AGENTES DE ACCIÓN EN LITIASIS Q.F. NIDIA HERNANDEZ ZAMBRANO

Transcripción

1 AGENTES DE ACCIÓN EN LITIASIS Q.F. NIDIA HERNANDEZ ZAMBRANO

2 Litiasis renal Presencia de cálculos o conglomerados cristalinos (arenillas) en el interior de las vías urinarias, desde los cálices renales hasta la vejiga. Los cálculos están compuestos de un material cristalino y una matriz. Los constituyentes mas frecuentemente hallados son: - Oxalato de calcio - Fosfato de Calcio - Fosfato amónico magnésico: estruvita - Ácido úrico - Cistina

3 Orina solución salina 3 grados de saturación Hiposaturada: baja concentración de sales que no precipitan Metaestable: sobresaturada pero en equilibrio --- inhibidores Sobresaturada: precipitación y crecimiento de cálculos existentes Cálculos estructuras cristalinas origen multifactorial 4 etapas litogénicas Nucleación Agregación Crecimiento Fijación del cálculo Formados por sustancias normalmente excretadas por la orina

4 HIPERCALCIURIA Trastorno metabólico más frecuente. Eliminación de calcio en orina: - Mayor de 250 mg/día. - Mayor de 4 mg/kg de peso. Medidas generales Ingesta de líquidos superior a los 2000 ml/día. Restricción de proteínas de origen animal: 0,8-0,9 mg/día. Restricción de calcio (hipercalciurias absortivas severas). TRATAMIENTO Tiazidas Fosfato de celulosa Ortofosfato - Sal neutra de sodio o potasio

5 HIPERURICOSURIA ácido úrico superior a 750 mg/24 hs ---varones y 700 mg/24 hs --- mujeres. Causas - Gota: Superproducción de ácido úrico, una disminución del clearance de ácido úrico y la orina es permanentemente ácida - Dietas ricas en purinas: causa más frecuente de hiperuricosuria. TRATAMIENTO Restricción de purinas de la dieta y de sodio de la dieta. Allopurinol: de elección en pacientes con uricosurias superior a 800 mg/día. Citrato de potasio meq/día Es frecuente la asociación de hiperuricosuria e hipercalciuria.

6 HIPEROXALURIA Excreción urinaria de oxalato superior a 35mg/día. Pequeñas variaciones de la concentración de oxalato urinario, producen importantes variaciones en la saturación urinaria. TRATAMIENTO Dieta: disminuir la ingesta de alimentos ricos en ácido oxálico. Piridoxina 200mg/día, disminuye la producción de oxalato por desviación del camino metabólico. Citrato de potasio meq/día. Citrato de magnesio meq/día. Suplemento de calcio si fuera necesario o aumentar el calcio de la dieta

7 HIPOCITRATURIA Excreción urinaria de citrato menor de 320 mg/día. El citrato es un importante inhibidor de la cristalización del oxalato y del fosfato de calcio Inhibe la precipitación espontánea de oxalato de calcio retarda la aglomeración de cristales de oxalato de calcio previene la nucleación heterogénea de oxalato de calcio por el urato monosódico Es fuertemente modificado por los trastornos del estado ácido-base. TRATAMIENTO Citrato de potasio meq/día.

8 HIPOMAGNESURIA Excreción de magnesio en orina de 24 hs. Por debajo de 60 mg. El magnesio es un inhibidor de la litiasis oxálica. Forma complejos con el oxalato disminuyendo la concentración iónica de este Tiene sólo un modesto efecto inhibidor en el crecimiento de los cristales de oxalato de calcio. TRATAMIENTO Citrato(20-40 meq/día) o lactato de magnesio (600 mg/día).

