Tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o avanzado en

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1 1. DENOMINACIÓN DEL ESQUEMA: TRASTUZUMAB + PACLITAXEL 2. INDICACIÓN Tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o avanzado en pacientes cuyos tumores tengan sobreexposición de HER2 en rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas (1,2). 3. ESQUEMA (3) Ciclo 1 Medicamento Dosis Días Administración Trastuzumab 4 mg/kg 1 Infusión de 1,5 h (2,4) Dosis única Paclitaxel 175 mg/m 2 2 Infusión de 3 h (1) No PVC (1,4) Equipos con filtros 0,22 µm (1,4) No refrigerar sol diluidas (1) Trastuzumab 2 mg/kg 8,15 Infusión de 30 min si bien tolerada dosis de carga (2,4) Ciclo 2 y siguientes: Medicamento Dosis Días Administración Trastuzumab 2 mg/kg/sem 1, 8, 15 Infusión de 30 min si bien tolerada dosis de carga (2,4) Paclitaxel 175 mg/m 2 1 Infusión de 3 h (1) Repetir cada 21 días No PVC (1,4) Equipos con filtros 0,22 µm (1,4) No refrigerar sol diluidas (1) Algunos autores (5) administran como dosis de carga de trastuzumab 8 mg/kg iniciando la dosis de mantenimiento con 6 mg/kg a las tres semanas, esta dosis de mantenimiento se repetirá cada 21 dias. Fecha actualización 03/02/2005 1

2 Se recomienda administrar la primera infusión de paclitaxel al día siguiente de iniciar el tratamiento con trastuzumab. Si buena tolerancia, en ciclos posteriores administrar inmediatamente después de trastuzumab (2). Duración del tratamiento con trastuzumab: hasta enfermedad estable (3) o (2, 3) progresión Duración del tratamiento con paclitaxel: : 6 ciclos o hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (3). 4. EFICACIA CLÍNICA Asociado a Quimioterapia, pacientes cáncer de mama metastático (6-8) Tiempo medio progresión (meses) Respuesta global (%) Duración media respuesta (meses) QT + Trastuzumab QT Paclitaxel + Trastuzumab Paclitaxel AC + Trastuzumab 7,2 4,5 6,7 2,5 7,6 5, ,3 5,8 8,3 4,3 8,4 6,4 Tiempo medio supervivencia (meses) 25,1 20,3 22,1 18,4 26,8 21,4 QT: Combinación de los resultados de los grupos tratados con paclitaxel y AC AC: Antraciclina (epirrubicina o doxorubicina)+ ciclofosfamida AC 5. TERAPIA DE SOPORTE Antieméticos: - Capacidad emétogena: Nivel 2(10-30%) según Hesketh (9) Corticoide (3,5). Recomendaciones en el uso de antieméticos según la ASCO. Fecha actualización 03/02/2005 2

3 Premedicación:! Para prevenir posibles reacciones de hipersensibilidad por la adminitración de paclitaxel que contiene Cremophor, los pacientes deberán ser premedicados con corticoides, antihistamínicos H 1 y antagonistas histaminérgicos H 2 (1) : Fármaco Dosis Administración previa a paclitaxel Dexametasona 20 mg VO 12 y 6 h aproximadamente* Difenhidramina 50 mg IV 30 a 60 min Cimetidina o Ranitidina 300 mg IV 50mg IV 30 a 60 min * Algunos autores (3) señalan que puede substituirse por una única dosis de dexametasona intravenosa 20 mg antes del paclitaxel. Pueden aparecer reacciones asociadas a la infusión de trastuzumab como fiebre y/o escalofrios u otros síntomas relacionados con la perfusión. Estos síntomas pueden prevenirse con un analgésico/antipirético como por ejemplo meperidina o paracetamol o un antihistamínico como por ejemplo difenhidramina. (2) 6. AJUSTE DE DOSIS 1) Disfunción renal: No se precisa ajuste de dosis ni de paclitaxel (3) ni de trastuzumab (2) 2) Disfunción hepática Disminuir dosis (9,10) Fecha actualización 03/02/2005 3

4 Bilirrubina Dosis (9) 1-2 x LSN 75 % dosis de vinorelbina 2-4 x LSN 50% dosis de vinorelbina > 4 x LSN Finalizar tratamiento con vinorelbina 3) Mielotoxicidad: No administrar paclitaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea 1500/ mm 3 y el de plaquetas /mm 3. Los pacientes que presenten una neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm 3 durante 7 días) deberán recibir una dosis reducida en un 20% en los ciclos sucesivos (1) (2, 3) No se precisa ajustar la dosis de trastuzumab 4) Otros: En pacientes con neuropatía periférica grave reducir un 20% la dosis de paclitaxel en ciclos sucesivos (1). 7. REACCIONES ADVERSAS TOXICIDADES (10-12) % Mielosupresión III-IV 34 Toxicidad hepática III-IV 7 ICC II-IV 11 Dolor 61 Astenia 62 Síntomas relacionados infusión 25 Toxicidad pulmonar 25aprox.(*) Fecha actualización 03/02/2005 4

