digital, la acción cardiotónica A inicios del siglo, fue posible la determinación estructural y el esclarecimiento del perfil farmacológico de los glicósidos cardioactivos. Recién en los últimos 70 años se define claramente su empleo, -bajo índice terapéutico (relación entre dosis tóxica y dosis terapéutica), -medicamentos de elección para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Entre éstos, la digoxina figura entre los fármacos más prescriptos en la terapia cardiovascular en todo el mundo.

4 Distribución en la naturaleza En el reino vegetal, los glicósidos cardiotónicos se encuentran restringidos a las Angiospermas. Algunas de las plantas que contienen heterósidos digitálicos son: Digitalis purpurea y D. lanata Scrophulariaceae, cuyos efectos farmacológicos fueron descritos por Whitering en el s XVIII; Adonis vernalis Ranunculaceae; Urginea maritima conocida como escila, Liliaceae; Nerium oleander o adelfa Strophanthus ssp. estrofanto Apocynaceae, cuyo principio activo la ouabaina se emplea como herramienta para la investigación farmacológica, etc.

5 Digitalis purpurea Scrophulariaceae Digitalis lanata Scrophulariaceae

6 Adonis vernalis Ranunculaceae Urginea maritima, Liliaceae

7 ESTRUCTURA QUÍMICA Constan de una genina de naturaleza estereroídica y una parte osídica que generalmente es un oligósido unido por su hidroxilo β en C3. Cuando la glucosa está presente, ésta siempre se la encuentra en la porción terminal de la estructura. Se los puede distinguir en primarios y secundarios. Los primeros se los encuentra en las plantas frescas, presentando la glucosa terminal que puede ser fácilmente eliminada por hidrólisis durante el proceso de secado, formando los heterósidos secundarios. ANILL LACTÓNIC H H H H H 3 C H H H 3 C H 3 C H H H NÚCLE ESTERIDE RESIDU AZUCARAD

8 Estructura de las geninas 17 H A H H 5 11 B 6 12 C D 14 H cardenólidos 17 un esqueleto tetracíclico característico de los esteroides. encadenamiento de los ciclos A/B cis, B/C trans y C/D cis, (específico para su actividad cardiotónica). dos hidroxilos: uno secundario en C-3 β y otro terciario en C-14β un hidrógeno o un hidroxilo en C-5. un metilo en C-13. presencia de un ciclo lactónico α, β insaturado en posición C-17 β por encima del plano de la molécula. bufadienólidos

9 Naturaleza de los azúcares La mayoría de las osas que se encuentran en los heterósidos cardiotónicos, son específicas de estas moléculas. Las fórmulas que figuran a continuación, muestran algunas estructuras de las 2,6-desoxi hexosas características. van acompañadas de 6-desoxi hexosas (L-ramnosa, D-digitoxosa, D-fucosa) y de glucosa. Las 2,6- desoxi hexosas (llamadas también 2-desoxi metilpentosas) aparecen H frecuentemente metiladas en 3 y a veces acetiladas. H, H H, H H, H H C H 3 H, H H H H D-glucosa H H D-digitoxosa H C H 3 D-cimarosa D-digitalosa H H H H H H H, H H H H C H 3 L-oleandrosa H L-ramnosa H H L-sarmentosa C H 3 L-ramnosa

10 Características estructurales relacionadas con la actividad Parte de la molécula Característica fundamental Característica favorable Ciclo lactónico * C-17 en β * lactona α-β insaturada Anillo esteroidal * ciclos C/D en * A/B/C/D, cis cis/trans/cis Sustituyentes * C-14 en α * C-3 en α * H terc. en C-14 Cadena osídica * unión en C-3 en α * 5-desoxi-azúcares Característica desfavorable * A/B en trans * C-3 en α * esterificación,cetonización de los H osídicos

11 Reacciones de coloración 1-Debidas a la presencia de azúcares: específicas paar 2-desoxi azúcares: Keller-Kiliani: adición de H 2 S 4 concentrado a una solución en ácido acético glacial del heterósido en presencia de sales férricas anillo pardo-rojizo en la interfase de los dos líquidos, la capa superior pasa verde azulado. Pesez: xantidrol en medio acético, dando color rosa.

12 2-Debidas a la genina: para esteroides Liebermann-Bouchard: anhidrido acético en medio sulfúrico color azul-verdoso. Carr-Price: tricloruro de antimonio en medio anhidrido acético color azul. para el ciclo lactónico: Kedde: ácido 3,5-dinitro benzoico color púrpura. Legal: nitroprusiato de sodio en medio alcalino color violeta Raymond: meta-dinitrobenceno en medio alcalino color azul fugaz.

13 Digitoxina Heterósido cardiotónico obtenido de las hojas de Digitalis purpurea y D. lanata (Scrophulareaceae). H 3 C H H 3 C CH 3 H H Propiedades físicas Polvo microcristalino blanco o amarillo pálido, sin olor, de gusto amargo. Prácticamente insoluble en agua y débilmente soluble en alcohol. Es el glicósido cardiotónico más liposoluble usado en terapéutica. H CH 3 CH 3 H

14 H 3 C H H Modo de acción H 3 C CH 3 H CH 3 CH 3 H Se absorbe completamente por vía oral. H La acción comienza de 1-4 hs con un pico a las 8-14 hs % del glicósido es convertido por el hígado en genina. Vida media en plasma de hs. Toma de 3 a 5 semanas para la eliminación de la droga del cuerpo. Dosis terapéutica: ng/ml Dosis tóxica: 35 ng/ml..