9 CISTINURIA Desorden autosómico recesivo --- trastorno del transporte intestinal y tubular proximal de cistina y otros AA dibásicos (ornitina, lisina y arginina). Transporte alterado se expresa como una excesiva excreción renal de estos aminoácidos. La solubilidad de la cistina es de 250 mg/l, cuando la excreción sobrepasa este límite se forman cálculos de cistina. TRATAMIENTO - Alta ingesta de liquido, aproximadamente de 3000 ml/día. -Citrato de potasio meq/día, para mantener un ph de alrededor de 7 en la orina. Quelantes: -D-penicilamina: -Mecaptopropionilglicina

10 LITIASIS INFECCIOSA Los cálculos son de fosfato-amonicomagnésico el cual precipita cuando la orina está infectada con bacteria productoras de ureasa. Se eleva considerablemente la concentración de amonio en la orina y el ph de la orina se transforma en alcalino, tendiendo a precipitar el calcio bajo la forma de apatita. Los gérmenes productores de ureasa son: Gram. negativos: el Proteus es el exponente más típico, también se observa con Klebsiella y Pseudomona Gram. positivos: Corynebacterium y también se puede observar con Enterococos y gérmenes como el ureoplasma urealyticum

11 TRATAMIENTO Remoción del cálculo. Los cálculos coraliformes no tratados que obstruyen el tracto urinario pueden llevar a la necesidad de nefrectomía en un 50% de los casos. El tratamiento con antibióticos debe realizarse cuando el cálculo fue removido, se efectúa tras la tipificación y sensibilidad del germen obtenido de la orina o del cultivo del cálculo. Como tratamiento alternativo no específico se demostró la utilidad de la acidificación de la orina, para impedir el desarrollo de gérmenes urealíticos. Para este fin se demostró en varios estudios la eficacia del Acido Acetohydroxamico (250 mg/12 hs.)

12 FÁRMACOS DE USO EN LITIASIS RENAL Es esencial conocer la estructura química del cálculo para hacer tratamiento específico. La orina normal es una solución que contiene: oxalato cálcico, fosfato cálcico y ácido úrico concentraciones metaestables se mantienen sin precipitar porque existen factores inhibidores de la cristalización (glucoproteínas para el oxalato, citratos, piro y ortofosfatos para el fosfato, magnesio, etc).

13 Celulosa-fosfato sódico La dosis es de gr/día dadas con las comidas Resina de intercambio iónico no absorbible que fija el calcio en la luz intestinal, e inhibe por tanto la absorción de calcio. Efecto indeseable: fija también magnesio. Aumenta además la absorción de oxalato por aumento de oxalato libre reabsorbible en la luz intestinal. (el oxalato cálcico no se absorbe) Indicada en casos muy severos de hipercalciurias absortivas, con calcios urinario por encima de mg/día y hay resistencia al uso de tiazidas. - Contraindicada en la forma renal de hipercalciuria, pacientes con masa ósea baja y otras formas de hipercalciuria ya que puede estimular la secreción de PTH. Está contraindicada en niños, jóvenes en edad de crecimiento y en mujeres post menopáusicas.

14 TIAZIDAS - Disminuyen la calciuria por aumento de la reabsorción de calcio a nivel tubular distal y secundariamente a nivel proximal por contracción de volumen. - Promueven la excreción de magnesio y zinc, que son inhibidores de la cristalización. - Como efecto adverso puede provocar una disminución de citrato, debida posiblemente a la acidosis intracelular provocada por la tendencia a la hipopotasemia secundaria al uso de este diurético. Están indicadas en las hipercalciurias de origen renal, donde quedó demostrado que disminuye el hiperparatiroidismo, observándose un aumento en la mineralización ósea durante el tratamiento con tiazidas.

15 ORTOFOSFATO (Fosfato neutro o alcalino de sodio y/o potasio) Tratamiento de hipercalciuria asociada a hipofosfatemia. No hay evidencia convincente de que restaure la absorción intestinal de calcio, pero disminuye la calciuria y aumenta la actividad inhibitoria de la orina (aumenta la excreción de pirofosfato y citrato) Reduce el calcio urinario por aumento de la reabsorción tubular de calcio. Puede producir calcificaciones en tejidos blandos y estimula la secreción de PTH. Estaría indicado solo en la perdida renal de fósforo y raramente en el aumento primario de Vit. D.

16 PENICILAMINA La se utiliza para reducir la excreción de cistina en la cistinuria. Reduce la excreción de cistina, forma un complejo disulfuro penicilamina-cistina, 50 veces mucho más soluble que la cistina, que es fácilmente eliminado. Tratamiento de la cistinuria: Dosis: de 2 g/día en adultos, (1 y 4 g/dia) Niños: 30 mg/kg/día. en 4 veces en 4 veces Iniciar con dosis de 250 mg/día e ir progresivamente la dosis hasta obtener un control adecuado de la cistinuria.

