GAMMAPATÍAS MONOCLONALES CLASIFICACIÓN, PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Transcripción

1 GAMMAPATÍAS MONOCLONALES CLASIFICACIÓN, PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO Dra Eloísa Riva Prof Adj Hematología- Hospital de Clínicas

2 Gammapatías monoclonales Proliferación clonal de CP en MO. Producción de paraproteína Electroforesis de proteínas + IFE sflc PEF+IFE u Eventual compromiso de órgano blanco (CRAB) Hipercalcemia Anemia IR Lesiones óseas

3 Gammapatías monoclonales Inmunoglobulinas completas (κ o λ) CM Cadenas ligeras aisladas Cadena pesada asociada o no a CL

4 Detección banda monoclonal TECNICAS PEF sangre PEF orina Identifica la paraproteína y cuantifica IFE sangre IFE orina Caracteriza el subtipo FLCs

5 HISTORIA CLÍNICA SF, 69 años, HTA, colecistectomizada. Derivada por PEF patológico. Asintomática. Examen normal. Hemograma, calcemia y creatininemia normales. PEF: CM 0,28 g/dl en gamma. Alb 4,4 g/dl IFE: IgG kappa Mielograma: 1% plasmocitos. Qué riesgo tiene de progresión a MM? Cada cuánto tiempo la citamos a control? Es necesario repetir las FLC en el seguimiento? Hasta cuándo es necesario continuar los controles? FLC s: k 44 mg/l, lambda 18 mg/l, ratio 2,44

6 Gammapatía monoclonal de significado incierto ENFERMEDAD PROTEÍNA M Plasmocitos MO DAÑO ÓRGANO GMSI no IgM < 3 g/dl y < 10% ninguno GMSI IgM < 3 g/dl y < 10% ninguno GMSI CL PEF e IFE - <10% ninguno Ratio anormal sflc PU 24 h<500 mg Rajkumar SV et al. IMWG updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: e538-e548

7 PROGRESIÓN GMSI SMM MM 50-65% de todas las GM. 5% en > 60 a La mayoría de los MM provienen de GMSI.

8 Risk of progression to myeloma or related disorder in 1148 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Rajkumar SV et al. Blood N=1148 FLCs en primeros 30 d del diagnóstico Valor pronóstico de FLC alteradas Riesgo de progresión en función del grado de alteración del valor de FLC

9 PROGRESIÓN GMSI A MM 10% a los 10 años 21% a los 20 años Riesgo global= 1% por año, estable. Factor pronóstico HR (95% CI) Ratio FLC anormal (0,25-1,65) 2,6 (1,7-4,2) p<.001 Tamaño del CM 1,5g/dl 2,4 (1,7-3,5) p<.001 No IgG 2,6 (1,7-4,0) p<.001

10 Estratificación de riesgo Riesgo Bajo (ratio FLC normal, IgG, CM <1,5g/dl) Intermedio-bajo (1 FR) Intermedio-alto (2FR) Alto (3FR) Riesgo relativo HR (95% CI) Progresión a 20 a, % Seguimiento recomendado 1 5 A 6 meses Luego cada 2-3 a 5,4 21 A 6 meses, luego anual 10,1 37 A 6 meses, luego anual 20,8 58 A 6 meses, luego anual S. Vincent Rajkumar et al. Blood 2005;106:

11 HISTORIA CLÍNICA 2 SM, 57 años, albañil. 2 episodios de TVP idiopática. Anticoagulado. Derivado por PEF patológico (2010). Asintomático. Examen: várices bilaterales en MMII con manguito escleroatrófico bilateral. Ulcera en maléolo interno izquierdo. Resto normal. Hemograma, calcemia, creatininemia normales. PEF: CM 3,2 g/dl en gamma. Alb 3,8 g/dl. IFE: IgG kappa Mielograma: 34% plasmocitos, por IF 18% clonales. CG y FISH: del 17p (45%) Rx óseas normales. Sin proteinuria.

12 MIELOMA MÚLTIPLE Neoplasia de células plasmáticas Localización medular multifocal Sustitución del parénquima hematopoyético normal Producción monoclonal de una Ig y/o su cadena liviana Daño de órgano

13 MM : EPIDEMIOLOGÍA 1% de todas las neoplasias 2ª neoplasia hematológica en frecuencia Raza negra H/M : 1.4/1. > 40 años Aumenta con la edad. Mediana al diagnóstico= 65 años.

14 MANIFESTACIONES CLÍNICAS

15 Situación hasta 2014 Mejoría en OS: 2,5 a (<2001) 4,6 a ( ) >6 a ( ) Diagnóstico: CM 3g/dl o plasmocitoma y/o infiltración CP clonales en MO 10% + CRAB (FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC).

