Bu 3. SnH, AIBN, Bencene, reflux H H 10. 1) BnBr, MeOH. 2) NaH, dioaxane, reflux 12 11

Transcripción

1 AÁLISIS DE ETEAZLIDIAS QUIALES P ESPECTSCPÍA DE ESACIA MAGÉTICA UCLEA. esumen La estructura heterocíclica de la efedrina no ha sido estudiado desde el punto de vista comparativo con los distintos heteroátomos sustituyentes (X, Y =,, S, Se) ya que en la gran variedad de estereoisómeros que se originan por la presencia de las distintas combinaciones de heteroátomos (X, Y =,, S, Se) e isomeria en los derivados efedrínicos y norefedrínicos, se presentará un cambio en el desplazamiento químico y en las constantes de acoplamiento. Cuando se mantenga la misma isomería estructural en la molécula pero cambie la combinación de los heteroátomos Y y X, entonces las diferencias que se presenten en los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento entre una y otra estructura serán consecuencia de las propiedades que posee cada heteroátomo de las cuales las principales son: electronegatividad, tamaño atómico y la orientación del par de electrones libres. Estos cambios en el desplazamiento químico y en las constantes de acoplamiento serán determinados por Espectroscopía de esonancia Magnética uclear; debido a que está técnica es una herramienta útil que nos permite conocer la estructura de una especie molecular con gran precisión. Introducción Una de las metas de la química moderna es el desarrollo de métodos de síntesis para producir compuestos con alta pureza enantiomérica que puedan ser utilizados como fármacos, antibióticos, aditivos alimenticios, etc. La síntesis asimétrica requiere del diseño de reactivos y catalizadores capaces de controlar la estereoquímica de los productos de reacción. En la figura 1 se muestra una síntesis altamente estereoselectiva; el radical de norefedrina derivado de α- Iodoaminas 9 mediador de ciclización, fue sintetizado para obtener una alta pureza estereoselectiva ( 97:3) favoreciendo al compuesto 10 [A1], el cual cuando se trata con LiAl 4 -ALCl 3 en TF se obtiene el compuesto 11 (85-85% de rendimiento) que al ser tratado con bromuro de benceno en metano se obtiene la correspondiente pirrolidina 12 (90% de rendimiento) [B1]. 1 I 9 Me Bu 3 Sn, AIB, Bencene, reflux 1 3 C 10 Me Lial 4.AlCl 3 TF,-78 C 1 Bn 1) BnBr, Me 2) a, dioaxane, reflux C Me C 3 C 3 Figura 1.- Síntesis de pirrolidinas con alta pureza enantiomérica empleando un derivado cíclico efedrínico [D1]. Existen fundamentalmente tres diferentes métodos para obtener compuestos enantioméricamente puros: a) resolución, b) transformaciones enantioselectivas y c) uso de materiales de partida como reactivos quirales. Una transformación enantioselectiva práctica es aquella en la que el catalizador o auxiliar quiral debe ser eficientemente reciclado [6]. En la selección apropiada del catalizador o auxiliar quiral, se deberá tomar en cuenta: 1) imitar la acción de las enzimas, 2) inducción asimétrica selectiva, 3) reactivos baratos, 4) fáciles de manejar, 5) tolerancia a solventes

2 orgánicos y a varios grupos funcionales, 6) facilitar la separación de los productos y 7) disponer de ambas formas enantioméricas. Claramente, ningún reactivo tiene todas estas características deseadas y por esto, se hacen continuos esfuerzos por sintetizar nuevos auxiliares quirales. En la literatura se reportan el uso de heterociclos tipo Evans derivados de la efedrina x. La figura 2 muestra un ejemplo del uso de este tipo de heterociclos derivado de la efedrina para obtener un β-aminoácido que contiene un anillo de ciclopropano en su estructura. La reacción entre (4S,5)-5,5-difenil-2-oxazolidinona 14 y 2-cloro-2-ciclopropilidenacetatos 13 en presencia de las especies que se indican en la figura 13, dan como resultado la adición 1,4 en un rendimiento de 73-88% en la estereoespecificidad para dar el intermediario 15. La deshalogenación siguiente se observa en 16 que posteriormente se somete a una hidrogenación catalítica en la que se elimina el auxiliar quiral 14 [E11]. Se ha comprobado que el anillo de tres miembros del β-aminoácido 18 le confiere una alta eficacia para uso antibiótico de amplio espectro. ' Cl C TF, 10 mol% K C ' C Cl 15 Zn / Cu, TF 2 ' 18 C 2 Dowex 50 ' 17 2 Cl C 4 bar. 2 Pd/C Me, + ' C 16 Fig. 2.