Manejo práctico de la Qué es? Amiloidosis AL

Transcripción

1 Manejo práctico de la Qué es? Amiloidosis AL El término t amiloidosis agrupa a entidades nosológicas diversas que comparten el depósito extracelular de amiloide en diversos órganos y tejidos Dra Ana Alonso Hospital Valle del Nalón

2 Qué es la Amiloidosis? Grupo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular, localizado o sistémico, de una sustancia proteica autóloga, fibrilar e insoluble,amiloide, en distintos tejidos con pérdida de la estructura normal y función de los mismos.

3 1853 Rudolph Virchow Amiloide Similar al almidón La sustancia depositada en este bazo céreo reo tiñe igual que el almidón y celulosa Bennhold- Tinción rojo congo con microscopia convencional Divry y Florkin - Birrefringencia verde manzana con luz polarizada Cohen y Calkins- estructura fibrilar y beta plegada con microscopio electrónico.

4 Estructura del amiloide 95% red de fibrillas con configuración b plegada. La secuencia de aminoácidos de la fibrilla DISTINGUE LOS DISTINTOS TIPOS DE AMILOIDE. 5% componente sérico amiloide P (SAP): glucoproteína resistente a proteasas. Estabiliza la fibrilla protegiéndola de la digestión proteolítica. Favorece la producción de más fibrillas. Otros: glucosaminoglicanos,apolipoproteína E.

5 PATOGENIA Proteína sérica s precursora Soluble Plegamiento anormal Fibrillas de AMILOIDE insolubles

6 Proteína precursora A/H S/L Proteína amiloide Cadenas ligeras de IG Organos A S,L AL riñón, corazón, hígado, SNP y SNA Todos excepto SNC Proteína SAA (amiloide sérica A) A S AA Riñón 99%, hígado, bazo Todos excepto SNC No es frecuente afectación cardiaca, ni SNP o Sd túnel carpiano) H S AA FMF TTR (V30M) TTR /No mutada) H A S S/L ATTR ATTR Familiar AD, SNP, SNA, no renal. Cardiopatía >Hombres, senil. Otros: cerebro, páncreas, bazo ß2-microglobulina A L Aß2M Musculoesquelético, Sd túnel carpiano Amyloid fibril protein nomenclature: Nov 2012recommendations from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis.

7 Mecanismos por los que la proteína precursora adquiere capacidad amiloidogénica: Amiloidosis hereditarias/ Mutaciones MERLINI et al NEJM 2003

8 Aumento de producción: Amiloidosis AL estructura de la región n variable de las cadenas ligeras (composición n de aminoácidos y su carga neta en determinados sitios específicos). VLAMBDA VI afectan fundamentalmente al riñó ñón. VLAMBDA II or VLAMBDA III afectación cardiaca. Abraham RS Blood. 2003;101(10):3801

9 Aumento de producción: Amiloidosis (AA)

10 Mecanismos por los que se adquiere capacidad amiloidogénica nica-iii Inclinación intrínseca más evidente con la edad (amiloidosis ATTR producida por transtiretina no mutada). Concentraciones persistentemente elevadas, por descenso del aclaramiento (Aß2-microglobulina en los pacientes en hemodiálisis).

11 Amiloidosis AL sistémica Incluye todas las formas de amiloidosis en las que las fibrillas están n constituidas por cadenas ligeras monoclonales, independientemente del tipo de discrasia de las células c plasmáticas. Son pacientes con sólo s amiloidosis o las asociadas a mieloma u otras discrasias como (macroglobulinemia de Waldeström). Única amiloidosis producida por un clon de células c plasmáticas.