5 Alopecia 100 (**) (*) Tos, disnea, rinitis, faringitis (**)descrito para paclitaxel en monoterapia 8. ATENCIÓN FARMACÉUTICA 1) Información general a pacientes en tratamiento con quimioterapia. Anexo I 2) Información específica referente a este esquema Paclitaxel:! Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro provisto de una membrana microporosa 0,22 µm (1).! Los viales de paclitaxel contienen aceite de ricino polietoxilado. Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de infusión o demás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse en envases no PVC (vidrio, polipropileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrar en equipos de polietileno (1).! No administrar paclitaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea 1500 células/mm 3 y plaquetas /mm 3 (1).! Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de infusión (1).! Contiene etanol (396 mg/ml) por lo que puede afectar al sistema nervioso central (1).! Concentración de la dilución entre 0,3 a 1,2 mg/ml (1). Fecha actualización 03/02/2005 5

6 ! Precaución al administrar conjuntamente con fármacos que afecten al isoenzima CYP3A4 y CYP2C8 del citocromo P450 (1).! Paclitaxel es vesicante: vigilar su administración pues su extravasación puede producir necrosis. Este fármaco puede causar erupciones cutáneas en palmas de las manos y plantas de los pies y también neuropatía periférica que se manifiesta como insensibilidad, hormigueo de los dedos de las manos o de los pies Trastuzumab:! Control periódico de la función cardíaca (intervalos de 1-4 meses) según la edad del paciente puesto que trastuzumab puede producir cardiotoxicidad (3).! La solución reconstituida contiene 21 mg/ml de trastuzumab (2).! Observar al paciente durante al menos 6 h tras el comienzo de la primera infusión y durante 2 h tras el inicio de las siguientes perfusiones (2)! No diluir en glucosa ya que causa agregación de la proteína (2)! En los primeros tratamientos suele ser frecuentes síntomas relacionados con la infusión (fiebre, escalofríos, tos...). Disminuir la velocidad de infusión. No suelen ser frecuentes en tratamientos posteriores (5)! La administración de trastuzumab a pacientes en tratamiento con warfarina puede incrementar el riesgo de sangrado (5)! Inmediatamente después del tratamiento puede presentarse un síndrome gripal (fiebre, escalofríos,tos) que desaparecen al cabo de poco tiempo.! Si aparece dolor el paciente debe tomar paracetamol! Pueden producirse transtornos del sueño! No produce alopecia Fecha actualización 03/02/2005 6

7 9. COSTE A PVL El coste del tratamiento se ha calculado considerando el coste de viales completos para un peso de 70 kg y una superficie corporal de 1.7 m 2. Protocolo trastuzumab + paclitaxel Coste* PVL 1 ciclo (4 mg/kg) ciclo (2 mg/kg)sem ciclo paclitaxel 175mg/m2(Taxol) 1 ciclo paclitaxel (Paxene) ó ciclo paclitaxel Rovi 10. ESTABILIDAD Reconstitución Dilución Fármaco Diluyente mg/ml Estabilidad Diluyente mg/ml Estabilidad Observaciones Trastuzumab 7,2 ml API horas N (2) 28 días N (4) SF - 24h TA (2,4) Paclitaxel díasta (1) SF, SG5%, SGS SF SG5% 0,3-1,2 0,3-1,2 0,3-1,2 48h TA (10) 14 días TA ó nevera (1) 7 días TA ó nevera (1) No utilizar soluciones de glucosa (2,4). Contiene etanol y Cremophor (1,2) La turbidez de la solución no implica pérdidas de actividad (1,2) No usar recipientes de fluidoterapia de PVC (1,2) Utilizar equipos de EVA y polipropileno. No PVC (1,2) Deben utilizarse equipos de administración con filtros de 0,22µm (1,2). Después de 24h TA se han descrito casos aislados de precipitación (1). 11. BIBLIOGRAFÍA 1.- Laboratorio Bristol Myers Squibb. Ficha técnica Taxol. Mayo Laboratorio Roche. Ficha técnica Herceptin. Junio Cancer Care Ontario. Info for Health Care Professionals: Fecha actualización 03/02/2005 7

8 4.- Drugdex System. Drug Evaluations. Micromedex Healthcare Series 2001 Vol BC Cancer Agency: Scientific Discussión EMEA Trastuzumab, FDA Information Leaflet, Trastuzumab, Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) Anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastasic breast cancer. Semin Oncol 1999;26(Suppl 12): Hesketh PJ et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 15(1): ; Scientific discussion EMEA (2000) Summary EMEA (2002) Ficha técnica americana de la especialidad Herceptin (2000) Trissell LA. Handbook on injectable Drugs, 11 ed, Bethesda MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2001 Fecha actualización 03/02/2005 8