16 Hitos a 2014 Terapéuticos Nuevas drogas Duplicación de OS Ld vs Observación en SMM mejora PFS y OS (Mateos et al. N EnglJMed 2013; 369: ) Factores Pronósticos Biomarcadores FLCs infiltración MO >60% imagen Estratificación de riesgo SMM Imagenológicos PET-CT MRI CT baja dosis

17 Criterios de diagnóstico 2014

18 Myeloma Defining Events Daño de órgano blanco Infiltración plasmocitaria en MO 60% Ratio i/u FLCs 100 (iflc >100 mg/l) >1 lesión focal en MRI ( 5 mm)

19 Infiltración plasmocitaria 10% o plasmocitoma por biopsia Y 1 o más MDE: CRAB CPP 60% i/uflc lesión focal en MRI > 5mm CRAB: FG<40ml/min o creatinina > 2 mg/dl; anemia <10g/dl o 2g/dl debajo del valor inf normal; Ca> 11 mg/dl; 1 o más lesiones osteolíticas en Rx, PET-CT o TC.

20 Infiltración plasmocitaria extrema Sin CRAB es infrecuente (2-3%) Se asocia con rápida progresión a MM sintomático: PFS = 7,7 m (HR 13,7, p<0,001)

21 Cadenas livianas libres Balance producción CP vs clearance renal. Vida media 2-4 (κ); 3-6 h (λ). Metabolización tubular. Ratio normal: 0,26 1,65 mg/l. En suero. No en orina.

22 Ratio FLC elevado N 586 SMM 15 % ratio i/u FLC % progresión a MM a 2 a TTP 15 m vs 55 m

23 Lesiones focales por MRI 15% SMM tienen más de 1 lesión focal en MRI TTP 13 m 73% progresión a 2 años. IMWG CT, CT baja dosis, PET-CT pueden usarse para la detección de lesiones. Más de una lesión lítica, mayor de 5 mm por RMN. Osteoporosis, fracturas vertebrales por compresión no son MDE. Biopsia en caso de duda

24 HISTORIA CLÍNICA SM, 64 años, dislipémico. Dolor lumbar. MM IgG lambda E IIIA, ISS1 diagnosticado en CG y FISH no realizado. PEF: CM 0,24 g/dl en gamma. IFE: IgG lambda PU 24h: 94% albúmina, 6% cadenas lambda. Hb, calcemia y creatinina normales. B2ug: 2,2 mg/l RMN: lesión lítica en L2. Punción confirma plasmocitoma. MO:25% plasmocitos. IF: 20% CPP. CTD x 6. Remisión parcial. CM 0,1 g/dl. Consolidación con autotph Seguimiento?

25 Enfermedad medible Proteína monoclonal sérica 1 g/dl Proteína monoclonal urinaria 200 mg/24 h icll 100 mg/l

26 MM oligosecretor CM < 1 g/dl CM u< 200 mg/24h FLCs es el estudio indicado al diagnóstico y seguimiento si iflc > 100 mg/l. Si iflc < 100 mg/l, continuar seguimiento con MO.

27 MM no secretor 1-3% MM no secretor 68% MM no secretor tienen FLCs con ratio anormal. FLCs mejora la precisión diagnóstica y reduce el número de BMO en estos pacientes. FLC s permite controlar respuesta al tratamiento con alta S y E y detectar precozmente la recaída.

28 MM cadenas livianas 15-20% MM PEF e IFE normales FLCs y/o CM orina 24h + infiltración MO+ MDE. FLCs más sensible (100%) que orina 24 h para detección de MM a cadenas ligeras. Detección precoz de recaída.

29 Producción inmunoglobulinas Exceso FLC 40%. Conc normal: Ratio / : CLLs κ CLLs λ mg/l mg/l mediana = 0.6 (intervalo = ). Monoclonalidad. Katzmann Clin Chem 2002;48:

30 Ratio / aumenta a medida que FG disminuye 2.5 Ratio / Hutchison Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: TFG (ml/min/1.73m 2 ) Republished with permission of American Society of Nephrology, permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. Intervalo renal /

31 FLC en suero, no en orina.

32 Estudio de MO Mielograma: Infiltración plasmocitaria. (parcheada, repetir si no es concluyente pero cuadro clínico compatible) Inmunofenotipo aberrante. Importa relación CPP/CPN. BMO: de rutina.