12 AMILOIDOSIS AL PRIMARIA Es el tipo más m s común n de amiloidosis sistémica. Más s frecuentemente depósito cad ligeras λ,λ/ K (3:1). Pico máximo m de incidencia años a ( edad media 65). Incidencia anual casos por millón n de habitantes año a 2/3 casos son hombres. En la mayoría a de los casos la infiltración n plasmática de la MO es pequeña a y escasamente proliferativa. Supervivencia inferior a dos años. a

13 AMILOIDOSIS AL CLINICA Síntomas más m s frecuentes Astenia. Pérdida de peso. Organos afectos: -RIÑÓN (70%) Proteinuria no selectiva lo + frecuente 30-50% excreta al menos 1 g/día Síndrome nefrótico (30% casos) Rara vez se presenta como I.Renal progresiva. Depósito de amiloide en mb. Glomerular. - Síndrome del Tunel Carpiano(25%) - Neuropatía a periférica rica(15%): + sensitiva más que motora. + Predominio distal, simétrica y progresiva. + frecuente en extremidades inferiores. + degeneración axonal

14 -Miocardiopatía 50%, restrictiva sin evidencia de enfermedad coronaria, sin afectación valvular y sin cardiomegalia en la radiografía a de tóraxt Insuficiencia cardíaca aca Congestiva (15-20%): Inicio brusco y evolución rápida. ECG: voltajes bajos, arritmias y a veces un patrón que simula un infarto anteroseptal en ausencia de enf. Coronaria. Ecocardiograma: : Alterado en 2/3 hipertrofia concéntrica VI y un aumento del grosor tabique interventricular. FE normal Si tabique >15mm supervivencia media < 6meses. Imagen patognomónica granulado brillante (granular sparkling) en la pared del ventrículo izquierdo y septum interventricular.

15 -Neuropatía a autonómica Hipotensión n ortostática tica 10%, diarrea, impotencia. -Hepatopatía (1/4 de los pacientes). Hepatomegalia palpable sin causa y fosfatasa alcalina elevada. 2% ictericia colostática tica ( si BI >5 supervivencia inferior a un mes). OTROS -Afectación n gastrointestinal : macroglosia, malabsorción, transtornos del ritmo,cuadros pseudoobstructivos, hemorragias. - Afectación n cutánea nea: Púrpura en cara y cuello, nódulos, lesiones bullosas con frecuente sangrado superficial o engrosamiento de la piel simulando una esclerodermia. - Alteraciones hematológicas gicas: Anemia es rara. Trombocitosis en un 5-10% - Diátesis hemorrágica: déficit Factor X, descenso factores por hepatopatía, a, von Willebrand adquirido. No afecta al SNC.

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17 Amiloidosis AL: Diagnóstico Historia clínica y exploración con atención a síndromes clínicos. Pruebas analíticas, demostrar el CM. Definitivo: demostrar amiloide Extensión de la afectación orgánica.

18 Diagnóstico de Sospecha Macroglosia Púrpura Cardiopatía no isquémica SD túnel carpiano Neuropatía periférica AMILOIDOSIS AL Hepatomegalia Hipotensión ortostática Síndrome nefrótico no diabético

19 Amiloidosis AL: Pruebas analíticas Hemograma: no suele haber anemia. Trombocitosis (5-10%) Estudio básico coagulación ( incluir TT y FX ) Bioquímica: creatinina, urea, aclaramiento de creatinina, PCR, calcemia, albúmina, GOT/GPT, GGT/FA, bilirrubina total, LDH, B2microglobulina, colesterol, triglicéridos, ridos, vitamina B12 y ferritina. Componente monoclonal Dosificación de inmunoglobulinas

20 - Proteinograma: se observa una banda monoclonal en ½ casos (M moderado) y en ¼ hipogammaglobulinemia. Resto normal por sensibilidad limitada, sólo detecta picos superiores a 400mg/dl - Por inmunofijación el tipo de Componente M sérico: IgG: 32% IgA: 10% cadenas ligeras: 24% IgM 5% e IgD: 1%. -Inmunofijación sérica y urinaria: Componente monoclonal en el 90% -Cadenas ligeras libres en suero: Elevadas en el 95 % de los pacientes en el momento del diagnóstico. Es el método más sensible. Son de utilidad para valorar la respuesta precoz al tratamiento y detectar recaidas, debido a su corta semivida. -Proteinuria no selectiva, en rango nefrótico (30% ) albuminuria+ cad ligeras -Mielograma (células plasmáticas < 10% en el 80%. Una plasmocitosis > 20% no lo excluye) estudio morfológico, inmunofenotípico y citogenético)