17 Farmacocinética: Absorcion rápida incompleta por el TGI (40-70%) Los alimentos, antiácidos y hierro reducen su absorción. Después de una dosis oral de 250 mg, las concentraciones plasmáticas máximas (1 a 2 mg/ml) tienen lugar a las 1-3 horas. El fármaco aparece en el plasma como penicilamina libre, penicilamina disulfuro y cisteína-penicilamina disulfuro. Aproximadamente el 80% de la penicilamina plasmática se encuentra unida a las proteínas, eritrocitos y macrófagos. Una pequeña porción del fármaco es metabolizada en el hígado a s-metilpenicilamina. La excreción de este fármaco es primariamente renal, en forma de disulfuro. EFECTOS ADVERSOS Puede producir trastornos hematológicos: agranulocitosis, reacciones alergicas intolerancia digestiva, proteinuria con síndrome nefrótico, etc. Produce depleción de vit. B6 (piridoxina). Hasta un 50% de los pacientes deben interrumpir el tratamiento por su toxicidad

18 ALFA- MERCAPTOPROPIONIL GLICINA (AMPG) Mecanismo de acción similares a los de la D-penicilamina, aunque su eficacia resulta 1,5 veces mayor, y resulta menos tóxica. Su efectividad esta bien demostrada, convirtiéndola en la droga de elección en el tratamiento de la citinuria. La dosis recomendada es de 7-10 mg/día Efectos secundarios: Lesiones mucocutáneas, hipersensibilidad, hepatotoxicidad, proteinuria, intolerancia gastrointestinal, discrasias sanguíneas, agranulocitosis, aplasia medular ACETAZOLAMIDA: Inhibidor de la anhidrasa carbónica con efectos diurético suave y alcalinizante. Por su efecto hipercalciúrico no es de uso común en litiásicos, pero sí tiene indicación en el tratamiento alcalinizante de la cistinuria asociado a citrato potásico, a dosis de 250 mg antes de acostarse

19 ALOPURINOL: En un principio se utilizó únicamente junto a alcalinizantes urinarios para el tratamiento de la litiasis úrica Posteriormente su uso se amplió a la litiasis oxalocálcica hiperuricosúrica, debido a que el ac. úrico actúa de núcleo heterogéneo para que precipite el oxalato cálcico La dosis habitual es de 300 mg/día via oral. Al inicio del tratamiento puede aparecer un ataque de gota. Las reacciones adversas son raras como fiebre, rash cutáneo, hepatitis por hipersensibilidad y litiasis de xantina.

20 CITRATO POTÁSICO: El tratamiento es con citrato de potasio meq/día. El citrato de potasio tiene importantes implicancias terapéuticas en: - Litiasis cálcicas hipocitraturicas. -Hipercalciurias resistentes a tiazidas. (asociadas con estas). - Litiasis úricas. - Hiperoxaluria entéricas. - Cistinuria.

21 El citrato actúa "frenando" el proceso litógeno a través de Formando complejos con el calcio urinario libre, es decir, reduce la calciuria disponible para generar un cálculo Inhibe la formación de núcleos de fosfatos cálcicos sobre los cuales se depositaria el oxalato cálcico por un mecanismo de nucleación heterogénea. Existe un problema de destrucción enzimática del citrato en períodos de tratamiento prolongados.

22 La hipocitraturia que se presenta en la acidosis tubular renal y la litiasis que la acompaña en muchos casos, responde bien al tratamiento con Cit-K a altas dosis (más de 60 meq/día). Debido al aporte suplementario de potasio es importante tener constancia de una buena función renal. Efectos secundarios: Trastornos gastrointestinales leves que pueden ser paliados mediante la administración conjunta de alimentos. Hiperpotasemia en la administración prolongada a dosis altas.