- Empleo de una ozaxolidina como donador de Michael para la obtención de β- aminoácidos que contienen un anillo de coclopropano. Existen muchos reportes en la literatura donde efedrinas, norefedrinas y sus derivados, se han usado como auxiliares en síntesis asimétrica [7]. Inclusive algunos derivados tioles, sulfuros y disulfuros han sido probados como catalizadores quirales altamente eficientes [8]. La M es un método espectrométrico que data de 1945, año en el que Purcell de la Universidad de arvard y Bloch y sus colaboradores [A3] (Premio novel 1952) de la Universidad de Stanford obtuvieron los primeros resultados y elaboraron la teoría, el primer espectro con señales separadas para una molécula orgánica data de 1951 [B3]. Un espectrómetro de M consiste esencialmente en un imán, un emisor de radiofrecuencia y un detector de radiofrecuencia. I = 1 2 E=µBo E = 0 E = 2µBo E= - µbo Figura 3.- Estados de energía del núcleo del protón en presencia de un campo magnético Bo.

3 La espectrometría de resonancia magnética nuclear es otra forma de espectrometría de absorción en el que se monitorea la cantidad de energía absorbida por una especie química expuesta a una fuente de radiofrecuencia. Los núcleos, al absober una cantidad de energía de una radiofrecuencia específica pasan de un estado de menor energía a otro estado de mayor energía (Fig. 3). Esta energía puede ser medida mediante un detector y se observa como una serie de señales en un registrador. En el núcleo cada protón y neutrón poseen su propio spin; la resultante de estos movimientos spin es I. Cuando la suma de protones y neutrones es par, I=0 o un número entero; Si la suma es non, I es la mitad de un número entero. Aquellos núcleos que tengan un spin nuclear de I = 0 no presentan más de un estado energético y, por tanto, no se observan en M. Los núcleos que tienen los valores I >½ presentan el fenómeno de momento cuadrupolo eléctrico que es consecuencia de la distribución de cargas no esférica. Aquellos núcleos que tengan un spin nuclear de I = 0 no presentan más de un estado energético y, por tanto, no se observan en M. Lo núcleos que tienen los valores I >½ presentan el fenómeno de momento cuadrupolar que es consecuencia de la distribución de cargas no uniforme. Si el papel del imán es crear una serie, 2I+1, de subniveles energéticos donde (I = número cuántico spin); el papel del emisor de radiofrecuencia será el de suministrar al núcleo la energía necesaria para provocar una transición entre esos subniveles (lo que se llama inversión del espín nuclear ya que corresponde a pasar de una orientación a favor del campo aplicado a otro contrario). Solo son absorbidas las radiaciones cuya frecuencia satisfacen la Ley de Bohr. Ante el campo magnético aplicado, el núcleo presenta un movimiento de precesión (fig. 4). Es un fenómeno de mecánica clásica que aparece cuando se aplica un par de fuerzas a una esfera en rotación la tierra, un giroscopio la componente del par perpendicular al eje de rotación, no modifica la velocidad angular de rotación, sino que obliga al eje de rotación a describir una trayectoria circular, llamada precesión, alrededor del eje de precesión, que coincide en el caso de un núcleo con la dirección del campo B 0. La velocidad angular está dada por la ecuación de Lamor: ω 0 = γ Bo Entonces hace falta, además, que la componente magnética (B 1 ) de la radiación electromagnética producida por el emisor, gire con una velocidad angular apropiada (ω 0 ) en un plano perpendicular a la dirección del campo estático B 0. Bo rbita precesional úcleo rbita Precesional Eje uclea θ Bo B 1 B 1 Figura 4.- Protón sometido a un campo magnético Bo en precesión. B 1 es la componente del campo asociado al emisor de radiofrecuencia que para ser efectiva y continua debe ser perpendicular al campo Bo y gira con la velocidad angular de la órbita precesional.