21 Diagnóstico Definitivo: Confirmación histológica+ihq Depósito amiloide /biopsia (tinción Rojo Congo) Grasa subcutánea 80% Mucosa rectal 70% Médula ósea 55% Biopsia del órgano afectado Rojo congo (luz normal) Rojo congo (luz polarizada) Rojo Verde manzana Tipaje amiloide IH: utilizando Acs frente cadenas ligeras kappa y lambda, transtiretina, proteína A, B2-microglobulina. IF en riñón

22 Estudio de extensión de AL Radiografía de tórax ECG, Ecocardiograma, Holter,RMC. Si dolores óseos: serie ósea Si sospecha de polineuropatía: electromiograma Si afectación de tubo digestivo: endoscopia digestiva

23 Manifestación clínica sugestiva Componente monoclonal: IF, Cadenas ligeras Si + Si - Si + Biopsia grasa Biopsia MO Biopsia rectal Biopsia órgano afecto Si + IHQ tisular:depósito cadenas ligeras Ig AL Si + IHQ Transtiretina, proteína A, b2 ATTR Si + AA AB2 Estudio de extensión Merlini JClin Oncol 29: ,2011

24 MIELOMA MULTIPLE ASOCIADO A AMILOIDOSIS SISTEMICA AL Aparece en un 10-15% de pacientes al diagnóstico o poco después. Sólo en 1.1 % se diagnostica Mieloma tras 6 meses del diagnóstico de Amiloidosis. ( Dispenzieri et al Mayo Clin PROC 2010) MIELOMA MULTIPLE Presencia de componente + M en suero y/o en orina + células plasmáticas monoclonales en médula ósea 10% + Un criterio: Hipercalcemia (> 11.5 mg/dl) Insuficiencia renal (Cr > 2 mg/dl) Anemia (hemoglobina <10 g/dl o 2 g/dl < normal) Enfermedad ósea: lesiones líticas + SÍNTOMAS AMILOIDOSIS AL Renal Cardíaca SNP O SNA Túnel carpiano Hepatomegalia + Rojo congo+ IHQ Amiloide AL

25 Amiloidosis AL asociada a Mieloma MúltipleM Paciente con amiloidosis y CP circulantes mayor del 2% tienen mayor probabilidad de Mieloma asociado. (Pardanini, Blood 2003) Son más "frágiles" que los pacientes con sólo mieloma. Presentan disfunción severa de órganos importantes, principalmente el corazón y los riñones. Tienen un ECOG desfavorable y peor respuesta a la quimioterapia. La TRM puede llegar a un 25-30% en estos pacientes. El estudio rutinario de la grasa abdominal debería hacerse a todos los pacientes con mieloma, sobre todo con síntomas de amiloidosis.

26 Biomarcadores de daño cardiaco -Propéptido N- Terminal del Péptido natriurético cerebral (NT-proBNP). Aumenta de forma proporcional a la disfunción ventricular izquierda y la gravedad del daño cardíaco. Tanto en pacientes asintomáticos como sintomáticos. -Troponina T Se relaciona con el daño cardiaco. Predice una precoz mortalidad tras el Transplante, por lo que es un criterio de exclusión de éste. PROPORCIONAN UNA VALORACIÓN CUANTITATIVA DEL DAÑO CARDIACO Y PREDICEN CÓMO VA A SER LA EVOLUCION DE ESTE MEDIANTE DETERMINACIONES SERIADAS La combinación de ambos marcadores permite una estratificación pronóstica.

27 Pronóstico: Daño cardiológico Marcadores cardiacos (umbral) NT-pro-BNP > 332 ng/l Cardiac troponin-t>0.035 µg/l Estadío I:0 Estadío II:1 Estadío :ambos Dispenzieri A et al. JCO 2004

28 Otros modelos pronósticos ÁCIDO ÚRICO SÉRICO > 8,0 mg / dl NT-pro-BNP> 332 ng /L TROPONINA T> microgr /L Kumar. Mayo Clin Proc 2011 Revised Mayo Stage 2012 NT-pro-BNP 1800 ng/l troponin T y cadenas ligeras libres séricas (difference between involved and uninvolved serum free light chains 18 mg/dl) Kumar S, Dispenzieri A, et al. J Clin Oncol 2012; 30:989.