23 FITATOS Producto dietético compuesto por fibra de soja, pistacho, salvado de trigo, zinc y vitamina A. El ácido fítico actúa "in vitro" como potente inhibidor de los procesos de nucleación y crecimiento cristalino. Dicha acción se potencia con la vitamina A por inhibir la acción de las fitasas que metabolizan el fitato. Parece ser que la capacidad inhibidora de la cristalización del oxalato cálcico que demuestra el fitato de Zn(II) "in vitro" es veces superior a la del citrato. La dosis recomendada como suplemento dietético es de mg/12 horas, no altera el ph urinario. Una dieta rica en fitatos actúa de manera notoria en la prevención de la recidiva litiásica

24 INHIBIDORES DE LA UREASA En litiasis infecciosa desencadenada y mantenida por infecciones urinarias persistentes por gérmenes ureolíticos (gérmenes que sintetizan ureasa), el crecimiento del cálculo de fosfato amónico magnésico o estruvita, puede persistir pese al tratamiento antibiótico. En estos casos concretos es útil asociar ácido aceto hidroxámico La dosis recomendada es de mg/8 horas. Se asocia al antibiótico mientras dura el tratamiento con éste. Ácido acetohidroxámico Antihiperamonémico, inhibe la enzima bacteriana ureasa, responsable de la hidrólisis de urea. Indicación: urolitiasis provocadas por infecciones urinarias por bacterias productoras de ureasa (Proteus, Klebsiella y Pseudomonas). EFECTOS SECUNDARIOS: anemia hemolítica reversible, flebitis y tromboflebitis. Anorexia, náuseas, vómitos Es frecuente la cefalea, temblores, alteraciones del gusto, incremento de enzimas hepáticos, neutropenias, caída ocasional recuperable del cabello y erupción cutánea. Teratógeno.

25 MAGNESIO Forma en orina complejos solubles con el calcio. Los litiásicos tienen un cociente magnesio/calcio bajo. Se administra como pidolato de magnesio (4g/día), citrato de magnesio (500 mg/día) ó lactato de magnesio (4 gr/día) en las comidas. Ocasiona diarreas y se tolera mal PIRIDOXINA: El déficit de vitamina B6 puede causar hiperoxaluria y nefrocalcinosis, por ello y básicamente motivado por la falta de fármacos útiles para tratar la hiperoxaluria, la piridoxina se ha usado en estos casos un tanto empíricamente. La dosis es de mg/día. Escasos efectos secundarios.

26 Litiasis vesicular Presencia de cálculos en la vesícula biliar Se forman dentro de la vesícula, un órgano que almacena la bilis que excreta el hígado La bilis es una solución de agua, sales, lecitina, colesterol o otras sustancias. Se la concentración de estos componentes cambia, puede que pasen de ser una solución a formar cálculos

27 El colesterol pasa del hígado a la bilis, donde es mantenido en solución en forma de micelas bajo la acción combinada de las sales biliares y de la lecitina que es un lípido polar. El aumento de colesterol o la disminución de sales biliares o lecitina llevan a una sobresaturación y precipitación del colesterol en la bilis, en forma de cristales.

28 Cálculos de colesterol Exceso en la producción o excreción del colesterol Descenso en la secreción de sales biliares y lecitina Por una insuficiente producción del acido quenoxedoico

29 Tratamiento no quirúrgico Disolución con drogas: quenodesoxicolatos y urodesoxicolatos, se usan en cálculos de poco tamaño, de colesterol, con vesícula funcionante. Disolución por contacto: se instila etermetilterbutilo dentro de la vesícula, por catéter percutáneo Litotricia : por ondas de choque Tto endoscopico : en pctes con riesgo Qx, por papilotomía se extraen los litos con canastilla Paciente ideal: lito solitario no calcificado < 2 cm Vesícula funcionante Alto riesgo quirúrgico

30 ACIDO QUENODESOXICÓLICO: Desatura la bilis por disminución de la secreción hepática de colesterol Reducción de la absorción intestinal de colesterol Disolución en 2 años en 40% de cálculos biliares radiolucidos y con vesícula funcionante Dosis: 15 mg/kg/dia RAM: hepatotoxicidad, diarrea, aterogenesis de LDL

31 Es capaz de reducir la saturación biliar de colesterol y disolver los cálculos especialmente cuando son pequeños en una vesícula biliar funcionante, en el 60% de los pacientes; proceso que tarda aproximadamente seis meses. La dosis usada es de 13 a 15 mg/kg de peso administrado en una sola toma al acostarse. El tratamiento de mantenimiento de AQDC es de 375 mg/día, es ineficaz para evitar las recidivas. Efecto adverso más frecuente es la diarrea, relacionada directamente a la dosis. El AQDC se convierte en ácido litocólico por la acción bacteriana en el colon, substancia que es hepatotóxica. Sin embargo en el humano se puede eliminar el ácido litocólico a través de la sulfatación hepática.