15 Sinonimia. Lanoxin Digoxina Es el glicósidos cardiotónicos más ampliamente usado. Fuente de obtención: hojas de Digitalis lanata (Scrophulareaceae)

16 Modo de acción Las tabletas de digoxina son absorbidas en el 60-80%. Se ha demostrado una bioequivalencia variable entre diferentes marcas, bajo índice terapéutico y ausencia de datos de biodisponibilidad comparativos. La acción comienza de 30-2 hs con un pico entre las 2-6 hs. Hasta el 40% de la digoxina (vía oral) se convierte por la flora microintestinal a dihidrodigoxina inactiva. Administración oral y parenteral Vida media en plasma de hs. Toma de 6 a 8 días la eliminación de la droga del cuerpo. Dosis terapéutica: ng/ml Dosis tóxica: 2.5 ng/ml

17 Acciones farmacológicas de los digitálicos Aumenta la contractilidad Mejora el tono del músculo cardíaco Cardioestimulantes Mejoran la circulación Latido más lento pero más enérgico Mejora la excreción renal efecto diurético Toxicidad Bajo índice terapéutico la concentración capaz de provocar efectos tóxicos es apenas dos veces superior a la concentración terapéutica (1 a 2 x 10-9 ). Niveles plasmáticos de digoxina encima de 2,5 ng/ml pueden producir síntomas de toxicidad.

18 Digital Digitalis purpúrea L. (Escrofulareáceas) Sinonimia:. Dedalera Definición: Es la hoja de Digitalis purpúrea L. (Escrofulareáceas) rápidamente desecada entre 55 y 60, lo más pronto posible después de la recolección. (FA VI Ed.) Parte usada: hojas rigen: Centro y Sur de Europa. Composición química: flavonoides, antraquinonas, saponinas esteroides y heterósidos cardiotónicos (no menos de 0.3%).

19 Principales heterósidos: Grupo A: genina digitoxigenina. Heterósido primario purpurea glicósido A que por hidrólisis de la glucosa terminal da digitoxina Grupo B: genina gitoxigenina. Heterósido primario purpurea glicósido B, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitoxina Grupo E: genina gitaloxigenina (grupo formilo en C-16 de la gitoxigenina). Heterósido primario purpurea glicósido E, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitaloxina Usos: para la extracción de digitoxina y gitaloxina practicamente no se emplean formas galénicas polvo (ajustado a 10 U.I./g) tinturas al 1/10 (1U:I:/g)

20 Glucosa 3-digitoxosas H DIGITXIGENINA DIGITXINA + Acetilo: LANATSID A PURPUREA GLICSID A H H Glucosa 3-digitoxosas GITXIGENINA + Acetilo: LANATSID B PURPUREA GLICSID B GITXINA

21 Digitalis lanata Erhart (Escrofulareáceas) Sinonimia: Digital de flor amarilla rigen: Planta indígena del Centro y Sur de Europa. Cultivada en Europa occidental y central Parte usada: hojas Composición química: heterósidos cardiotónicos (1-4%).

22 Principales heterósidos: Los heterósidos primarios difieren de los de D. purpurea en tener acetilada la digitoxosa más lejana al aglucón. Grupo A: genina digitoxigenina. Heterósido primario lanatósido A, que por hidrólisis de la glucosa terminal da digitoxina. Grupo B: genina gitoxigenina. Heterósido primario lanatósido B, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitoxina Grupo C: el grupo más importante (30-40% de los heterósidos totales) junto con el A. Genina digoxigenina. Heterósido primario lanatósido C, que por hidrólisis de la glucosa terminal da digoxina. Usos: para la extracción de digitoxina y digoxina. en preparaciones homeopáticas

23 Glucosa 3-digitoxosas H DIGITXIGENINA DIGITXINA + Acetilo: LANATSID A PURPUREA GLICSID A H H Glucosa 3-digitoxosas GITXIGENINA + Acetilo: LANATSID B PURPUREA GLICSID B GITXINA

24 H H Glucosa 3-digitoxosas DIGXIGENINA DIGXINA + Acetilo: LANATSID C PURPUREA GLICSID C

25 Facultad de Arquitectura y Urbanismo Arquitectura Forma y Comunicación 1A Ficha Nº 2 Cátedra: Arq. Eduardo García Lettieri Lunes a viernes de 9 a 21 h. Torre Universitaria, Zabala 1837, primer nivel inferior. C1426DQG - CABA Teléfono: , internos 5002 y fasciculos@ub.edu.ar Arq. Eduardo García Lettieri Arq. Carlos Arrieta Arq. Claudio Alberto Delbene Arq. Raquel Arce Arq. Roxana Di Risio Arq. Juan Duarte