29 PRONOSTICO Mediana de SRV global 2 años Variable según el síndrome clínico y número de órganos afectos Manifestaciones clínicas Insuficiencia cardíaca Hipotensión ortostática Síndrome nefrótico Polineuropatía periférica SRV 6 meses 1 año 2 años 5 años Factores pronósticos adversos Mieloma concurrente IC, biomarcadores cardiacos elevados, grosor del septo Mala respuesta al tratamiento Nivel basal de FLC elevado Bilirrubina elevada B2 Microglobulina Aumento del ácido úrico

30 Propuesta de tratamiento adaptada al riesgo: Autotrasplante Riesgo bajo Debe cumplir todos los criterios siguientes: 1 ó 2 órganos afectos. No afectación cardiaca. Aclaramiento de creatinina >51 ml/minuto. Melfalán: 200 mg/m2 si edad < mg/m2 si edad mg/m2 si edad >71. Riesgo intermedio Menor de 71 años. Debe cumplir alguno de los siguientes criterios: 1 ó 2 órganos afectos (debe incluir corazón o riñón). Afectación cardiaca asintomática o compensada. Aclaramiento de creatinina <51 ml/minuto. Melfalán: 140 mg/m2 si edad < mg/m2 si edad Alto riesgo Cualquiera de los criterios siguientes: 3 órganos afectos. Afectación cardiaca avanzada. Tratamiento: Melfalán/prednisona en dosis convencionales. Terapias investigacionales (ensayos clínicos)

31 Respuesta hematológica entre el 50 y 60% (RC) 30-35% y respuesta órganica 35-55% Paciente no candidato a TPH: Candidato a ensayo clínico: Protocolo LENDEXAL Lenalidomida 15 mg/día 1-21 días 3 semanas seguidos de 7 días de descanso durante 6 ciclos Dexametasona 20 mg días 1-4 y 9-12 (vs 15-18) Cada 4 semanas durante 6 ciclos Ciclofosfamida 300 mg/m2 v.o/ días 1 y 8 Cada 4 semanas durante 6 ciclos FUERA DE ENSAYOS Mel-Dex (67% de respuestas con 33% RC, respuesta orgánica del 46%). Si no respuesta Bortezomib, lena, talidomida. I. Renal o enfermedad agresiva: Bor-dex >80 años o comorbilidades: Ciclofosfamida-Pred ó Mel- Pred

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33 Caso 1 Antecedentes Personales: Mujer de 67 años, fumadora de 40 p/a, diverticulosis. Accidente de tráfico en el 99 con fractura de cúbito y clavícula derecha. EA:Acude por diarrea, edemas en tobillos, pérdida de 8 kg de peso en los dos últimos meses. Mareos frecuentes con caída al suelo ocasional. Parestesias en manos y pies. EXPLORACIÓN FÍSICA: TA 115/70 Edemas en extremidades inferiores.

34 Estudios complementarios: Hemograma, reticulocitos, EBC, TAD: normales VSG 56 mm/h, EM normal. Bioquímica:Pruebas de función hepática, renal, úrico, iones, Fe, ferritina, fólico B12, PCR, ANCAS, ANAS, normales. Albúmina 32gr/l. B Colesterol 240. ProteinogramaPT GR/L ( γ12.5). PEQUEÑA BANDA M a NIVEL γ. IF suero: IGG LAMBDA Dosificación de inmunoglobulinas: IgG 6.5, IgA 0.42, IgM 0.35 gr/l. Sistemático y sedimento proteinas 4+ Orina 24 horas:proteinuria 3.05gr/24 h. Bence Jones: cadenas ligeras lambda.

