Enfermedad de Darier segmentaria
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- Ana María Blázquez Torregrosa
- hace 6 años
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1 Viajando por el mundo de la genética Editor invitado: Patricia Della Giovanna Enfermedad de Darier segmentaria Arch. Argent. Dermatol. 58: , 2008 Bettina Rigo, Emilia Cohen Sabban, Dolores Wright, Carolina Llopis, Nélida Pietropaolo y Horacio Cabo RESUMEN: Presentamos el caso de una paciente de 34 años de edad, quien consultó por una dermatosis de reciente aparición, con lesiones papulosas de color pardovioláceo y superficie queratósica localizadas en flanco izquierdo. Al realizar el estudio histopatológico se comprueba la sospecha clínica de enfermedad de Darier. Debido a la distribución circunscripta de las lesiones, se la ha denominado enfermedad de Darier segmentaria o localizada. Desde sus primeras descripciones, diferentes autores plantearon una gran dificultad diagnóstica con esta enfermedad, pues no difiere clínica e histopatológicamente del nevo epidérmico disqueratósico acantolítico. La presencia de signos típicos de enfermedad de Darier en pacientes con lesiones localizadas, sumada a descubrimientos recientes en el campo de la genética, donde se revela la presencia de una mutación en el gen ATP2A2 en la piel comprometida por enfermedad de Darier clásica, y no en los pacientes con nevo epidérmico disqueratósico acantolítico, sustentarían el diagnóstico de enfermedad de Darier localizada. Palabras claves: enfermedad de Darier localizada - Disqueratosis acantolítica. ABSTRACT: A 34-year-old female presented a papular tan brown-violaceous eruption with a keratotic surface, of recent onset localized to the left flank. Clinical diagnosis: Darier disease, confirmed by histopathology. Given the circumscribed distribution of the lesions, we consider this condition as Localized and segmentary Darier disease. Since the initial descriptions, different authors have atempted to differentiate this disease from Acantholytic Dyskeratotic Epidermal Nevus, as they share common clinical and histopathologic characteristics. The presence of typical signs of Darier disease in patients with localized lesions, added to a recent discovery in the genetic field concerning the ATPA2 gene mutation in involved skin with Darier disease but not in the dyskeratotic acantholytic epidermal nevus, corroborate the diagnosis of localized Darier disease. INTRODUCCION La queratosis folicular o enfermedad de Darier-White es un trastorno de la queratinización poco frecuente, heredado en forma autosómica dominante 1. El cuadro clínico clásico se caracteriza por la presencia de lesiones papulosas queratósicas, amarillo-parduzcas, localizadas en las áreas seborreicas de cara y tronco, distribuidas de forma simétrica y bilateral. El estudio histológico revela acantolisis suprabasal y la formación de células disqueratósicas 1-3. El 10% de los casos de enfermedad de Darier corresponde a la variante localizada, unilateral o zosteriforme. Dicha forma clínica no presenta historia familiar previa y aparece en la edad adulta. Esta variante originó una controversia a lo largo de los años, en la que algunos autores la consideraron un nevo epidérmico disqueratósico acantolítico 2. CASO CLINICO Paciente de sexo femenino, 39 años de edad, sin historia familiar previa de relevancia, que comienza hace aproximadamente 3 años con lesiones localizadas en tronco y muslo, presentando prurito variable con exacerbaciones en verano y con la exposición solar. Recibido: Tomo Aceptado 58 nº para 6, Noviembre-Diciembre publicación:
2 Bettina Rigo y colaboradores Fig. 1: Pápulas queratósicas de distribución segmentaria. Fig. 3: Vista lateral derecha. Se puede apreciar la distribución zosteriforme. Al examen físico se observa la presencia de pápulas amarillentas que a la palpación eran de superficie rugosa y seguían una disposición lineal. Las mismas asentaban en región intercostal desde el área paravertebral derecha hacia el área paraesternal homolateral, adoptando un aspecto zosteriforme (Figs.1 y 2). Otro grupo de lesiones de similares características pueden observarse desde el glúteo hasta el hemiabdomen y raíz de muslo derechos, sin sobrepasar la línea media (Fig. 3). El estudio histológico reveló la presencia de hendiduras suprabasales, con células acantolíticas disqueratósicas en su interior (Protocolo 81670; Dr. J. Casas) (Figs. 4 y 5). Se realiza el diagnóstico de enfermedad de Darier localizada y se inicia tratamiento local con ácido retinoico y humectantes. COMENTARIOS Fig. 2: Región lateral derecha del dorso donde comienzan a observarse las lesiones. La queratosis folicular o enfermedad de Darier-White es un raro trastorno hereditario de la queratinización, cuya prevalencia es de 1/ a individuos, sin distinción de sexo o raza, y se manifiesta alrededor de la primera o segunda década de la vida 3. Este desorden se caracteriza por la ruptura del complejo desmosoma-tonofilamentos, generando acanto- 224 Arch. Argent. Dermatol.
