SINDROME DE LISIS TUMORAL. Dra. Carolina Ibáñez C.

Transcripción

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2 SINDROME DE LISIS TUMORAL (SLT) Dra. Carolina Ibáñez C.

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4 RUTA:. Importancia Definición Evolución histórica Epidemiología frecuencia tumoral Clínica Laboratorio Patogénesis Estratificación de Riesgo Manejo

5 IMPORTANCIA Emergencia de pacientes con tumores oncohematologicos Frecuente en enfermedades hematológicas mas que tumores sólidos. Mortal Se puede prevenir

6 SLT: DEFINICIÓN Liberación a la sangre del contenido de las células tumorales segundaria a destrucción masiva de ellas. Espontánea Inducida por tratamiento

7 SLT: EVOLUCIÓN HISTÓRICA 1929 descrita en pacientes con Leucemia Crónica Bedrna et al, Med Klin. 1929;25: descrito en forma espontanea en pac con Cáncer Gastrointestinal. Crittenden et al, Arch Intern Med. 1977; Clasificacion de Cairo y Bishop Cairo y Bishop, Br J Haematol 2004;127:3-11

8 SLT: EPIDEMIOLOGIA En 198 UCI europeas, 15% de pac. ingresados presentan patología neoplásica al ingresos adultos con LNH incidencia SLT=42% y 6% clínica 218 niños (Burkitt III/IV ), tratados con allopurinol, hidratación y altos niveles de LDH, 16,1% desarrollaron SLT y 9.2% anuria. 2 Mortalidad: 21% tumores sólidos y 45% hematooncológica Taccone SF, et al. Crit Care. 2009; 13:R Hande KR. Am J Med 1993;94: Soares M, et-al. Crit Care Med. 2010; 38: Azoulay E, et-al. Medicine. 2004; 83:

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10 SLT: HALLAZGOS LABORATORIO CLINICA Hiperuricemia Insuficiencia Renal Hiperkalemia Arritmias cardiacas Hipocalcemia Convulsiones Hiperfosfatemia Falla Multiorganica Muerte

11 PATOGENESIS HIPERKALEMIA: 6 a 72 hrs después del inicio QT. Manifestación mas seria de SLT Alta concentración citoplasmática liberada a la sangre SINTOMAS: Debilidad, parestesias, calambres, vómitos, diarrea y anorexia Alteración ritmo cardiaco EKG: QRS ancho, ondas T picudas, Arritmia ventricular The American J. of Medicine 2004;15:

12 PATOGENESIS HIPERFOSFATEMIA HIPOCALCEMIA: 24 a 48 hrs posterior inicio QT 1 Liberación gran cantidad de fosfato intracelular Cel. Tumoral contiene 4 veces más fosfato que cel. normal 2 SINTOMAS: calambres, tetania, convulsiones Arritmias cardiacas Falla renal por depósitos de fosfato calcico en túbulos renales 1 The American J. of Medicine 2004;15: Flombaum et al, Semin Oncol. 2000;27:

13 PATOGENESIS HIPERURICEMIA: Desarrolla hrs de iniciado tratamiento Liberación de ácidos nucleicos ac. Úrico. Alto recambio celular ac. Nucleicos INSUFICIENCIA RENAL : MULTIFACTORIAL Depleción de volumen + Nefropatía por Ac Úrico Quimioterapicos Patologías asociadas

14 CATABOLISMO DE LAS PURINAS Hochberg J, Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

15 NEFROPATIA AC URICO Depleción de Volumen Status pre-renal Aumento concentración de Ac. Úrico Sobrecarga de Ac Úrico + Hiperfosfatemia impide al nefrón autorregulación Disminuye flujo glomerular Precipita Ac Úrico Nefropatía por Ac Úrico (Relación Ac Urico : Creatinina >1.0 sugiere nefropatia apor Ac Urico)