32 ACIDO URSODESOXICÓLICO Desatura la bilis por disminución de la secreción hepatica de colesterol Reduccción de la absorción intestinal de colesterol Más potente, pero tiene alta incidencia de calcificación de las piedras. Eficacia: 80% en casos ideales Meta-analisis: disolución completa en 37% de pte. Dosis: 8-13 mg/kg/dia RAM: no conocidos Adultos: 8-10 mg/kg/día en 2 o 3 administraciones.

33 El ácido ursodesoxicólico es una sustancia natural que se produce fisiológicamente en el hígado. Mecanismo de acción: Reduce el contenido en colesterol de la bilis al reducir la síntesis hepática del colesterol y la reabsorción del mismo por el intestino. Además de solubilizar el colesterol en micelas el ácido ursodesoxicólico ocasiona la dispersión del colesterol en forma de cristales líquidos en medio acuoso. Al modificar la naturaleza de la bilis desde una situación en la que precipita el colesterol a una situación en la que este se disuelve-----ambiente propicio para la disolución de los cálculos biliares. El ácido ursodesoxicólico podría actuar reduciendo la viscosidad de la bilis, aumentando su flujo y reduciendo la inflamación portal.

34 Farmacocinética: Administración: vía oral. El 9% se absorben en el intest. delgado. En hígado --- conjuga con glicina o taurina siendo excretado en los conductos biliares hepáticos, pasando a la vesícula biliar. Con los demás ácidos biliares es expelido al duodeno a través de los conductos cístico y biliares, gracias a las contracciones de la vesícula biliar como respuesta fisiológica a la ingesta de alimentos. Una pequeña cantidad del fármaco es oxidada o reducida por la flora bacteriana ocasionando ácido 7-ceto-litocólico y ácido litocólico, respectivamente

35 En la circulación sistémica sólo se encuentran pequeñas cantidades de ácido ursodesoxicólico y sólo una cantidad mínima se excreta en la orina. La mayoría del ácido litocólico es excretado en las heces, aunque un 20% es reabsorbido, conjugado en el hígado y devuelto a la bilis como ac. ursodesoxicólico REACCIONES ADVERSAS En general, el ácido ursodesoxicólico es bien tolerado, incluso en pediatría. Los efectos adversos observados en > 5% de los casos Dolor abdominal, constipación, dispepsia, flatulencia, diarrea y naúseas/vómitos. El ácido ursodesoxicólico no es hepatotóxico y tampoco tienen ningún efecto significativo sobre los lípidos plasmáticos. Otras reacciones adversas que se han comunicado en algunos estudios clínicos, incluyen artralgia y mialgia.

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37 DISOLUCIÓN POR CONTACTO Solvente que disuelve los cálculos de colesterol Se instala directamente en la vesícula biliar, a través de un catéter colocado por vía percutánea o endoscópica El agente éter metil ter butírico disuelve los cálculos de colesterol de 1 a 3 días.

38 Terapia no quirúrgica para los litos sintomáticos. Agente Ventajas Desventajas Acido ursodesoxicólico 8-10 mg/kg/día. Solventes de contacto: metil tert-butil éter/npropil acetato Litotripsia extracorpórea: electrohidráulica/elec magnética éxito: 30 a 90% mortalidad 0% éxito: 50-90% éxito: 70 a 90% mortalidad < 0.1%. FDA = Administración de Drogas y Alimentos de E.U.A. Recurrencia del 50%; solo disuelve litos no calcificados; óptimo para litos <5 mm; mejoría en síntomas después de 3 a 6 semanas; hasta 6 a 24 meses para ver los resultados. Recurrencia del 70%, solo disponible en algunos centros de tercer nivel; éxito depende de la experiencia de éstos; muchos efectos adversos. Recurrencia del 70%; no aprobado por la FDA; en centros con experiencia; solo si hay menos de 3 litos radiolúcidos (<20 mm ø), conducto cístico permeable, vesícula funcional, litos sintomáticos sin complicaciones