3 Fig. 4: Imagen histológica que evidencia hiperqueratosis, acantosis, disqueratosis y acantolisis. Fig. 5: A mayor aumento se aprecian hendiduras suprabasales y cuerpos redondos. lisis, debida a la pérdida de la cohesión entre las células epidérmicas suprabasales y disqueratosis. El patrón hereditario es autosómico dominante y el gen involucrado es el ATP2A2, que codifica la enzima Ca++ ATPasa isomorfa 2 del retículo sarcoendoplásmico. Una mutación del gen se traduce en anomalías en la bomba de calcio, interfiriendo de este modo con los procesos de crecimiento y diferenciación celular dependientes de este ion. Así, a bajas concentraciones extracelulares de calcio, se observa mayor proliferación de queratinocitos pero con una menor diferenciación, mientras que a altas concentraciones extracelulares de calcio, la proliferación de queratinocitos disminuye y la diferenciación aumenta. El calcio interviene también en el proceso de adhesión entre los queratinocitos y en la activación de enzimas necesarias para el proceso de queratinización 3 4. El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de lesiones papulosas color piel, cubiertas por escamo-costras amarillentas o de color pardo, de aspecto grasiento y rugoso al tacto. Se distribuyen aisladamente o formando placas, que con mayor frecuencia asientan sobre las áreas seborreicas del tronco, el dorso, las orejas, los pliegues nasolabiales, la frente, el cuero cabelludo, la ingle y otras áreas de flexión. Se describen otras variantes clínicas como la forma ampollar, hemorrágica 5, vegetante y verrugosa o como pápulas queratósicas aisladas El 89% de los pacientes presenta prurito de intensidad variable, el 17% tiene dolor en las áreas afectadas y en un 44% las lesiones son malolientes, sobre todo aquellas que asientan en los pliegues. Los factores desencadenantes o agravantes de la enfermedad son el calor, sudoración, fricción, estrés, embarazo y el ciclo menstrual. Un gran número de pacientes refieren que 24 a 48 horas después de exponerse al sol presentan una exacerbación del prurito, el eritema y las pápulas 3. El compromiso mucoso es infrecuente y se manifiesta como pápulas blanquecinas sintomáticas y umbilicadas con apariencia de empedrado, que se localizan con preferencia en la mucosa oral, más precisamente en paladar y encías; el resto de las mucosas raramente se encuentran comprometidas Las complicaciones que pueden surgir en el transcurso de la enfermedad son las infecciones por virus herpes simple o micóticas, siendo los agentes patógenos más fre- cuentes el Trichophyton rubrum 9 y el T. tonsurans 10. Se observó que algunos pacientes con infección herpética o bacteriana desarrollaron la variante ampollar. También se describieron casos de obstrucción de las glándulas salivales por la presencia de litiasis 3. En algunos casos pueden aparecer lesiones queratósicas en palmas y manifestaciones ungueales tales como fragilidad, hiperqueratosis subungueal, bandas longitudinales de color blanco o rojo y muescas en el borde libre de las uñas 1 2. Con respecto a las distintas asociaciones que se han publicado en los pacientes con enfermedad de Darier, hay casos con agenesia renal y testicular, hidronefrosis Tomo 58 nº 6, Noviembre-Diciembre
4 Bettina Rigo y colaboradores congénita, pie cavo, quistes óseos, escoliosis, espina bífida, infertilidad, retardo mental y desórdenes neuropsiquiátricos. Se ha señalado que en el 10% de los casos la enfermedad es localizada, adoptando una morfología lineal, unilateral o zosteriforme 2. Esta forma clínica es la que motivó nuestra publicación ya que es una de las más raras y se caracteriza por afectar a personas entre 30 y 40 años de edad, sin historia familiar previa, cuyas lesiones empeoran tras la exposición solar y responden satisfactoriamente al tratamiento tópico con vitamina A ácida 1 3. Existen casos documentados de pacientes con enfermedad unilateral en los que se hallaron signos típicos de enfermedad de Darier, tales como queratosis en palmas y bandas ungueales con distribución bilateral, lo que sustentaría la postura acerca de la existencia de una forma localizada de la enfermedad 11. Lamentablemente, debido al reducido número de casos descriptos, las conclusiones estadísticas no resultan significativas. Cabe aclarar que la histología en estos casos muestra las mismas características que en la forma clásica 1. El estudio histológico de las lesiones revela rasgos característicos