16 N Engl J Med 2011;364:

17 CRISTALES DE AC. URICO, FOSFATO CALCICO Y OXALATO DE CALCIO N Engl J Med 2011;364:

18 PATOGENESIS: INJURIA RENAL Glomérulo: Filtrado Glomerular: Multifactorial Túbulo renal: Isquemia, NTA, altera transporte solutos, alteración polaridad y células caen al lumen = Obstrucción flujo Túbulo Distal: Concentración orina, acidez en porción distal favorece precipitación cristales AU y Uratos mono sódicos = Obstrucción ducto colector The American J. of Medicine 2004;15:

19 DEFINICION HANDE-GARROW CAIRO -BISHOP

20 HANDE GARROW (1993) Sistema de Clasificación Clínica Laboratorio Distinguir pacientes que requieren intervención vs no requieren intervención PROBLEMAS: Requerían aumento sobre el 25% de valor basal lo que no incluye pac con niveles anormales previo. Requiere que los cambios ocurran 4 días post al inicio del tratamiento. No incluye pac con SLT espontánea

21 CLASIFICACION: Cairo y Bishop Clínica Laboratorio 1)SLTL, síndrome de lisis tumoral de laboratorio 2)SLTC, síndrome de lisis tumoral clínico Br J Haematol 2004;127:3-11

22 CAIRO y BISHOP: SLT LABORATORIO Dos o mas cambios de laboratorio dentro de tres días previo o 7 días después de iniciado tratamiento citotóxico. J Clin Oncol 2008; 26: Br J Haematol 2004;127:3-11

23 CAIRO y BISHOP: SLT CLINICO Laboratorio de SLT acompañada de alteraciones que no estén relacionadas directamente o probablemente atribuible al agente terapéutico: Aumento de Creatinina sérica (>= 1.5 veces sobre el nivel normal), arritmias cardiacas/muerte súbita, ó Convulsiones. Br J Haematol 2004;127:3-11

24 Definiciones de laboratorio y clínica del síndrome de lisis tumoral* Anormalidad metabólica Criterio de clasificación de laboratorio Criterio de clasificación clínica del SLT del SLT Hiperuricemia Acido úrico >8 mg/dl en adultos o >del límite superior normal en niños Hiperfosfatemia Fósforo > 4,5 mg/dl en adultos o >6,5 mg/dl en niños HIperpotasemia Potasio > 6 meq/l Arritmias cardíacas o muerte súbita o causada definitivamente por la HIpocalcemia Lesión renal aguda Calcio corregido <7 mg/dl o calcio ionizado <1,12 (0,3 mmol/l) No aplicable hiperpotasemia Arritmias cardíacas, muerte súbita, convulsiones, irritabilidad neuromuscular (tetania, parestesias, calambres musculares, espasmo carpopedal o, broncoespasmo), hipotensión o, insuficiencia cardíaca probablemente o definitivamente causada por la hipopotasemia Aumento de la creatininemia de 0,3 mg/dl (o un valor único >1,5 veces el límite superior normal cuando no se dispone de la creatininemia basal) u, oliguria (diuresis <0,5 ml/kg/hora, durante 6 horas. *En el SLT, deben estar presentes 2 o más alteraciones metabólicas durante el mismo período de 24 horas dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento y hasta los 7 días posteriores. El SLT clínico requiere la presencia del SLT de laboratorio plus el aumento de la creatininemia, convulsiones, arritmias cardíacas o muerte. La calcemia corregida en mg/dl + 0,8(4-albúmina en g/dl) La lesión renal aguda se define como el aumento de la creatininemia de al menos 0,3 mg/dl o un período de oliguria 6 horas.por definición, en presencia de lesión renal aguda, el paciente tiene un SLT clínico.