4 La figura 3 muestra la vista tridimensional del cambio de posición de la órbita de precesión del núcleo cuando el campo B 1 es igual a la frecuencia de resonancia de este. Un importante desarrollo para la detección de señales débiles es la M por Transformada de Fourier. Esta operación consiste en transformar una serie de señales obtenidas a partir del estado excitado del protón en una función de la intensidad de absorción respecto a la frecuencia aplicada. Constante de acoplamiento (J) El acoplamiento spin-spin se presenta como una tendencia de un electrón de enlace de aparear su spin con el protón más cercano (Fig. 5); el spin del electrón de enlace influido, altera el spin del otro electrón de enlace y así sucesivamente hasta el siguiente protón transmitiéndose la información energética del núcleo. C Electrones de enlace Spin nuclear protónico Figura 5.- Acoplamiento spin-spin a dos enlaces ( 2 J gem ). La magnitud del acoplamiento para un par determinado de núcleos depende de factores como: - La naturaleza del sistema enlazante respecto al número y orden de enlaces que intervienen alrededor del núcleo y los ángulos de enlace - El momento magnético de los dos núcleos y es directamente proporcional al producto γ A* γ B donde γ es la relación magnetogírica de un núcleo. - De la densidad electrónica del átomo. La constante de acoplamiento (J) proporciona información acerca del sistema enlazante. El acoplamiento interprotón generalmente es grande (aunque no siempre) entre protones geminales. 2 J gem (-C-) tiene valores típicos de 12 z en sistemas saturados y depende de: A) Del angulo formado en -C- B) Del efecto inductivo de los sustituyentes en el carbono α o β. C) De la interacción σ-π (hiperconjugación) A) X β X α B) π C) Figura 6.-Factores de los que depende de la constante de acoplamiento geminal. Patrones de acoplamiento spin-spin. Los espectros de núcleos, cuyos desplazamientos químicos y constantes de acoplamiento sean del mismo orden, se representan con las letras A, B, etc. Si se trata de núcleos equivalentes, se simbolizan por A n, B n, etc. Es decir, si se trata de dos núcleos equivalentes, el sistema será A 2 cuyo resultado es una señal simple. Cuando un

5 núcleo A está acoplado con varios núcleos B, la constante de acoplamiento entre A y cada núcleo B tiene que ser de la misma magnitud. Cuando A tiene un desplazamiento químico muy diferente a otro protón con el cual interacciona, este último se representa con X,Y, etc., y cuando su desplazamiento químico es semejante al de A, se representa con B, C, etc. Las constantes de acoplamiento suelen ser: - De primer orden, que se observan en sistemas AX (letras del alfabeto distantes entre sí) en el que cada letra representa un protón o un grupo de protones y cada grupo se encuentra en condiciones ambientales muy diferentes uno con respecto de otro de tal manera que la relación ν/j 10; donde ν es la diferencia de los desplazamientos químicos entre los protones vecinales y J es la constante de acoplamiento entre estos protones. El desplazamiento químico puede observarse directamente en el espectro - De segundo orden considerados sistemas AB (Letras del alfabeto cercanos entre si) en los que las letras que representan a cada grupo de protones indicando la estrecha diferencia entre las condiciones ambientales en las que se encuentran entre si. La constate de acoplamiento se lee directamente en el espectro; pero el desplazamiento químico no se puede leer directamente, ya que el centro de gravedad de una señal doble no simétrica, se carga más hacia la señal de mayor intensidad y se calcula de la siguiente manera: Figura 7.