entre los que no podemos dejar de mencionar a la acantolisis suprabasal que da lugar a lagunas o fisuras con células acantolíticas en su interior; la formación de células disqueratósicas llamadas cuerpos redondos, localizados en las capas granulosa y córnea y los granos sólo en esta última. Se observa también hiperqueratosis, papilomatosis, acantosis y proliferación de papilas dérmicas hacia las hendiduras constituyendo los villi. La microscopía electrónica aun no ha sido de ayuda para aclarar si el defecto responsable de la acantolisis se encuentra a nivel de los tonofilamentos o es consecuencia de la pérdida de contacto entre los desmosomas, aunque no se descarta que ambos procesos estén implicados 3. Algunos autores han sugerido que las formas localizadas de la enfermedad de Darier corresponden en realidad a casos de nevos epidérmicos con disqueratosis acantolítica, ya que dicho patrón histológico no es exclusivo de la enfermedad de Darier, sino que es también un hallazgo histológico en el disqueratoma verrucoso, en la enfermedad de Grover y en el disqueratoma acantolítico focal, como así también puede encontrarse en la enfermedad de Hailey-Hailey y en diversas lesiones como los dermatofibromas y nevos melanocíticos, queratosis actínicas, nódulos dolorosos de la oreja, epiteliomas basocelulares y melanomas 6. En el estudio genético de la piel de pacientes con enfermedad de Darier clásica se encuentra una mutación del gen ATA2A2. Wada y colaboradores describieron el caso de una paciente con la forma clínica localizada a quien le realizaron estudios genéticos, encontrándose la misma alteración en la piel afectada, no así en piel sana y en leucocitos periféricos. Este hallazgo constituye un pilar importante para aquellos que quieren reemplazar el término de nevo epidérmico disqueratósico acantolítico por enfermedad de Darier segmentaria, al concluir que se trata de un mosaicismo de la mutación del gen de la enfermedad de Darier clásica En este caso, existe el riesgo de transmitir a la descendencia la enfermedad generalizada 13. Algunos autores sostienen que los pacientes con enfermedad de Darier presentan una alteración en la respuesta inmunológica y por ende una mayor predisposición a contraer infecciones bacterianas, virales y micóticas. Esto motivó a lo largo de los años diversos estudios de inmunohistoquímica Con respecto al tratamiento, es importante hacer hincapié en el uso de fotoprotección elevada y ropa de algodón, así como en el mantenimiento de la piel lo más fresca posible. Cuando se trata de un grado leve, se pueden utilizar preparaciones emolientes y antisépticas. Los corticoides tópicos, oclusivos o no, y los antibióticos locales pueden mejorar el prurito, pero no tienen ninguna influencia sobre el curso de la enfermedad. En el caso de mujeres que presentan exacerbación premenstrual, se observó que el uso de anticonceptivos orales era beneficioso para ellas. El olor desagradable que padecen algunos pacientes y que constituye un verdadero problema social responde a los antisépticos y antibióticos tópicos y sistémicos. Sin duda, el tratamiento con retinoides orales es el más efectivo para el manejo del cuadro, sin olvidar sus efectos adversos. Disminuye la producción de queratinas que a su vez producen un cambio de la flora bacteriana. Una forma de utilizar esta droga, con bastante aceptación por parte de los pacientes, es administrándola intermitentemente en los meses cálidos, para prevenir las exacerbaciones. El uso de vitamina A oral, a dosis de U diarias, resultó también beneficioso 17. La forma flexural hipertrófica no tiene tan buena respuesta y su tratamiento resulta bastante dificultoso 3. En las formas localizadas, el uso de vitamina A ácida en concentraciones entre 0,05 y 0,2%, resultaron beneficiosas, como también su asociación con ácido láctico al 12% 18. CONCLUSION Este caso resulta interesante debido a la baja incidencia de la enfermedad y a las controversias que se han generado a lo largo de los años. Al analizar el caso de nuestra paciente, la misma no presenta antecedentes familiares ni personales de la enfermedad. En cambio, las lesiones comenzaron alrededor de los 40 años de edad, adoptando una distribución segmentaria, coincidiendo con la variante localizada de la enfermedad de Darier. En base a los datos clínicos y a los estudios histopatológicos se concluye que se trata de una enfermedad de Darier segmentaria. 226 Arch. Argent. Dermatol.