25 GRADOS DE SEVERIDAD RIESGO VITAL J Clin Oncol 2008; 26:

26 SLT: Redefiniciones 1. 2 o mas alteraciones metabólicas estar presentes simultáneamente. Algs pac pueden desarrollar alteraciones segundarias a otras patologías ej: Alteraciones del Ca + asociada a Sepsis % de cambio del basal no debería ser considerado criterio ya que tales aumentos son rara vez importantes clínicamente a menos que el valor ya se encuentre fuera del basal. 3. Cualquier hipocalcemia deberia ser constitutiva de SLT N Engl J Med 2011;364:1844

27 GRADOS DE SEVERIDAD NCI-CTCAE v4.03: Grado 3: Presente Grado 4: Riesgo Vital: Requiere intervención urgente Grado 5: Muerte

28 INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO

29 INCIDENCIA 102 pac. LNH alto grado: 42% SLTL y 6% SLTC pac. Pediatricos (multicentrico) LNH: 2 4,4% desarrollaron SLT 8,4% LLA-B, Burkitt 30 pac con Burkitt, 27% desarrollo SLT, 4 muertes por HiperK pac adultos 322 niños 4 Hiperuricemia: 18% niños,5% adultos SLT: 4,8% niños, 5,3% adultos 1 Hande Garrow, Am J Med 1993; Wössmann W et al. Ann Hematol 2003; 82: Aresenau et al. Am J Med 1975; 58: Annemas et al leuk Lymphoma 2003; 44:77-83

30 SLT: TUMORES SOLIDOS Incidencia (100 casos) 13 Ca cels. pequeñas 12 Hepatocelular 10 Mama 8 Germinales 7 Melanoma Case Report in Medicine;2012:1-12

31 SLT: ETIOLOGIA Case Report in Medicine;2012:1-12

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33 POR LO TANTO LA MAYORIA SON ONCO-HEMATOLOGICOS FACTORES DE RIESGO: TUMOR CLINICOS

34 ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGO RELACIONADOS AL TUMOR Alto grado de proliferación celular Tumor quimio sensible Gran carga tumoral: Enf Bulky (>10cm diámetro) Recuento Glob Bcos > /ml LDH pre tratamiento > 2 veces Limite normal Infiltración órganos Compromiso Medula ósea

35 ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGO HECHOS CLINICOS Hiperuricemia Pre tratamiento ó Hiperfosfatemia Nefropatía pre existente ó exposición a nefrotoxinas Oliguria Deshidratación, depleción de volumen.

36 Factores de riesgo de síndrome de lisis tumoral Masa del cáncer Volumen del tumor o extensión de la metástasis Infiltración del órgano por las células cancerosas Compromiso de la médula ósea Infiltración renal o obstrucción del tracto de salida Potencial de lisis Características previas al cuadro de presentación Tratamiento de apoyo Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada Potencial de lisis celular Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada Sensibilidad de las células cancerosas al tratamiento antineoplásico Intensidad del tratamiento antineoplásico inicial Características previas al cuadro de presentación Neuropatía previa al diagnóstico de cáncer Deshidratación o depleción de volumen Orina ácida Hipotensión Exposición a nefrotoxinas Hidratación inadecuada Potasio exógeno Retardo en la eliminación del ácido

37 TUMORES COMUNMENTE ASOCIADOS A ALTO RIESGO Datos derivados de pacientes de alto riesgo para desarrollar SLT, enrolados para uso compasivo de Rasburicasa J Clin Oncol 2008; 26:

38 ESTRATIFICACION DE RIESGO J Clin Oncol 2008; 26:

39 MANEJO PREVENCION: Hidratación Anomalias metabólicas Soporte TRATAMIENTO FALLA RENAL

40 PREVENCION INJURIA RENAL AGUDA HIDRATACION EV MINIMIZAR OLIGURIA Y ACIDOSIS ml/m 2 En caso de baja diuresis: Apoyo con diurético de asa. Lograr al menos 2ml/Kg/hr Ideal iniciar 2 dias previo QT y mantener 3 dias despues

41 AC. URICO.. Aumentar la eliminación del existente Disminuir el riesgo que aumente Demora >2 días en normalizar Disminución de Ac Úrico Allopurinol Rasburicasa Alcalinización de la Orina.?

42 ALCALINIZACION DE LA ORINA Aumenta solubilidad de Ac Urico Disminuye Solubilidad de Fosfato Calcico Debe evitarse en SLT (Sobre todo cuando existe Rasburicasa) En modelos animales no sugiere beneficio Si se usa, se debe descontinuar cuando aparece hiperosfatemia.