- Sistema AB de acoplamiento spin-spin C A B ν 4 ν 3 ν 2 ν 1 C = centro del sistema AB ν A - ν B = [( ν 4 - ν 1 )*( ν 3 - ν B )] 1/2 Q = ( ν A - νb)/2 Desplazamiento quim. A = C + Q Desplazamiento quim. B = C - Q - Este sistema es más complejo y se obtienen con mayor frecuencia en los espectros. Cuando dos protones geminale s no se acopl an a un tercero de igual manera: no tienen las mismas distancias y ángulos de enlace; se dice que estos protones no son magnéticamente equivalentes y se representan como una letra prima ( ejemplo AA ). Métodos y Materiales Se emplea un equipo de esonancia Magnética uclear (M) de 300 Mz, Marca Varian. Existen algunas rutas de síntesis para las heterazolidinas como las siguientes: Las 2-tioxazolidinas y 2-tiotiazolidinas son obtenidos generalmente por condensación de CS 2 con los B- aminoalcoholes correspondientes [J1]. Las 2-oxalidinonas pueden obtenerse entre otras por carbonilación oxidativa de B-aminoaolcoholes catalizada con Pd bajo 3 atm. de presión [PP]. Un cambio en esta ruta de síntesis ha sido el de colocar un electrodo de grafito en la reacción que permite reciclar el paladio al reducirlo; de esta manera la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y a una atm. de presión con buenos rendimientos[p1].

6 C 2 Cl C 3 C C 3 3 C 3 C C 3 C 3 C C A 2B Figura 8.- Síntesis de Imidazolidinona y xazolidinona Se sabe que la imidazolidinona se obtiene por la deshidratación del clorhidrato de la efedrina con la urea a C y sin disolvente [FF] como se muestra en la figura 8. La 2-oxazolidinselona puede obtenerse al someter al B-aminoalcohol con diselenuro de carbono [SS]. esultados Efecto de los diferentes heteroátomos sustituyentes e isomería en los derivados efedrínicos En la gran variedad de estereoisómeros que se originan por la presencia de las distintas combinaciones de heteroátomos (X, Y =,, S, Se) e isomeria en los derivados efedrínicos y norefedrínicos, se presentará un cambio en el desplazamiento químico y en las constantes de acoplamiento. Cuando se mantenga la misma isomería estructural en la molécula pero cambie la combinación de los heteroátomos Y y X, entonces las diferencias que se presenten en los desplazamientos químicos y las constantes de acoplamiento entre una y otra estructura serán consecuencia de las propiedades que posee cada heteroátomo de las cuales las principales son: electronegatividad, tamaño atómico y la orientación del par de electrones libres. Cuando en las estructuras moleculares se tengan ubicados en la misma posición los mismos heteroátomos, los desplazamientos químicos y constantes de acoplamiento, se verán afectados solo por la isomería cis o trans que se observe en la molécula. M 1 de los derivados efedrínicos (anexo I) Los protones en el grupo -metilo que se observa en la efedrina tiene un libre movimiento de flexión y de rotación (lo suficientemente rápido) característica del enlace σ que hacen que los protones en este grupo sean equivalentes y, aunque el sistema es más o menos rígido, no presenta acoplamiento al protón más cercano (a cuatro enlaces) y, por tanto, se observa un singulete agudo que se obtiene de los protones equivalentes cuyo desplazamiento químico se encuentra en el intervalo δ = (anexo I) El protón unido al nitrógeno (=) en los derivados norefedrinicos estará sujeto a la velocidad de intercambio que presente; debido a que la velocidad de intercambio es rápida y el momento cuadrupolar que se observa en el itrógeno se induce a un tiempo de relajación spin moderadamente eficiente y se presenta un pico amplio a campos bajos δ = ; el acoplamiento que pudiera originarse con el protón del carbono vecino (a tres enlaces) es del tipo Karplus y despreciable. X Y 3 C Figura 9.