35 Indice de cadenas ligeras libres ratio K/L 0,36 ( ) Estudio de población de cel. plasmáticas por CMF en M.O Células plasmáticas 4,2%, patológicas al 94,1 %. Mielograma:médula ósea hipoplásica. Cel plasmáticas 5,5% maduras morfológicamente. Estudio citogenético en M.O.: 46XX Radiología serie metastásica: cambios degenerativos en articulaciones coxofemorales y en articulación acromioclavicular dcha. No lisis. NT-proBNP 529, troponina normal ECG: sinusal. Ecocardiograma: Hipertrofia del septo 15.6 mm con leve aspecto moteado de la pared libre con tamaño y función sistólica normal. Probable amiloidosis cardiaca leve. 2.ECO Hipertrofia ventricular concéntrica tabique 17mm

36 Patología a renal por cadenas ligeras Riñó ñón n del Mieloma Proteinuria selectiva Bence Jones, cilindros c en túbulos, FRA. Amiloidosis AL Proteinuria no selectiva, sd nefrótico, Lambda. Glomérulo E.D.Cadenas ligeras Proteinuria no selectiva, sd nefrótico, Kappa, depósito no fibrilar,más s en túbulos. t

37 Biopsia de grasa subcutánea abdominal, ósea y recto: tinción Rojo congo - Biopsia renal:parénquima renal dentro de los límites de la normalidad. Rojo Congo positivo en glomérulo. IHQ cadenas ligeras lambda en glomérulo Eco abdominal sin hallazgos ID: AMILOIDOSIS SISTEMICA AL PRIMARIA

38 CASO 2 Antecedentes Personales: -Mujer 82 años. -Episodios de cólicos nefrítico. -Herpes zoster intercostal derecho. -Malas condiciones sociales de vivienda y de atención personal. Vive sola. EA: Acudió por presentar marcada astenia, anorexia y pérdida de peso que no sabía cuantificar. Aumento progresivo del tamaño de la lengua. Tos no productiva. Disnea de mínimos esfuerzos. Disfonía. EXPLORACIÓN FÍSICA: Macroglosia importante IY + AP crepitantes en ambas bases, AC : RSCSAS soplo sistólico II/VI EEII: Edemas hasta tobillo.

39 Estudios complementarios: Hemograma Leucos 2800, HB 8 normocítica normocrómica plaq EM hematíes en pilas de monedas. EBC, TAD: normales VSG 96 mm/h Bioquímica:Pruebas de función hepática, renal, iones,úrico,pcr, Fe, ferritina, b12, fólico, b2 normales. Albúmina 25gr/l. calcio 11.9, b2 4 Proteinograma/PT 68 gr/l ( γ 32.60) PM GAMMA IF IGG LAMBDA Orina 24 horas:proteinuria 1.03 gr/24 h. Bence Jones: cadenas ligeras lambda.

40 Mielograma: 32% de CP de aspecto maduro ECG: Fibrilación auricular controlada RX Tórax: Derrame pleural bilateral, cardiomegalia ECO ABDOMINAL normal SERIE OSEA lesión líticaen 1/3 superior de diáfisis femoral derecha

41 Cual es el diagnóstico? Amiloidosis AL Multiple myeloma Componente M <30 g/l + M ( 30g/l ) + Células plasmáticas en MO < 10% 10% Daño orgánico + +

42 Biopsia de grasa subcutánea abdominal, negativa para tinción Rojo congo Biopsia de glándula salivar rojo congo positivo en pared de vaso arterial IHQ cadenas ligeras lambda ID MIELOMA MULTIPLE IGG LAMBDA CON AMILOIDOSIS AL ASOCIADA

43 Conclusiones: -Enfermedad sistémica, poco frecuente, con un pronóstico sombrío. - El diagnóstico precoz requiere alta sospecha clínica y reconocer síndromes asociados. -Ante la sospecha clínica de amiloidosis AL debemos realizar una inmunofijación en suero y orina, que será positiva en el 90% de los casos. Ladeterminación de cadenas ligeras libres en suero aumenta la positividad al 98% y es el mejor método para monitorizar la respuesta al tratamiento. -El pronóstico de los pacientes dependerá del número de órganos afectos y muy especialmente de la afectación cardiaca, que debe ser valorada con ecocardiografía y medición de troponina T y NT-pro BNP. - El estudio rutinario de la grasa abdominal debería hacerse a todos los pacientes con mieloma, sobre todo con síntomas de amiloidosis.