43 CATABOLISMO DE LAS PURINAS Hochberg J, Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

44 ALLOPURINOL Inhibidor competitivo de la Xantino Oxidasa Vida media min. Metabolito activo: Oxypurinol que permanece activo por hrs Excreción Renal: Ajustar en insuficiencia Dosis 100 mg/m 2 c/8 hrs. VO Máx 800 mg/d

45 ALLOPURINOL LIMITACIONES. - Sólo previene la nueva formación de Ac Úrico - No reduce el Ac Úrico previo - Aumento de los precursores (Hipoxantina Xantina) - Xantina menos soluble en Orina: precipita= Nefropatía por Xantinas - Reduce la degradación de otras purinas: 6- mercatopurina, azatioprina. - Se recomienda disminución del 50-70% cuando se usa en concomitancia con ellas

46 URICOZIMA: Urato Oxidasa Catabolismo Ac Urico Mayoría mamíferos tiene la enzima. Nosotros NO Cataliza Ac úrico Alantoina Alantoina es 5 10 veces mas soluble Uricozima: Asperigillus Flavus: Muy Activa Muy reactiva 4,5 a 8,5 % reacciones Hipersensibilidad

47 FORMA RECOMBINANTE

48 RASBURICASA: Urato Oxidasa recombiante Vida media: 16 hrs : dosis 0,15 mg/kg 21 hrs : dosis de 0,2 mg/kg No requiere ajuste con Clearence Creatinina. Riesgo de anafilaxis Prohibida en deficit de G6PD= Induce An Hemolitica Dosis:0,05 0,2 mg/kg IV en 30 min.

49 EFECTIVIDAD RASBURICASA Fase I/II (Piu et al): 131 pac <20 años con riesgo SLT Disminución de Ac Urico: 9,7 a 1,0 (65 pac) 4,3 a 0,5 (66 pac) Disminucion F en 48 hrs Normalizacion creatinina en 24 hrs Comparado con Allopurinol: a las 4 hrs. de administrada reducción de Ac Urico: 86% vs 12%

50 COMPARACIÓN ALLOPURINOL VS. RASBURICASA 52 pac comparado Allop vs Rasburicasa, la disminucionde Ac urico fue 2,6 veces más para Rasburicasa que para Allpurinol En 4 hrs: 86% disminucin AU en Rasburicasa y 12% Alopurinol Goldman et al, 2001

51 ACIDO URICO AUC 0 96HR MG/DL/HR COMPARANDO TODOS LOS PAC. VS SUBGRUPO CON HIPERURICEMIA. Hochberg J, Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13

52 GUIA RECOMENDACIÓN MANEJO AC URICO ALLOPURINOL Nivel de Ac Úrico Normal Elevado Tipo de Tumor Carga Tumoral No hematológico, LH, LMC Glob Bcos <=50 x 10 9 /l >50 x 10 9 /l RASBURICASA Burkitt, Linf Linfoblastico, LLA, LMA LDH <= 2 x Valor Normal > 2 x Valor Normal Respuesta a QT Moderada Alta Infiltración Tumoral Renal Ausente Presentes Bertrand Coiffier, et al. J Clin Oncol: 2008; 26: Cairo, Bishop Br J Haematol 2004;127:3-11

53 PREVENCION DE ARRITMIAS E IRRITABILIDAD NEUROMUSCULAR HIPERKALEMIA B2 Inhalador Bicarbonato : reduccion de acidosis Diuretico Resinas Dialisis HIPOCALCEMIA HIPERFOSFATEMIA Asintomatica: No suplementar Sintomatica: Suplementar cuidadosamente para no aumentar depositos de fosfato de calcio.

54 FALLA RENAL AGUDA Congestion, Edema con falla cardiaca, sobrecarga de volumen. Oliguria/anuria, HTA Uremia Severa Acidosis, Hiperfosfatemia, hiperkalemia DIALISIS HEMOFILTRACION según los requerimientos

55 RESUMEN

56 ALGORITMO DE FACTORES DE RIESGO

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58 SE ENTENDIO?