-. eterociclo derivado de la efedrina El protón 4 presenta un doble de cuartetos (δ = ) que resulta del acoplamiento con los protones C 3, C5-; en este caso el espectro se comporta como un sistema ABX. Se obtiene una constante de acoplamiento entre los protones del grupo metilo que se debe a la libre rotación en el enlace σ y es mayor (δ = ) que con el que el que se observa entre el protón 5 (δ = ). Los protones 4 y 5 no son equivalentes en desplazamiento químico pero se encuentran sometidos a un medio ambiente similar, el acoplamiento que presentan es de tipo Karplus y, por lo tanto, es posible representarlo

7 mediante una expresión matemática que defina la constante de acoplamiento en función del ángulo dihedro formado, se espera que el acoplamiento sea mayor cuando el ángulo dihedro sea de 180 (posición trans). La ecuación original se verá modificada por la presencia de los grupos sustituyentes en el fragmento etílico que, en este caso, no presenta rotación en el enlace σ porque influye la electronegatividad del grupo aromático que está unido a C5 y el grupo metilo en C4. El 5 se encuentra desprotegido en mayor medida que el 4 debido a la mayor cercanía con la corriente anular del anillo aromático; con esto, se observa un ligero desplazamiento químico del 5 a un campo más bajo que el 4 el cual se presenta como un doblete debido al acoplamiento con C4 -. La corriente anular en el anillo aromático tiene como consecuencia una densidad electrónica que protege las partes arriba y debajo del plano del anillo, quedando así, desprotegidos los protones. Debido a este fenómeno los protones del grupo fenilo absorbe a campos bajos (δ = ) siendo equivalentes en desplazamiento químico los protones el par en la posición orto y el par en la posición meta; sin embargo, estos protones se encuentran en medios ambientales muy similares y se presenta un multiplete (a baja resolución) en la escala de absorción que corresponde al desplazamiento químico de cada uno de ellos y sus acoplamientos con protones vecinos que por tratarse de un sistema rígido el acoplamiento puede presentarse a más de tres enlaces. En vista de lo anterior el espectro que se obtendrían de las heterazolidinas de la figura 9 serían como se muestra en la figura C 3C Figura 10.- Simulación M realizada en ACD/M VIEWE (v.5.12) de (4S,5S)-3,4-dimethyl- 5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one. Los picos del espectro de los protones aromáticos no se ilustran. Impacto La interacción de los fármacos con los receptores biológicos depende en gran medida de su estereoquímica, de sus confórm eros y de la polarización de los átomos que favorecen las interacciones intermoleculares (pares de electrones libres y puentes de hidrógeno), por lo que es necesario que después de sintetizar un posible fármaco, sea analizada su estructura espectroscópicamente para hacer una asignación correcta y predecir los sitios de interacción posibles con los receptores. Las técnicas espectrométricas actualmente representan una herramienta útil que nos permiten conocer la estructura de una especie molecular con gran precisión. La estructura heterocíclica de la efedrina no ha sido estudiado desde el punto de vista comparativo con los distintos heteroátomos sustituyentes. Por esta razón en este trabajo se realiza el estudio espectroscópico por M 1, 13 C, I y por difracción de rayos-x, en su caso, de los heterociclos del tipo mostrado en la figura 2.