33 Estudio de MO CITOGENÉTICA CONVENCIONAL 13q- Hipodiploidía FISH: t(4,14) 17pt(14,16) amp1q t(14;20)

34 Put N, Lemmens H et al. Interphase fluorescence in situ hybridization on selected plasma cells is superior in the detection of cytogenetic aberrations in plasma cell dyscrasia. Genes Chromosomes Cancer 2010 Nov;49(11): FISH detects nonrandom cytogenetic abnormalities in plasma cell (PC) dyscrasia according to PC burden. However, when performed on cultured whole bone marrow (BM), it often fails to detect these aberrations. We have compared this interphase FISH technique with FISH after PC purification or identification to detect recurrent aberrations. In this study, 235 BM samples were collected from patients with multiple myeloma (MM) or related PC disorders regardless of disease status. All samples were analyzed in parallel. Clonal abnormalities were detected in 34.9% of cultured samples compared with 71.0% PC selected samples (P < 0.001). Moreover, FISH on PCs allowed to detect more abnormalities per case (P < 0.001) and identified higher percentages of abnormal nuclei (P < 0.001). This study indicates that FISH on PCs is the preferred technique for routine cytogenetic investigation of MM

35 Criterios pronósticos SMART

36 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO MIELOMA MÚLTIPLE R-ISS R-ISS N=4455 OS 5 años I: 82% II: 62% III: 40%

37 Criterios de Respuesta del International Mieloma Working Group CRs (respuesta completa estricta) - CR + ratio normal de FLCs + ausencia de células plasmáticas aberrantes en MO por citometría de flujo CR (respuesta completa) VGPR (muy buena respuesta parcial) PR (respuesta parcial) SD (enfermedad estable) IFE negativa en sangre y orina y Desaparición de plasmocitomas y Menos de 5% de células plasmáticas en médula ósea PEF negativo con IFE+ en suero u orina ó Reducción 90% en CM y reducción CM orina 24/hs 90% o <100 mg/24hs Reducción 50% de CM suero y reducción CM orina 24/hs 90% o <200 mg/24hs. Si MM no secretor o MM a cadenas ligeras, reducción 50% FLC comprometida/no comprometida Si plasmocitoma al debut, reducción >50% tamaño inicial. No cumple ninguno de los criterios de CR, VGPR, PR o enfermedad progresiva

38 SMM Componente monoclonal 3g/dl y/o Infiltración plasmocitaria clonal 10-60% SIN MDE Riesgo de progresión 10% anual a 5 años. IMWG: PET-CT, MRI columna y pelvis o cuerpo entero o TC baja dosis No tratamiento.

39 Factores de riesgo de progresión FR (Infiltración MO> 10%, CM 3g/dl, ratio FLC <0,126 o >8) TTP (años) ,1 3 1,9

40 ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO SMM SMM alto riesgo Riesgo de progresión Alto: Progresión a 2 años= 25% No son criterios de iniciar tratamiento, por ahora. Bajo: Progresión a 2 años= 5%

41 AMILOIDOSIS Grupo de enfermedades clínica y bioquímicamente heterogéneas Depósito extracelular de agregados fibrilares proteicos insolubles anormalmente plegados. 31 proteínas precursoras. Diferente estructura, secuencia y función. Propiedades tintoriales y espectroscópicas comunes. Birrefringencia verde manzana en microscopio de luz polarizada con Rojo Congo Difracción rayos X : configuración beta plegada antiparalela. ME: manojos de fibras no ramificadas con diámetro A.

42 SUBTIPOS AMILOIDOSIS OTRAS 1% ATTR 10% AAapoA1 11% AA 7% AL 71%

43 AMILOIDOSIS AL 9-10/ /año. Origen: célula plasmática En % de pacientes con MM. Sistémica. Mecanismos de daño tisular: Físico: depósito tisular de amiloide Fibrillas Oligómeros Citotoxicidad

44 Mediana CP MO 7% AMILOIDOSIS SISTÉMICA AL 65% Síndrome nefrótico 42% Insuficiencia renal 45% 74% ICC 47% Arritmias/Hipotensión 75% k 25% 17% Púrpura facial/macroglosia/artropatía/ Túnel carpiano 8% Sd disabsortivo. Hemorragia digestiva. 17% Hepatomegalia Aumento FA/GGT SNA 14% / SNP 15%

45 Amyloidosis: Pathogenesis and New Therapeutic Options G Merlini, D C. Seldin, M A. Gertz. J Clin Oncol 29:

46 EVALUACIÓN DE RESPUESTA RESPUESTA Remisión completa RC CRITERIO IFE en suero y orina negativo. Ratio k/l normal. Muy buena respuesta parcial VGPR dflc <40 mg/l. Respuesta parcial RP No respuesta NR Disminución d FLC 50% <50% descenso de dflc Comenzo RL et al. Consensus Guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemica AL amuloidosis. Leukemia 2012; 26 (11):

47 Principales mensajes Existen nuevos criterios de MM. Ya no hay que esperar la lesión de órgano blanco. sflc al debut en SMM, AL y MM oligosecretor y MMCL. Estratificar el riesgo en MM: albúmina, b2ug, LDH, citogenético y FISH en MO (con selección de CP). Indispensable la precisión de informes de PEF, IFE y sflc basales para seguimiento y control de respuesta.

48