5 Aún así, sería de gran ayuda poder contar con el apoyo de la Genética para respaldar el caso. BIBLIOGRAFIA 1. Ramos, L.; Jaén, M.; Hidalgo Parra, I.; Kowalczuk, A.; Galimberti, R.: Enfermedad de Darier segmentaria vs nevo epidérmico disqueratósico acantolítico. Arch Argent Dermatol 2003; 53: Judge, M.R.; Mc Lean, W.H. et al: Darier s disease and related disorders. Disorders of keratinization. En: Burns, T.: Breathnach, S.; Cox, N.; Griffiths, C.: Textbook of Dermatology. 7th Edit. 2004; Vol. 2; pags Burge, S.M.; Wilkinson, J.D.: Darier-White disease: A review of the clinical features in 163 patients. J Am Acad Dermatol 1992; 27: Sakuntabhai, A.; Dhitavat, J.; Burge, S.; Hovnanian, A.: Mosaicism for ATP2A2 mutations causes segmental Darier s disease. J Invest Dermatol 2000; 115: Jones, W.N.; Nix, T.E.; Clark, W.H.: Hemorrhagic Darier s disease. Arch Dermatol 1964; 89: Achenbach, R.E.; Schroh, R.G.: Enfermedad de Darier localizada (Disqueratosis acantolítica focal localizada y persistente). Rev Argent Dermatol 1987; 68: Peck, C.L.; Kraemer, K.H.; Wetzel, B.; Klingler, W.G.; Cohen, I.K.: Cornifiyng Darier disease - a unique variant. Arch Dermatol 1976; 112: Goldsmith, L.A.; Baden, H.P.: Darier-White disease (keratosis follicularis) and acrokeratosis verruciformis. En: Freedberg, I.; Eisen, A.; Wolff, K.; Austen, K.; Goldsmith, L.; Katz, S.; Fitzpatrick, T.: Fitzpatrick s Dermatology. 5 th Edition. Mc-Graw Hill; New York; 1999; págs Izumi, A.; Goldschmidt, H.: Herpes Simplex Infection Complicating Darier s Disease. Arch Dermatol 1970; 102: Wheeland, R.G.; Donaldson, M.L.; Bulmer, G.S.: Localized Darier s disease of the scalp complicated by Trichophyton tonsurans infection. Arch Dermatol 1985; 121: Domínguez Auñón, J.D.; De Argila Fernández-Durán, D.; Rivera Díaz, R.; Rodríguez Peraltó, A.; Guerra Tapia, A.; Iglesias Diez, L.: Disqueratosis acantolítica localizada. Actas Dermosifilogr 1996, 87: Wada, T.; Shirakata, Y.; Takahashi, H.; Murakami, S.; Iizuka, H.; Suzuki, H.; Hashimoto, K.: A Japanese case of segmental Darier s disease caused by mosaicism for the ATP2A2 mutation. Br J Dermatol 2003: 149: Itin, P.H.; Büchner, S.A.; Happle, R.: Segmental manifestation of Darier disease. What is the genetic back-ground in the type 1 and type 2 mosaic phenotypes. Dermatology 2000; 200: Soppi, A.M.; Soppi, E.; Eskola, J.; Jansen, C.T.: Cell-mediated immunity in Darier s disease: effect of systemic retinoid therapy. Br J Dermatol 1982; 106: Halevy, S.; Weltfriend, S.; Pick, A.I.; Weiss, H.; Duczyminer- Kahana, M.; Sandbank, M.: Immunologic studies in Darier s disease. Int J Dermatol 1988; 27: Patrizi, A.; Ricci, G.; Neri, I.; Specchia, F.; Varotti, C.; Masi, M.: Immunological parameters in Darier s disease. Dermatologica 1989; 178: Kellum, R.E.; Haserik, J.R.: Localized Linear Keratosis Follicularis. Response to intralesional vitamin A and simultaneous occurrence of warty dyskeratoma. Arch Dermatol 1962; 86: Thomas, I.; Shockman, J.; Epstein, J.D.: Linear keratosis follicularis: A specific entity?. Report of case responding to combined topical retinoid and a-hidroxy acid therapy. J Am Acad Dermatol 1989; 20: Dirección postal: B. Rigo Blanco Encalada B 1428 Capital Federal Tomo 58 nº 6, Noviembre-Diciembre
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