8 Anexo I Tablas de resultados de constantes de acoplamiento y sustituyentes. esultados de M de 1 y 13 C. desplazamientos químicos obtenidos de los diferentes Tabla o. 1.- Datos M 1 Compd. 4 5 C 3 -C 3 o - Aromaticos 1A (m) 5.96 (d, J=8.8 z) (d, J=6.6 z) 8.87 (br,s, 1) (m) 1B (m) 5.93 (d, J=8.5 z) 0.85 (d, J=7.0 z) 8.60 (br,s, 1) (m) 1C 4.25 (dq, J=9.1 y J=6.7 z) 5.78 (d, J=9.2 z) 0.86 (d, J=6.7 z) 3.22 (s, 3) 7.35 (m) 1D 3.81 (dq, J=7.9 y J=6.4 z ) 5.12 (d, J=7.9 z) 1.45 (d, J=6.4 z) 3.20 (s, 3) 7.35 (m) 2A 4.0 (dq, J= 8.2 y J=6. 4 z) 5.56 (d, J=8.2 z) 0.76 (d, J=6. 4 z) 2.84 (s, 3) 7.29 (m) 2B 3.52 (m) 4.88 (d, J=7.9z) 1.35 (d, J=6.4 z) 2.85 (s, 3) 7.26 (m) 3A 4.1 (qd, J=5 z) 4.26 (d, J=5.0z) 1.42 (d, J=5.1 z) 3.21 (s, 3) 7.30 (m) 3B (m) 4.71 (d, J=8.6z) 1.37 (d, J=6.2 z) (br, 1) (m) 3C 3D 4.66 (m) 4.44 (m) 4.97 (d, J=7.4 z) (d, J=6.5 z) (d, J= z) 9.13 (br s, 1) 3.27 (s, 3) (m) 4A 3.70 (dt, J=6.4 y 7.2 z) 4.30 (d, J=7.2z) 1.32 (d, J=6.4 z) 2.90 (s, 3) (m) 4B (qd, J=6.7 z) 4.90 (d, J=6.9z) 0.87 (d, J=6.55 z) 2.83 (s, 3) (m) 4C 4.0 (dq) 4.55 (d, J=8.31z) 1.29 (d, J=6.21 z) 7.0 (s, 1) (m) 5A 4.18 (m) 5.67 (d, J=7.8z) 0.78 (d, J=6.1 z) 5.62 (br, s, 1) 7.36 (m) 5B 3.34 (m) 5.04 (d, J=7. 3z) (d, J=6.2 z) 6.07 (br, s, 1) 7.39 (m) 6A 3.66 (m) 4.24 (d, J=7.0z) 1.26 (d, J=6.2 z) 2.93 (s, 3) 6.02 (m) 7A 3.90 (m) 5.45 (d, J=8.1z) 0.75 (d, J=6.7 z) 2.85 (s, 3) 7.35 (m) 8A 3.77 (m) 4.41 (d, J=5.8z) 1.30 (d, J=6.1 z) (s, 3) 7.30 (m) 9A 4.11 (m) 5.74 (d, J=7.9z) 0.76 (d, J= z) 2.75 (s, 3) 7.37 (m) 10A 4.46 (m) 4.87 (d, J=2.6z) 1.42 (d, J=5.9 z) 3.20 (s, 3) 7.37 (m) 11A 4.41 (m) 4.92 (d, J=4.9z) 1.39 (d, J=6.3 z) 3.22 (s, 3) 7.43 (m) 11B 4.39 (dq) 8.89 (d, J=5.0z) 1.39 (d, J=6.16 z) 3.18 (s, 3) (m) 12A 4.16 (dq) 4.96 (d, J=9.39z) 0.83 (d, J=6.45 z) 3.11 (s, 3) (m) =- o (s) 4.90 (s) 6.32 () 13 Tabla o. 2 M C Compd. -Me C4 C5 C 2 C-i C-o C-m C-p C2 1A B 1C D 2A B A 3B C 3D A B C *5A B 6A A A (d) A 10A (b) (c) 11A B A